Использование интраоперационной фотодинамической терапии в хирургическом лечении больных рецидивным местно-распространенным раком кожи головы и шеи

Эпителиальные опухоли кожи — одна из наиболее часто встречающихся форм злокачественных новообразований [1—3]. Морфологически, базально-клеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР) кожи являются наиболее распространенными формами злокачественных эпителиальных опухолей, на долю которых приходится в общей сложности более 95% всех новообразований. В 70—90% наблюдений рак кожи возникает в области лица и волосистой части головы, имеющей сложное анатомическое строение [4—7].

Известно, что наиболее высокий риск развития рецидива рака кожи возникает при локализация опухоли в так называемой Н-зоне лица, которая включает область носа и носогубных складок, внутренний и наружный углы глаза, веки, брови, кожу губ и ушной раковины, височную и подбородочную области [8—10]. Важной задачей в онкологии является выбор метода лечения местно-распространенного рака кожи головы и шеи особенно при многократных рецидивах [11,12].

Основной метод лечения данных пациентов — хирургический [13,14].

Однако хирургическое лечение местно-распространенного рака кожи (T3, T4) головы и шеи, имеющей сложное анатомически строение, нередко приводит к нерадикальному объему хирургического вмешательства.

Метод, позволяющий повысить эффективность хирургического лечения у больных с рецидивным местно-распространенным раком кожи головы и шеи, — интраоперационная фотодинамическая терапия (ИОФДТ) как дополнительное локальное терапевтическое воздействие на опухоль.

Цель исследования — изучение эффективности хирургического лечения с ИОФДТ у больных с местно-распространенным рецидивным эпителиальным раком кожи головы и шеи.

Исследование проведено на базе микрохирургического отделения и центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена — филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России с 2004 по 2019 г.

В исследование включены пациенты с рецидивным местно-распространенным раком кожи головы и шеи, которым проведен комбинированный метод лечения: хирургическое вмешательство с ИОФДТ.

Исследование является ретроспективным.

В клиническое исследование включено всего 87 пациентов с местно-распространенным рецидивным раком кожи головы и шеи.

В основной группе 42 (100%) пациентам проведен комбинированный метод лечения, включающий оперативное вмешательство и ИОФДТ. У 35 (83,3%) пациентов морфологический диагноз соответствовал БКР, у 7 (16,7%) — ПКР.

Контрольная группа, в которой произведено только хирургическое лечение, состояла из 45 (100%) пациентов, из них 37 (82,2%) с БКР, 8 (17,8%) с ПКР кожи головы и шеи.

В основной группе было 22 (52,3%) мужчины и 20 (47,7%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 31 года до 82 лет, средний составил 58,6 ±12,4 года. В контрольной группе мужчин было 24 (53,3%), а женщин — 21 (46,7%). Возраст пациентов составил от 41 года до 83 лет, средний — 64,9 ±8,3 года.

По данным комплексного обследования основной группы у всех пациентов на момент проведения комбинированного лечения был верифицирован рецидив местно-распространенного опухолевого процесса без признаков регионального и отдаленного метастазирования. Все пациентам был установлен диагноз в соответствии с актуальной классификацией TNM 8-го пересмотра (разработанной и принятой Американским объединенным комитетом по исследованию рака AJCC и Международным союзом по борьбе с раком UICC). В основной группе символ T3 был у 20 (47,6%), T4a — у 17 (40,5%) и T4b — у 5 (11,9%) пациентов. В контрольной группе распространенность опухоли T3 выявлена у 23 (51,1%), T4a — у 22 (48,9%) пациентов.

В большинстве случаев к моменту обращения пациентов опухолевый процесс имел инфильтративный характер роста, занимал значительные по площади участки кожного покрова с нечеткими границами, распространялся на глубже лежащие ткани, включая кости черепа и лицевого отдела скелета. Опухолевый процесс при местно-распространенном раке кожи головы и шеи распространялся на несколько анатомических областей. Так, в основной группе у 30 (71,5%) пациентов опухолевый процесс вовлекал 2 локализации и более, у 3 (7,2%) опухоль располагалась в области волосистой части головы, у 2 (4,7%) — в области кожи ушной раковины, у 7 (16,6%) — в области кожи медиального угла глаза, носа, лба, щеки, инфраорбитальной, заушной, височной части.

В контрольной группе у 24 (53,3 %) пациентов опухолевый процесс вовлекал 2 локализации и более, у 6 (13,3%) опухоль располагалась в области кожи носа, у 2 (4,4 %) — медиального угла глаза, у 2 (4,4 %) в инфраорбитальной области, у 2 (4,4 %) — в области ушной раковины, у 2 (4,4 %) — носогубной складки, у 2 (4,4 %) — кожи щеки, у 2 (4,4 %) опухоль занимала волосистую область головы. У 3 (6,6%) пациентов опухоль располагалась в области кожи лба, скуловой, заушной (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов по морфологическому типу опухоли и ее локализации

Примечание. Здесь и в табл.2 — 4: в скобках — %.

Все пациенты проходили лечение по поводу рецидива, количество их варьировало от 1 до 11. Эти пациенты ранее получали лучевое, хирургическое, лекарственное лечение, различные варианты деструкции опухоли.

В основной группе из 42 (100%) пациентов в онкологических учреждениях по месту жительства в качестве первого вида лечения у 15 (35,8 %) больных выполнено хирургическое удаление опухоли, у 12 (28,6%) — лучевая терапия, у 11 (26,1%) — близкофокусная рентгенотерапия, у 4 (9,5%) — криодеструкция. После рецидива опухоли в качестве второго вида лечения 16 (38,1%) пациентам проведено хирургическое лечение, 6 (14,3%) — лучевая терапия, 3 (7,1%) — близкофокусная рентгенотерапия, 2 (4,7%) — лазерная деструкция опухоли, 2 (4,7%) — фотодинамическая терапия (ФДТ), 2 (4,7%) — лекарственное лечение, 1 (2,3%) — криодеструкция, 1 (2,3%) — радиочастотная абляция (РЧА), 9 (21,4%) пациентов после 1-го рецидива вновь обратились в МНИОИ им. П.А. Герцена.

В контрольной группе из 45 (100%) пациентов в онкологических учреждениях по месту жительства в качестве первого вида лечения у 14 (31,1 %) больных проведена лучевая терапия, у 13 (28,9%) — хирургическое лечение, у 8 (17,8%) — близкофокусная рентгенотерапия, у 7 (15,6%) — криодеструкция, у 2 (4,4%) — лазерная деструкция, у 1 (2,2%) — ФДТ. После рецидива опухоли в качестве второго метода лечения 8 (17,8%) пациентам выполнено хирургическое лечение, 8 (17,8%) — ФДТ, 6 (13,3%) — криодеструкция, 5 (11,1%) — близкофокусная рентгенотерапия, 5 (11,1%) — лучевая терапия, 2 (4,5%) — лазерная деструкция, 11 (24,4%) пациентов после 1-го рецидива обратились в МНИОИ им. П.А. Герцена (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от первоначального способа лечения (n=87)

В основной группе всем пациентам проведено комбинированное лечение: удаление опухоли в различных вариациях широкого иссечения опухоли кожи с резекцией костей лицевого отдела черепа при наличии их вовлечения в опухолевый процесс, а также варианты орбитофациальных, краниоорбитофациальных резекций. На ложе удаленной опухоли проводилась интраоперационная ФДТ препаратом «фотосенс» в дозе 0,2 мг/кг (рисунок). Препарат вводился за 2—24 ч до операции.

Проведение интраоперационной фотодинамической терапии на ложе удаленной опухоли.

При этом в контрольной группе проведено только хирургическое лечение.

Для анализа эффективности лечения больных с рецидивным местно-распространенным БКР и ПКР кожи головы и шеи были изучены такие показатели, как 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость. В сроки от 3,5 до 8 лет наблюдали 87 пациентов. При анализе непосредственных результатов лечения нежелательных явлений и ранних послеоперационных осложнений, включая кожную фототоксичность, не отмечено.

Также пациенты были распределены на 2 подгруппы в зависимости от количества рецидивов. В основной группе при 1-м рецидиве получили лечение 10 (23,8%) пациентов, при 2-м рецидиве и более — 32 (76,2%). В контрольной группе при 1-м рецидиве было пролечено 12 (26,6%) пациентов, при 2-м рецидиве и более — 33 (73,4%) (табл.3).

Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от количества рецидивов

Согласно плановому морфологическому исследованию операционного материала, в основной группе из 42 (100%) пациентов R0-резекция выполнена 20 (47,6%) пациентам, R1 — 22 (52,4%). У пациентов с БКР R0-резекция произведена в 18 (51,5%) случаях, в режиме R1 — в 17 (48,5%). У 5 (71,4 %) пациентов с ПКР установлена R1-резекция и у 2 (28,6%) — R0-резекция.

Пациенты наблюдалась без рецидива и метастазов в сроки от 6 до 204 мес. Из 9 (21,4%) пациентов с первым рецидивом у 2 (22,2%) наступил рецидив повторно после проведенного комбинированного лечения (удаление опухоли и ИОФДТ). Из 33 (78,6%) пациентов, у которых было 2 рецидива и более на момент поступления, у 16 (48,4%) наступил очередной рецидив опухоли.

В контрольной группе из 45 (100%) пациентов R0-резекция выполнена в 13 (28,9%) случаях, R1 — в 32 (71,1%). У пациентов с БКР R0-резекция произведена в 11 (29,7%), R1 — в 26 (70,3%) случаях; с ПКР R0-резекция — в 2 (25%), R1 — в 6 (75%) случаях. Пациенты наблюдались без рецидива и метастазов в сроки от 5 до 108 мес. Из 11 (24,4%) пациентов с первым рецидивом у 4 (36,3%) повторно реализовался рецидив после хирургического лечения. Из 34 (75,6%) пациентов, у которых 2 рецидива и более на момент поступления, у 23 (67,7%) наступил очередной рецидив опухоли (табл. 4).

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от радикальности проведенного хирургического лечения (категория R)

В основной группе общая выживаемость составила 36 мес (p=0,006), а безрецидивная — 31,5 мес (p=0,011).

В контрольной группе общая выживаемость была 27 мес (p=0,006), а безрецидивная — 21 мес (p= 0,011).

Таким образом, безрецидивная выживаемость при операциях в группе с использованием ИОФДТ выше на 10,5 мес, а общая выживаемость — на 9 мес, чем в контрольной группе. Различия между группами согласно результатам статистического анализа незначимы (табл. 5).

Таблица 5. Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от количества рецидивов

Одним из наиболее важных факторов, определяющих тактику лечения местно-распространенного эпителиального рака кожи головы и шеи, является риск рецидивирования опухоли. Известно, что наиболее высокий риск развития рецидива рака кожи возникает при локализация опухоли в так называемой Н-зоне лица, которая включает в себя область носа и носогубных складок, внутренний и наружный углы глаза, веки, брови, кожу губ и ушной раковины, височную и подбородочную области [8—10]. Особенностью данной анатомической зоны является то, что в этом месте происходит слияние и зарастание эмбриональных борозд и полостей, идущих вглубь складок эпидермиса. В связи с чем опухоль, расположенная в Н-зоне лица, увеличивает риск субклинического распространения вдоль фасциальных плоскостей, сосудов и нервов до хрящей, надкостницы вплоть до основания черепа. Так, при распространенности опухолевого процесса T3, T4 наличие периневральной инвазии опухоли встречается в 24% случаев [15]. В связи с особенностями топографо-анатомической зоны лица, радикальное удаление опухоли данной области является сложной задачей [16—18].

По данным литературы [20], ранее леченный БКР является фактором риска последующих рецидивов. Сообщается, что частота рецидива у пациентов, ранее получавших лечение, составляет 23% по сравнению с 18%, не имевшими в анамнезе какого-либо лечения.

Помимо этого, к факторам риска развития рецидива опухоли относится ранее проведенная лучевая терапия. Изучено действие ионизирующего облучения на кожу, утверждается, что имеется порог чувствительности кожи к действию радиации. Это порог равен 0,63 Гр. При увеличении поглощенной дозы до 1 Гр риск развития рака кожи увеличивался в разы [21].

Также каждый последующий рецидив опухоли после проведенного лечения зачастую приводит к развитию более агрессивных подтипов БКР [19].

М.П. Шевчик, И. Паздровски сообщают о проведении анализа 312 пациентов с БКР кожи головы и шеи, которым было выполнено хирургическое лечение. Стоит отметить, что распространенность опухолевого процесса T3, T4 отмечена у 129 (41%) пациентов, из них у 26 (20%) верифицирован рецидив опухоли, это указывает на самую высокую частоту рецидивов при данной распространенности [19]. По данным литературы [20], ранее леченный БКР является серьезным фактором риска последующих рецидивов. Сообщается, что частота рецидивов у пациентов, ранее получавших лечение, составляет 23% по сравнению с 18% лиц, ранее не получавших лечения.

В данном исследовании мы сообщаем об использовании ИОФДТ при рецидивном местно-распространенном раке кожи головы и шеи.

В основной группе у пациентов с 1 рецидивом в анамнезе после хирургического лечения с применением ИОФДТ у 22,2% наступил очередной рецидив, а у лиц при 2 рецидивах и более — у 48,4%. В контрольной группе данные показатели составили 36,3 и 67,7% соответственно.

Безрецидивная выживаемость в течение 3 лет у пациентов из основной группы составила 31,5 мес, в контрольной группе тот же показатель был 21 мес. Общая выживаемость составила 36 мес, в контрольной группе — 27 мес.

В нашем исследовании не выявлено долговременных фототоксических эффектов. Болевой синдром купировался стандартными анальгетическими препаратами, что позволяет предположить, что ИОФДТ хорошо переносится и безопасна. Послеоперационный период протекал без каких-либо осложнений, а продолжительность госпитализации и общее время заживления ран не изменились при применении ИОФДТ по сравнению только с хирургическим лечением.

Таким образом, данное исследование свидетельствует о достаточно безопасном использовании ИОФДТ у больных с рецидивным местно-распространенным раком кожи головы и шеи в сочетании с хирургическим лечением.

Учитывая, что хирургическое лечение больных с местно-распространенными рецидивными опухолями кожи головы и шеи не всегда может предотвратить развитие локорегионарного рецидива и прогрессирование заболевания при нерадикальных оперативных вмешательствах, интраоперационная фотодинамическая терапия является одним из наиболее эффективных методов осуществления локального контроля. Также проведение интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом на основе фталоцианина алюминия не увеличивает количество таких ранних послеоперационных осложнений, как фотодерматоз, кровотечение, воспаление раны, ликворея. На поздних сроках послеоперационного периода осложнения возникли у 6 (14,2%) пациентов основной группы и у 6 (13,3%) контрольной (p=0,7).

Итраоперационная фотодинамическая терапия достоверно повышает безрецидивную выживаемость (в основной группе 31,5 мес, в контрольной — 21 мес; p=0,011) у больных с местно-распространенным раком кожи головы и шеи при нерадикальном хирургическом лечении (R1).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Поляков А.П., Филоненко Е.В., Решетов И.В., Ниматов Э.Е.

Сбор и обработка материала — Ниматов Э.Е.

Статистическая обработка —Ниматов Э.Е., Потиевский М.Б.

Написание текста — Ниматов Э.Е.

Редактирование — Ратушный М.В., Ребрикова И.В., Мордовский А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.