Первичные лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальных лимфопролиферативных заболеваний, протекающих с изолированным поражением головного или спинного мозга, задних отделов глаза или мозговых оболочек и обладающих уникальными биологическими и молекулярными чертами [1]. Среди опухолей центральной нервной системы на долю ПЛЦНС приходится около 2%. В группе экстранодальных лимфом они занимают 2-е место после лимфомы желудка и составляют 4—6% [2]. В подавляющем большинстве случаев (более 90%) они представлены диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и в единичных случаях — лимфомой Беркитта, индолентными или T-клеточными лимфомами. Ежегодно регистрируется примерно 0,4—0,5 новых случая на 100 тыс. населения. Средний возраст на момент диагностики составляет 65 лет [3].

Клиника

Клинические проявления ПЛЦНС неспецифичны и определяются локализацией и размерами опухолевых очагов. У большинства пациентов выявляется очаговая неврологическая или общемозговая симптоматика, реже отмечаются поведенческие и нервно-психические расстройства, а также симптомы повышенного внутричерепного давления (головные боли, тошнота, рвота, отек диска зрительного нерва) или судорожный синдром. Стоит отметить, что симптомы опухолевой интоксикации — фебрильная лихорадка, профузная ночная потливость и снижение массы тела более 10% за 6 мес для ПЛЦНС не характерны.

Диагностика

Обследование пациентов с подозрением на наличие опухолевого поражения головного мозга включает стандартный физикальный осмотр с оценкой неврологического и офтальмологического статуса (с обязательным осмотром в щелевой лампе), комплексное лабораторное обследование (в том числе определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), маркеров ВИЧ, гепатитов B и C, оценка функции печени и почек, исследование ликвора).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и/или спинного мозга с внутривенным контрастированием является основным методом неинвазивной диагностики ПЛЦНС. При МРТ в белом веществе перивентрикулярных областей преимущественно лобных и теменных долей, базальных ганглиев и мозолистого тела выявляются одиночные, реже — мультифокальные очаги с четкими границами, нередко окруженные зоной перифокального отека со смещением срединных структур и сдавлением желудочков мозга [4]. Для ПЛЦНС характерны изо- или гиперинтенсивные очаги в режиме Т1 МРТ и изо- или слабоинтенсивные в режимах Т2 и FLAIR [5]. Дополнительно используются диффузионно-взвешенные режимы МРТ, позволяющие с помощью измеряемого коэффициента диффузии оценить состояние опухолевой ткани, не визуализируемой на стандартных Т1- и Т2-взвешенных изображениях (ВИ). Для ПЛЦНС типично выявление низкого сигнала в режиме Т2-ВИ МРТ и ограничение диффузии на ДВИ. Это обусловлено большой плотностью расположения клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим индексом, что позволяет дифференцировать ПЛЦНС от инфекционного поражения головного мозга, псевдоопухолевых демиелинизирующих заболеваний и глиом [6] и, в свою очередь, определяет объем оперативного вмешательства при выявлении объемного образования в головном мозге [7].

С целью исключения вторичного поражения головного мозга при системных лимфомах обязательно выполнение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ), или компьютерной томографии (КТ) органов грудной, брюшной полостей и малого таза с внутривенным контрастированием.

Окончательная диагностика ПЛЦНС проводится на основании морфологического и иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Стереотаксическая биопсия глубинно расположенных очагов является стандартным методом получения гистологического материала. Выполнение открытой биопсии возможно при наличии корковых узлов.

При морфологическом исследовании выявляются опухолевые клетки, диффузно инфильтрирующие ткани мозга и стенки кровеносных сосудов [8]. По результатам иммунофенотипирования в подавляющем числе случаев определяется негерминальный вариант (non-GCB) ДВККЛ. Для ПЛЦНС характерны экспрессия пан-B-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a, PAX5), высокий индекс пролиферативной активности (Ki-67) до 80—90%, позитивная реакция MUM1/IRF4 (90%), BCL-2 (60—80%), BCL-6 (56—93%), MYC (40%). Положительные клетки CD10 и CD5 составляют менее 10%. Часто отмечается перестройка гена BCL-6 и значительно реже — BCL-2 и MYC [9].

Прогноз

ПЛЦНС обладают высокоагрессивным течением. Основными факторами, определяющим прогноз, являются возраст и соматический статус больного. Наряду с этим международной группой по изучению экстранодальных лимфом (International Extranodal Lymphoma Study Group) к числу неблагоприятных факторов относят уровень ЛДГ, концентрацию белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и вовлечение глубоких структур головного мозга [10] (табл. 1). Кроме этого, было показано прогностическое значение лимфопении (менее 0,875^.10⁹/л) в дебюте заболевания [11].

Таблица 1. Шкала MSKCC Мемориального онкологического центра имени Слоуна—Кеттеринга

Лечение

С момента выделения ПЛЦНС в самостоятельную нозологическую группу в 1975 г. терапия пациентов претерпела существенные изменения.

Глюкокортикостероиды (ГКС) на практике нередко назначаются при выявлении объемного образования в головном мозге и наличии повышенного внутричерепного давления, вызывают быстрое улучшение состояния больного и исчезновение клинических проявлений вплоть до полного регресса опухоли. Однако при ПЛЦНС длительность полученного объективного ответа кратковременна, поэтому применение ГКС до окончательной верификации диагноза возможно только в случае развития жизнеугрожающих ситуаций.

Вследствие инфильтративного характера роста ПЛЦНС и частого поражения глубоких структур головного мозга применение тотальной или субтотальной резекции опухоли нецелесообразно, поскольку нередко при гистологическом исследовании опухолевые клетки выявляются за пределами макроскопически видимых очагов. Основными показаниями к хирургическому вмешательству являются некупируемый отек вещества головного мозга, массивные внутримозговые кровоизлияния или окклюзионная гидроцефалия [12].

Исторически стандартом терапии пациентов с впервые диагностированной ПЛЦНС являлось тотальное облучение головного мозга (ТОГМ) в суммарной очаговой дозе (СОД) от 36 до 45 Гр. Эффективность такого подхода была обусловлена высокой радиочувствительностью опухоли — частота общего ответа (ЧОО) достигала 90%. Однако медиана общей выживаемости (ОВ) при применении только лучевой терапии (ЛТ) не превышала 12—18 мес [13] и лишь добавление в протоколы терапии высоких доз метотрексата (МТХ) позволила увеличить ОВ до 45 мес [14].

В настоящее время в терапии пациентов с ПЛЦНС используется комплексный подход, включающий индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию (ПТ), а выбор оптимальной схемы зависит от возраста, соматического статуса и коморбидности. Перед началом терапии все пациенты могут быть разделены на группы: кандидаты для интенсивной терапии на базе высоких доз МТХ с последующей консолидацией (высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), немилоаблативные режимы химиотерапии (ХТ), ТОГМ) и не кандидаты для применения высоких доз МТХ и интенсивных протоколов терапии.

Несмотря на высокий риск токсических и неврологических осложнений, в ряде случаев у пожилых сохранных пациентов старше 70 лет возможно проведение интенсивных режимов индукции и консолидации. Стоит отметить, что плохой соматический статус на момент диагностики заболевания, обусловленный объемом опухолевого поражения, не является противопоказанием к терапии.

Индукция ремиссии

Современные режимы индукционной терапии ПЛЦНС включают высокие дозы МТХ и/или цитарабина. Применение короткой инфузии МТХ в дозе от 3 до 8 г/м² обеспечивает необходимую цитотоксическую концентрацию как в ткани головного и/или спинного мозга, так и ЦСЖ [15]. Как было показано в сравнительном рандомизированном исследовании II фазы IELSG20, эффективность комбинации высоких доз МТХ и цитарабина выше, чем монотерапии высокими дозами МТХ: частота достижения полных ремиссий (ПР) составила 46%, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 69% против 18 и 28% соответственно [16].

Необходимость добавления в схемы индукционной терапии моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба остается спорной. Считается, что препарат плохо проникает через ГЭБ и, согласно имеющимся данным о фармакокинетике, после внутривенного введения его концентрация в ликворе составляет лишь 0,1% от плазменной [17]. Однако G.D. Shah и соавт. [18] показали, что у пациентов ПЛЦНС отмечается повышение уровня ритуксимаба в ликворе до 3—4% после внутривенного введения, что объясняется нарушением целостности ГЭБ при опухолевом поражении головного мозга и на ранних этапах лечения применение ритуксимаба ведет к быстрому сокращению объема опухоли.

В рандомизированном исследовании II фазы IELSG 32 была показана высокая эффективность терапии высокими дозам МТХ и цитарабина в сочетании с ритуксимабом и тиотепой. При использовании трехкомпонентной схемы (метотрексат, цитарабин, ритуксимаб) 2-летняя ОВ составила 56%, а ВБП — 46%. Добавление к этой комбинации тиотепы (режим MATRix) увеличило 2-летнюю ОВ и ВБП до 69 и 61% соответственно [19].

Наряду с этим сочетание высоких доз МТХ с прокарбазином, винкристином и ритуксимабом (режим R-MPV) достаточно эффективно и у пациентов, получивших в последующем высокодозную консолидацию с ауто-ТГСК [20], ЧОО достигла 97% при 2-летней ВБП и ОВ —79 и 81% соответственно.

У пациентов, не являющихся кандидатами для высокодозной консолидации, целесообразно применение в индукции пероральных алкилирующих препаратов (прокарбазин, темозоломид) в комбинации с высокими дозами МТХ и ритуксимабом.

Сравнение режимов химиотерапии (ХТ): высокие дозы МТХ + темозоломид (MT) и высокие дозы МТХ, прокарбазин, винкристин, цитарабин (MPV-A) в рандомизированном мультицентровом исследовании ANOCEF-GOELAMS показало, что обе комбинации обладают одинаковой умеренной токсичностью. Несколько выше ЧОО и медиана ОВ были у пациентов, получивших прокарбазин, в то время как ВБП в обеих группах составила 36% [21].

Высокоэффективной комбинацией является сочетание высоких доз МТХ, ритуксимаба и темозоломида (режим R-MT). По данным J. Glass и соавт. [22], при медиане наблюдения 3,5 года 2-летняя ОВ и ВБП составляла 80,8 и 63,6% соответственно. Эти данные были подтверждены в мультицентровом исследовании CALGB50202. При использовании режима R-MT частота ПР составила 66% с медианой ВБП 2,4 года [15].

У пожилых и/или коморбидных пациентов при невозможности проведения интенсивных режимов ХТ лечебные опции существенно ограничены. Применение пероральных алкилирующих препаратов в монотерапии, ТОГМ, ГКС значительно уступает по эффективности интенсивным режимам, включающими высокие дозы МТХ. У пациентов старше 60 лет при проведении только ТОГМ медиана ОВ не превышает 6—7 мес [23].

Консолидация ремиссии

При достижении ПР или частичной ремиссии после завершения индукции показано проведение консолидирующей терапии. В зависимости от возраста и соматического статуса на этом этапе проводятся ВДХТ с последующей ауто-ТГСК, немилоаблативные режимы ХТ, ТОГМ.

У пациентов, являющихся кандидатами для проведения интенсивных протоколов и получивших в индукции терапию с включением высоких доз МТХ, наилучшие результаты лечения были достигнуты при выполнении ВДХТ с последующей ауто-ТГСК. В схемах кондиционирования при ПЛЦНС наиболее часто применяются препараты тиотепа, бусульфан и кармустин, обеспечивающие оптимальные цитотоксические концентрации в тканях головного мозга и ликворе и способствующие элиминации остаточного опухолевого клона. В крупном ретроспективном исследовании проведено сравнение эффективности трех режимов кондиционирования: ВЕАМ, тиотепа + бусульфан + циклофосфамид (ТВС) и тиотепа + кармустин. Широко применяемая при системных лимфомах комбинация — кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан (ВЕАМ), несмотря на хорошую переносимость и благоприятный профиль токсичности, при ПЛЦНС оказалась наименее эффективной — 3-летняя ВБП составила 58%, против 75 и 76% в группах TBC и тиотепа + кармустин соответственно. Частота развития рецидива или прогрессии в течение 3 лет наблюдения была значительно ниже после режимов ТВС (11%) и тиотепа +кармустин (15%) против 36% после ВЕАМ [24].

ВДХТ с последующей ауто-ТГСК у пожилых и коморбидных пациентов сопряжена с высоким риском токсических осложнений и альтернативным вариантом консолидации является проведение немиелоаблативных режимов. Комбинация этопозида с цитарабином после индукционной терапии на базе высоких доз МТХ в сочетании с метотрексатом, темозоломидом и ритуксимабом высокоэффективна, медиана ВБП и 4-летняя ОВ составляют 29 мес и 65% соответственно [15].

При невозможности выполнения ВДХТ или при достижении ПР после немиелоаблативных режимов, а также при наличии резидуальной опухоли после высокодозной консолидации с ауто-ТГСК показано проведение консолидирующего ТОГМ [25].

Однако существенной проблемой, связанной с ТОГМ, является развитие поздних нейротоксических осложнений. Наиболее часто этому подвержены пациенты старше 60 лет, у которых нередко диагностируются снижение когнитивных функций, нарушение походки, поведенческие изменения и постлучевая энцефалопатия [26]. Одним из путей избежать развития нейротоксических осложнений является снижение дозы облучения. В исследованиях T.H. Lee и соавт. [27] и P. Morris и соавт. [28] у пациентов, достигших ПР после завершения индукционной терапии с использованием высоких доз МТХ, было продемонстрировано снижение частоты нейротоксических осложнений при редукции дозы облучения с 45 до 23,4 Гр. Кроме этого, в большом рандомизированном исследовании III фазы G-PCNSL-SG-1 была показана возможность полного исключения ТОГМ при условии достижения ПР после лекарственной терапии с включением высоких доз МТХ. При отсутствии существенной разницы в 2-летней ВБП и ОВ отмечено достоверное снижение частоты развития нейротоксических осложнений с 49% в группе с ЛТ до 26% в группе без нее [29].

При сравнении эффективности вариантов консолидации ТОГМ или ВДХТ с последующей ауто-ТГСК, по данным международного рандомизированного исследования II фазы IELSG32, 2-летняя ВБП в течение 2 лет была одинаковой в обеих группах — около 80% при отсутствии нейротоксических осложнений, но более высокой частоте гематологической токсичности после проведения ауто-ТГСК [30].

Преимущество ВДХТ с последующей ауто-ТГСК над ТОГМ было показано и в рандомизированном исследовании II фазы PRECIS. Отмечено достоверное снижение числа нейротоксических осложнений и увеличение 2-летней ВБП до 87% против 63% в группе ТОГМ при одинаковой ОВ [31].

Поддерживающая терапия

Проведение интенсивной комбинированной терапии с включением высоких доз МТХ и последующей высокодозной консолидацией — высокоэффективный подход. Однако у пожилых и коморбидных пациентов лечебные опции ограничены. Проведение ПТ при достижении ПР после завершения индукционной терапии позволяет увеличить ОВ и снизить риск развития рецидива. Наиболее часто на этом этапе применяют пероральные алкилирующие агенты, ритуксимаб и иммуномодулирующие препараты. В двух небольших исследованиях RTOG 0227 и Nordic Lymphoma Group была показана эффективность ПТ темозоломидом. После индукционной терапии с включением высоких доз МТХ 2-летняя ОВ составила 80,8 и 55,6% соответственно [32, 33].

В свою очередь, в проспективном многоцентровом исследовании II фазы PRIMAIN продемонстрировано увеличение 3-летней ОВ с 31 до 44% при проведении ПТ прокарбазином после завершения интенсивной индукции с использованием иммунохимиотерапевтических протоколов по сравнению с группой пациентов без ПТ [34]. Помимо этого обсуждается возможность проведения ПТ ритуксимабом. В небольшом ретроспективном исследовании отмечено увеличение медианы длительности ПР до 52 мес против 31мес в группе первичных пациентов с ПЛЦНС, получавших ПТ ритуксимабом, однако эти различия оказались статистически незначимы [35].

Критерии ответа

Оценка эффективности лечения пациентов ПЛЦНС проводится на основании результатов клинического и инструментального обследования, выполняемого как в процессе терапии, так и после ее завершения на этапе динамического наблюдения. Согласно рекомендациям Международной группы по изучению ПЛЦНС, критерии ответа основаны на результатах офтальмоскопии, МРТ с внутривенным контрастным усилением, наличии изменений в ЦСЖ, при этом учитывается зависимость от приема глюкокортикоидов [36] (табл. 2).

Таблица 2. Критерии оценки ответа на проводимое лечение

Терапия при рецидиве и/или прогрессии

Несмотря на достаточно высокую эффективность терапии первой линии с включением высоких доз МТХ, практически у половины пациентов ПЛЦНС в первые 2 года развивается рецидив и еще примерно у 10—15% регистрируется рефрактерное течение. Необходимость выполнения повторной биопсии и морфологического подтверждения возникает в случае нетипичных изменений при МРТ, появлении новых очагов, а также при позднем (через 2 года и более) рецидиве. На сегодняшний день не существует общепринятых стандартов терапии этой категории пациентов. Выбор лечебной тактики определяется, с одной стороны, возрастом пациента, его соматическим статусом, а с другой — временем развития рецидива и объемом предшествующей терапии.

Повторное применение высоких доз МТХ может быть эффективным при позднем рецидиве и, по данным S.R. Plotkin и E. Pentsova [37, 38], ЧОО составляет от 85 до 91% с медианой ОВ 41—62 мес. В случае рефрактерного течения после предшествующей терапии высокими дозами МТХ возможно использование схем с включением ифосфамида или высоких доз этопозида и цитарабина. При достижении второй ремиссии у молодых сохранных пациентов целесообразно выполнение высокодозной консолидации с последующей ауто-ТГСК, если не была выполнена в первой линии [39].

У пациентов, не являющихся кандидатами для проведения интенсивных режимов ХТ, в качестве терапии спасения возможно применение пероральных алкилирующих (темозоломида, прокарбазина) или иммуномодулирующих препаратов как в монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом, хотя эффективность такой терапии значительно ниже: медиана ВБП составляет от 3 до 8 мес, а медиана ОВ не превышает 14 мес [40]. Альтернативной протоколам ХТ может быть проведение ТОГМ у пациентов, ранее не получавших ЛТ, но эффективность этой терапии невысока: ВБП не превышает 10 мес, а ОВ — 16 мес [41].

Новые возможности терапии ПЛЦНС

В патогенезе ПЛЦНС ключевую роль играют многочисленные мутации, приводящие к активации сигнальных путей PI3K/АКТ/mTOR, толл-подобного и B-клеточного рецепторов и транскрипционного фактора NF-κB, которые в свою очередь могут быть потенциальными мишенями для применения таргетных препаратов.

Многообещающие результаты получены при использовании ингибиторов тирозинкиназы брутона (ибрутиниба). ЧОО при использовании ибрутиниба в монотерапии составляет 52—77%, а при сочетании с высокими дозами МТХ и ритуксимабом достигает 80%. Комбинация ибрутиниба с темодалом, этопозидом, доксорубицином, дексаметазоном и ритуксимабом оказалась также высокоэффективной, но ассоциированной с увеличением частоты инфекционных осложнений [42]. В настоящее время продолжается изучение ибрутиниба в качестве ПТ, а также его сочетаний с режимом R-MPV в схемах 2-й линии с пембролизумабом и ритуксимабом [43].

Иным механизмом действия обладают иммуномодуляторы, являющиеся блокаторами транскрипционного фактора NF-κB и сигнального пути PI3K. Применение леналидомида у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ПЛЦНС достаточно эффективно как в монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом и последующей ПТ леналидомидом, ЧОО достигает 62—63% соответственно [44].

Перспективным направлением является применение ингибиторов контрольных точек (ниволумаба и пембролизумаба). В небольшом исследовании у пациентов с рефрактерным течением ПЛЦНС ВБП составила от 1 до 1,5 года при терапии ниволумабом. Опираясь на эти данные, инициирован ряд исследований по изучению эффективности и безопасности ниволумаба и пембролизумаба не только в монотерапии, но и в различных комбинациях [45].

Заключение

ПЛЦНС — редкая форма экстранодальных лимфом, характеризующаяся агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. В диагностике и лечении используется мультидисциплинарный подход. Индукционные протоколы с включением высоких доз МТХ и последующей высокодозной консолидацией обеспечивают наилучшие результаты, однако эта терапия применима далеко не у всех больных, поэтому необходим поиск новых препаратов с учетом патогенеза и молекулярных особенностей опухоли с целью улучшения результатов лечения, снижения токсических осложнений и частоты развития рецидивов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.