Отдельное место в практике клинического онколога занимают пациенты с первично-множественными синхронными и метахронными опухолями. Повышенный интерес к такой группе больных в последнее время обусловлен тенденцией к росту доли пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗНО) относительно общего количества впервые выявленных случаев. Так, в 2021 г. в Российской Федерации зарегистрировано 580 415 случаев впервые выявленных заболеваний, из них 58 217 случаев первично-множественных заболеваний, что соответствует 10% [1]. За тот же период в 2011 г. выявлено 522 410 новых случая заболевания, где ПМЗНО составили 4,7% [2].
Количество случаев ПМЗНО неуклонно растет и данная тенденция является исторической. Так, на рубеже XVIII века в зарубежной и отечественной литературе сообщалось только о единичных случаях первично-множественных опухолей. Первое описание метахронного рака обеих молочных желез и матки, датируемое 1793 г., принадлежит J. Pearse. В отечественной литературе первое упоминание о первично-множественном раке пищевода сделано А.А. Серебряковым в 1849 г. [3]. В XX веке, по данным многих авторов, количество случаев ПМЗНО неуклонно росло. По результатам исследования, опубликованного в Дании в 1985 г., за период 1943—1980 гг. зарегистрировано 15 084 случая второго первичного рака, отличного по локализации от первого ЗНО [4]. В 1986 г. M. Coleman [5] привел данные о 46 155 случаях ПМЗНО, зарегистрированных среди населения Англии и Уэльса за период 1971—1981 гг. В настоящее время частота встречаемости ПМЗНО в различных регионах колеблется от 2 до 17% [6].
Эпидемиология и этиологические аспекты
Первично-множественными опухолями принято считать новообразования, возникающие в различных системах органов независимо друг от друга и не связанных патогенетически. За весь период развития онкологической науки было предпринято множество попыток сформулировать четкие критерии первичной множественности. Наибольшую популярность среди научного сообщества получили критерии предложенные S. Warren и O. Gates еще в 1932 г. [7]. По их мнению, во-первых, злокачественный потенциал каждого новообразования необходимо подтвердить гистологически; во-вторых, новообразования должны располагаться независимо друг от друга в различных органах и системах или в пределах одного органа; в-третьих, должна быть исключена метастатическая связь между двумя новообразованиями.
В настоящее время установлены четкие критерии синхронности и метахронности опухолей. Так, по мнению В.И. Чиссова и М.И. Давыдова [8], синхронными называют опухоли, выявленные с интервалом менее 6 мес, для метахронных интервал выявления составляет более 6 мес. Как в Российской Федерации, так и в мире в структуре ПМО преобладают метахронные опухоли: на 2021 г. в России метахронные опухоли составили 73,9% от выявленных случаев, синхронные — 26,1% [1].
Росту количества пациентов с ПМЗНО способствует множество факторов. Как ни странно, одним из них стало развитие медицины в целом и в частности совершенствование методов диагностики и лечения онкологии. В настоящий момент в рутинную практику вошли ранее недоступные методы исследования, такие как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, радиоизотопные методы исследования и ПЭТ/КТ, а также эндоскопическая диагностика. С помощью данных методов удается распознать болезнь на ранних стадиях, а значит, повысить шансы пациента на благоприятный исход. Повышение качества оказания медицинской помощи, развитие хирургии, радиотерапии, химиотерапевтического направления, вследствие этого стало возможным излечение болезни не только на ранних, но и, порой, при диссеминированных стадиях. Все вышесказанное способствовало увеличению выживаемости пациентов со ЗНО, увеличению ожидаемой продолжительности их жизни (ОПЖ), а следовательно, и повышению риска возникновения второго первичного рака. Также отмечается рост ОПЖ в популяции в целом. Так, в Российской Федерации в 2018 г. ОПЖ составила 72,9 года, увеличившись с 1995 г. на 8,4 года [9].
Значительную роль в возникновении первично-множественных опухолей играют факторы окружающей среды и образ жизни пациента.
Так, например, доказано влияние курения как этиологического фактора в развитии ЗНО многих локализаций. Среди них: рак губы, гортани, легкого, плоскоклеточный рак пищевода, рак желудка, рак мочевого пузыря, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки, рак печени, колоректальный рак [10]. Д.Г. Заридзе и А.Ф. Мукерия [11] проанализировали результаты 26 исследований, в которых определялись причины возникновения второго ЗНО. Установлено, что курение приводило к возникновению рака легкого как второго ЗНО в 6—24 раза чаще, чем среди некурящего населения. Схожие показатели получены и для ЗНО других локализаций, названных выше. Значительный канцерогенный эффект оказывает злоупотребление алкоголем. Главные мишени — органы головы и шеи, верхний отдел желудочно-кишечного тракта, а также печень. Учитывая данный факт, логично предположить возможность влияния этих факторов на развитие и первично-множественных опухолей. Основное повреждающее воздействие оказывает метаболит этанола ацетальдегид. Проведено множество эпидемиологических исследований, доказывающих этот факт. Так, в работе H. Maier и соавт., опубликованной в 1990 г., сделаны следующие выводы: лица, у которых диагностирован рак органов головы и шеи, употребляли алкоголь в дозе вдвое выше, чем в группе сравнения. В исследовании, датируемом 1990 г., P. Bofetta и L. Garfinkel подтвердили этиологическую роль употребления алкоголя в возникновении рака пищевода. При этом была продемонстрирована четкая зависимость между дозой и ответом (цит. по И.Л. Кляритской, И.А. Иськовой [12]).
В возникновении рака шейки матки, полости рта и ротоглотки имеется онкогенное влияние вируса папилломы человека (ВПЧ), что подтверждается большим количеством исследований. Крупный метаанализ уровня инфицированности ВПЧ (35 исследований), проведенный A. Kreimer и соавт., продемонстрировал следующие результаты: у больных раком полости рта ВПЧ выявлен в 16% случаев, при раке ротоглотки ВПЧ имелся у 39,3% [13]. Инфицированность ВПЧ при раке шейки матки имеет еще более высокую распространенность. По данным разных авторов, цифры могут меняться, но совокупные данные говорят о носительстве вируса у 80—90% заболевших. При раке вульвы и влагалища данный показатель может доходить до 40% [14,15].
За последние десятилетия выявлен ряд наследственных синдромов, а также мутаций в отдельных генах, вызывающих предрасположенность к возникновению злокачественных заболеваний.
Наиболее часто встречаются изменения в генах BRCA 1,2. Практическая ценность заключается не только в прогнозировании течения заболевания, но и определении тактики лечения. Впервые гены BRCA 1 и 2 выделены в 1994 и 1995 гг. соответственно. На протяжении следующих лет получены достаточные данные об их структуре, функции, практической значимости. Мутации в этих генах обусловливают сбои в процессе репарации двунитевых разрывов ДНК. Накопление ошибок репарации влечет за собой нарушение клеточного цикла, процессов пролиферации клеток и апоптоза. Эти изменения ведут к генетической нестабильности, которая, в свою очередь, является решающим событием в опухолевой трансформации клеток [16]. Частота встречаемости BRCA 1,2 ассоциированного рака показана на примере исследования, проведенного А.М. Строгановой, Н.И. Поспеховой и др. на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России [17]. Проанализированы результаты молекулярно-генетического тестирования периферической крови 5043 пациентов, выполненного методом ПЦР: 80,3% пациенток (4050) имели диагноз рак молочной железы (РМЖ), 19,7% (993) приходилось на рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, а также ПМЗНО. Суммарная частота выявляемости среди 5043 пациентов составила 8%. У пациенток с РМЖ данный показатель составил 6,7%, при двустороннем РМЖ — 13,5%. Среди пациенток с раком яичников встречаемость составила 17%, в группе ПМЗНО — 13,1%, при раке поджелудочной железы — 3,1%. Ни одного случая не было выявлено в группе рака предстательной железы. Данные зарубежной литературы [18,19] демонстрируют схожие результаты.
Также появление наследственных форм заболевания возможно у пациентов с синдромом Линча. Основную роль этот синдром играет в возникновении колоректального рака, но также может быть причиной рака яичников, эндометрия, желудка и др. [20]. У пациентов с синдромом Линча выявляются мутации в генах системы репарации ДНК MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, что приводит к возникновению микросателлитной нестабильности, в свою очередь приводящей к накоплению большого числа генетических ошибок.
Вероятность колоректального рака при синдроме Линча достигает 75%, причем в течение жизни может образоваться более одной опухоли, в том числе синхронно [21]. Частота встречаемости среди всех пациентов с колоректальным раком 3% [22]. При раке эндометрия синдром Линча выявляется в 1,8% случаев. Такие данные получили H. Hampel, W. Frankel и соавт. [23] при анализе 543 пациентов с данной патологией. При исследовании наличия микросателлитной нестабильности положительный результат был получен в 118 ( 21,7%) случаях. Все 118 пациентов прошли генетическое тестирование на наличие мутации в генах системы репарации ДНК. Мутации были выявлены у 10 пациентов, что и составило 1,8% от первоначальной выборки.
Относительно редкими являются синдром Ли—Фраумени, болезнь Гиппеля—Линдау. Например, с 1990 г. в научной литературе имеются данные только о 3034 пациентах с синдромом Ли—Фраумени из 1282 семей (цит. по C.P. Kratz, C. Freycon [24] и др.). Последний ассоциирован с риском развития сарком, лейкемии, глиом, рака молочной железы, желудочно-кишечного тракта и др. Болезнь Гиппеля—Ландау может стать причиной появления таких опухолей, как гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы, светлоклеточный почечно-клеточный рак (RCC), феохромоцитома, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы [25].
Мы проанализировали данные литературы [26—28, 31], посвященной статистической стороне вопроса. Частота встречаемости ПМЗО колеблется от 1,09 до 17,9%. Низкие показатели демонстрируются в исследованиях авторов из Китая [28, 29]. Наименьший процент (1,09) указан в исследовании C. Zhai, Y Cai и соавт. [28], где из 15 321 пациента, пролеченных с марта 2006 г. по июнь 2016 г., первично-множественные опухоли имели только 167 человек. Интересно, что в данной работе метахронные опухоли составили 41,3%, а синхронные — 58,7%, что расходится с общемировыми данными. На наш взгляд, это могло быть связано с неудовлетворительным наблюдением после лечения первой опухоли.
Наибольшую часть составляют пациенты с двумя локализациями. Случаи заболеваний тройной локализации имелись в пределах от 0,75 до 16%. Крайне редко (не более 0,1%) сообщалось о пациентах с комбинациями четырех опухолей, но в одном из исследований говорится о частоте встречаемости данной группы в 4%.Частота метахронных опухолей варьировала от 70,87 до 88,2%, синхронных — от 11,8 до 29,13%. Однако, как уже было сказано выше, в одном из исследований превалировали синхронные опухоли [28].
Согласно Международной классификации онкологических болезней 3-го издания, выделяется 23 основных топографии ЗНО без учета морфологии. Учитывая этот факт, можно сделать вывод о многообразии сочетаний первично-множественных опухолей между собой, что крайне затрудняет статистический анализ. Поэтому многие авторы берут за основу наиболее распространенные ЗНО и анализируют их сочетания в составе первично-множественных опухолей. Рассмотрим данные литературы по наиболее распространенным опухолям: раку легкого, регистрируемому в мире наряду с раком молочной железы в 11,6% случаев каждый, колоректальному раку — в 10,2% случаев, раку предстательной железы — в 7,1% случаев. [30].
Рак молочной железы наиболее часто сочетался с раком второй молочной железы, колоректальным раком, раком яичников, нематочным раком, раком легких, щитовидной железы, тела матки. В одном из сообщений возникновение второго рака молочной железы было на уровне 41,2% [31].
Рак легкого наиболее часто сочетается с раком молочной железы, колоректальным раком и раком мочеполовой системы. Интересные данные получены исследователями из Китая, проводившими анализ 1902 историй болезни пациентов с ПМЗНО. Если в результатах анализа не учитывать ЗНО, специфические по гендерному признаку, то самыми частыми сочетаниями были следующие: рак толстой кишки и рак легких 26 (1,36%) случаев, рак почки и рак легких 25 (1,31%), рак прямой кишки и легких 20 (1,05%), рак желудка и легких 17 (0,89%), рак мочевого пузыря и легкого 17 (0,89%) случаев. Как видно, рак легкого присутствовал в каждом варианте, причем сочетался со ЗНО пищеварительной либо мочеполовой системы.
Рак предстательной железы наиболее часто ассоциирован с колоректальным раком, раком мочевого пузыря.
Колоректальный рак наиболее часто встречается вместе со вторым колоректальным раком, раком предстательной железы, желудка.
Лечение первично-множественных злокачественных опухолей
Зачастую лечение первично-множественных метахронных опухолей не вызывает дискуссий, при условии, что на момент выявления второго новообразования терапия первого окончена. В таких случаях осуществляется последовательное лечение каждой отдельной опухоли согласно действующим клиническим рекомендациям. При этом необходимо учитывать ранее проведенную терапию. Например, оценить объем и дозу проведенной ранее лучевой терапии в ситуациях, когда вторая опухоль локализуется в той же анатомической области, рассчитать радиационный резерв тканей. При выборе схемы лекарственного лечения необходимо учесть, какие препараты применялись ранее, сроки после окончания предыдущей химиотерапии, предвидеть возможную кумулятивную токсичность. Отдельно можно выделить ситуации, когда вторая первичная опухоль диагностируется в момент, когда лечение первой опухоли еще не окончено либо пациент находится в процессе паллиативного лечения первого диссеминированного злокачественного процесса. В таких случаях будут применяться принципы, о которых сказано ниже.
При одновременном выявлении двух или более опухолей ситуация вызывает определенные трудности.
Несмотря на достижения последних десятилетий в области терапии злокачественных новообразований, проблема выбора тактики лечения синхронных опухолей остается нерешенной. До сих пор не разработано единых клинических рекомендаций по лечению такой группы больных. В современной литературе не представлено крупных рандомизированных исследований, доказывающих преимущество определенных методов и тактик лечения.
Каждый отдельный случай требует мультидисциплинарного подхода с проработкой индивидуальной тактики лечения, с использованием всех доступных методов терапии.
Перед командой врачей встает острый вопрос: какое из отдельно взятых новообразований определит прогноз пациента. Как известно, прогноз лечения зависит от многих факторов: стадии процесса, гистологического типа новообразования, а также степени дифференцировки и биологических особенностей опухоли, тяжести сопутствующей патологии. При синхронных опухолях зачастую трудно дать однозначный ответ.
По совокупности сказанного выше врач также определяет, возможно ли радикальное излечение пациента или терапия будет носить паллиативный характер. Необходимо решить, возможно ли одновременное лечение обеих опухолей или методом выбора служит последовательная терапия. К примеру, одновременным лечением может стать симультанная операция или полихимиотерапия, воздействующая сразу на оба образования. При этом важно добиться минимальной токсичности и максимально снизить возможные риски осложнений после лечения. В ситуациях, когда не существует терапевтического режима, позволяющего контролировать обе опухоли, должно быть вынесено решение о последовательном назначении лечения. Как правило, на первое место ставится терапия новообразований более запущенной стадии, более низкой дифференцировки.
Соотношение применяемых методов лечения будет меняться в зависимости от стадий ЗНО. При локализованных синхронных опухолях основная роль будет отводиться хирургическим методам лечения, при местно-распространенных стадиях применяется преимущественно комбинированное и комплексное лечение, а при диссеминированном процессе — химиотерапевтическое.
В исследовании C. Zhai, Y. Cai и соавт. [28] проводился анализ историй болезни 167 пациентов с первично-множественными опухолями. В данном наблюдении стадии заболевания распределились следующим образом. Первое ЗНО: рак in situ 0,61%, I стадия 22,7%, II стадия 32,52%, III стадия 29,45%, IV стадия 14,72%. Второе ЗНО: рак in situ 0,63%, I стадия 32,5%, II стадия 21,25%, III стадия 25%, IV стадия 20,62%. Авторы сообщают, что как минимум 1 операция была проведена у 114 (68,26%) пациентам. У 100 пациентов была достигнута R0-резекция. Симультанная операция была выполнена 27 пациентам с синхронными опухолями (16,16% от общего числа пациентов).
Только хирургический метод был использован у 55 пациентов при лечении первого рака и у 49 пациентов второго рака. Хирургия вместе с лекарственным лечением использовалась у 47 пациентов при первом раке и у 30 пациентов при втором раке. Химиотерапию ± лучевую терапию применили у 49 и 71 пациента соответственно. Таргетная терапия как единственный метод имела место у 4 и 9 пациентов соответственно. Симптоматическое лечение было назначено только 4 пациентам с первой опухолью и 7 пациентам со второй. Из 167 пациентов только 3 впоследствии не наблюдались.
Для остальных 164 пациентов 2- и 5-летняя выживаемость составила 54,3 и 31,4% соответственно.
Другое исследование [32] авторов из Китая представляет результаты ретроспективного исследования 27 пациентов, у которых был выявлен первично-множественный рак, один из которых рак почки. Синхронный рак диагностирован у 10 пациентов, метахронный — у 17. По поводу рака почки оперированы 25 пациентов, 2 других получали симптоматическое лечение, а также применялась традиционная китайская медицина. Вторым новообразованием являлись в 10 случаях опухоли мочевыделительной системы, в 9 — опухоли пищеварительной системы, в 6 — легкого, а также в 2 — рак молочной железы. Во всех случаях опухоли мочевыделительной системы подверглись оперативному лечению, также оперированы 8 из 9 пациентов с опухолями пищеварительной системы, а 1 пациент получал химиотерапию. Методы лечения рака легкого в данном исследовании распределились следующим образом: у 2 пациентов имело место только хирургическое лечение, 1 пациент получал только лекарственную терапию, а еще 2 — совместно с аргонгелиевой криоабляцией; у 1 пациента использовали симптоматическую терапию. Все опухоли молочной железы подверглись оперативному лечению. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 237 мес, за этот период умерли 13 пациентов, выжили 14 пациентов.
В МРНЦ РАМН (Обнинск) были проанализированы истории болезней 1003 пациентов с первым диагнозом рака желудка [33]. Первично-множественный рак зарегистрирован в 65 случаях. В 23 случаях имелся синхронный рак, в 42 — метахронный. Опухоль желудка сочеталась с опухолями толстого кишечника в 14 случаях, мочеполовой системы в 11, головы и шеи в 7, кожи, легкого, женских половых органов по 6 случаев каждый, прочие опухоли составили 15 случаев. Радикальное оперативное лечение опухоли желудка выполнено в 94% случаев, паллиативное — в 6%. Симультанная операция при синхронных опухолях выполнена 5 пациентам, комбинированное лечение применялось реже. При лечении второго образования в 38% случаев использовался хирургический метод, у 27% применялся комбинированный метод, т.е. сочетание хирургического с лучевым методом или химиотерапией, в 22% случаев была лучевая терапия, сочетание химиотерапии и лучевой терапии применяли в 10% случаев, только химиотерапия — в 3% случаев. При этом 3-летняя выживаемость пациентов составила 60%, 5-летняя — 54%.
О.В. Леонов и В.Т. Долгих и соавт. [34] представили результаты анализа 253 историй болезни пациентов с первично-множественными опухолями, в которых различные неоплазии сочетались с опухолями мочеполовой системы. Данная выборка была сформирована за период с 1998 по 2005 г. на основании данных Омского канцер-регистра. Наиболее часто опухоли мочеполовой системы сочетались с опухолями желудочно-кишечного тракта в 58 случаев, а также головы, шеи и кожи в 58 случаев. Второе место (57 случаев) заняли опухоли мочеполовой системы других локализаций. В 37 и 35 случаях имелись сочетания с опухолями женской половой системы, грудной клетки и средостения соответственно; 8 случаев не вошли в вышеуказанные категории. Синхронные случаи были у 89 (35,2%) пациентов, метахронные — у 159 (62,8%), синхронно-метахронные либо метахронно-синхронные опухоли — у 5 (2%). Среди методов лечения преобладал хирургический как единственный, он был применен у 35,6% пациентов. Комбинированное лечение понадобилось 29,2% пациентам. Комплексное лечение применялось в 6,1% случаев. У 10,5% использовалось лучевое лечение как основное. Симптоматическое лечение получили 7,5% пациентов. Пятилетняя выживаемость составила в данном исследовании 32%.
В работе Q.A. Zeng и соавт. [35] представлены результаты лечения 68 пациентов, у которых гепатоцеллюлярный рак сочетался с опухолями других локализаций. В большинстве случаев это были рак носоглотки 11 (16,2%) случаев, колоректальный рак 10 (14,7%) и рак легких 6 (8,8%). Вторые опухоли другой локализации встречались реже, например, молочная железа, желудок, щитовидная железа, пищевод. У 22 пациентов заболевание носило синхронный характер, что составило 32,3%, метахронный рак наблюдался у 46 (67,7%). Радикальному оперативному лечению по поводу гепатоцеллюлярного рака были подвергнуты 35 (51,5%) пациентов, трансартериальной химиоэмболизации — 14 (20,5%), 7 (10,2%) пациентам была проведена локальная абляция, 12 (17,8%) пациентов получали симптоматическую терапию. По поводу второго образования 54 (79,4%)пациента получили радикальное лечение, 8 (11,7%) — паллиативное лекарственное лечение, а 6 (8,9%) — симптоматическую терапию. Общая выживаемость пациентов составила 63% через 3 года и 51,8% через 5 лет.
Проанализировав работы по запросам «первично-множественные синхронные опухоли», «лечение первично-множественных синхронных опухолей» в базе данных PubMed, а также в русскоязычных источниках, мы пришли к выводу, что наибольшее внимание уделяется эпидемиологической стороне вопроса, а также вопросам этиологии. Обращает на себя внимание недостаточное количество работ, посвященных вопросам лечения первично-множественных опухолей. Во многих сообщениях приводятся данные о применяемых методах лечения, их процентном соотношении, но не уделяется внимание проблемам выбора тактики лечения, в частности, при синхронных опухолях. По нашему мнению, это связано с относительно невысокой встречаемостью, большим многообразием сочетаний первичных локализаций и морфологических типов опухолей. Все это крайне затрудняет формирование групп в рандомизированных исследованиях, следовательно, и получение достоверных результатов.
Заключение
В настоящее время имеется тенденция к росту количества первично-множественных злокачественных опухолей. Этому способствуют различные факторы окружающей среды, образа жизни пациента, а также увеличение продолжительности жизни. Лечение первично-множественных опухолей остается одной из сложнейших проблем современной онкологии. Не существует единых клинических рекомендаций, посвященных данному вопросу. Разработка тактики терапии таких пациентов должна осуществляться на мультидисциплинарном консилиуме с привлечением всех необходимых специалистов. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования в отношении тактики лечения первично-множественных опухолей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.