Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Черкашина И.В.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Вернюк М.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Хайруллина Л.С.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Феденко А.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Первичные лимфомы центральной нервной системы

Авторы:

Черкашина И.В., Вернюк М.А., Хайруллина Л.С., Феденко А.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1120 раз


Как цитировать:

Черкашина И.В., Вернюк М.А., Хайруллина Л.С., Феденко А.А. Первичные лимфомы центральной нервной системы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2023;12(6):82‑88.
Cherkashina IV, Vernyuk MA, Khairullina LS, Fedenko AA. Primary lymphomas of the central nervous system. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2023;12(6):82‑88. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/onkolog20231206182

Первичные лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальных лимфопролиферативных заболеваний, протекающих с изолированным поражением головного или спинного мозга, задних отделов глаза или мозговых оболочек и обладающих уникальными биологическими и молекулярными чертами [1]. Среди опухолей центральной нервной системы на долю ПЛЦНС приходится около 2%. В группе экстранодальных лимфом они занимают 2-е место после лимфомы желудка и составляют 4—6% [2]. В подавляющем большинстве случаев (более 90%) они представлены диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и в единичных случаях — лимфомой Беркитта, индолентными или T-клеточными лимфомами. Ежегодно регистрируется примерно 0,4—0,5 новых случая на 100 тыс. населения. Средний возраст на момент диагностики составляет 65 лет [3].

Клиника

Клинические проявления ПЛЦНС неспецифичны и определяются локализацией и размерами опухолевых очагов. У большинства пациентов выявляется очаговая неврологическая или общемозговая симптоматика, реже отмечаются поведенческие и нервно-психические расстройства, а также симптомы повышенного внутричерепного давления (головные боли, тошнота, рвота, отек диска зрительного нерва) или судорожный синдром. Стоит отметить, что симптомы опухолевой интоксикации — фебрильная лихорадка, профузная ночная потливость и снижение массы тела более 10% за 6 мес для ПЛЦНС не характерны.

Диагностика

Обследование пациентов с подозрением на наличие опухолевого поражения головного мозга включает стандартный физикальный осмотр с оценкой неврологического и офтальмологического статуса (с обязательным осмотром в щелевой лампе), комплексное лабораторное обследование (в том числе определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), маркеров ВИЧ, гепатитов B и C, оценка функции печени и почек, исследование ликвора).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и/или спинного мозга с внутривенным контрастированием является основным методом неинвазивной диагностики ПЛЦНС. При МРТ в белом веществе перивентрикулярных областей преимущественно лобных и теменных долей, базальных ганглиев и мозолистого тела выявляются одиночные, реже — мультифокальные очаги с четкими границами, нередко окруженные зоной перифокального отека со смещением срединных структур и сдавлением желудочков мозга [4]. Для ПЛЦНС характерны изо- или гиперинтенсивные очаги в режиме Т1 МРТ и изо- или слабоинтенсивные в режимах Т2 и FLAIR [5]. Дополнительно используются диффузионно-взвешенные режимы МРТ, позволяющие с помощью измеряемого коэффициента диффузии оценить состояние опухолевой ткани, не визуализируемой на стандартных Т1- и Т2-взвешенных изображениях (ВИ). Для ПЛЦНС типично выявление низкого сигнала в режиме Т2-ВИ МРТ и ограничение диффузии на ДВИ. Это обусловлено большой плотностью расположения клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим индексом, что позволяет дифференцировать ПЛЦНС от инфекционного поражения головного мозга, псевдоопухолевых демиелинизирующих заболеваний и глиом [6] и, в свою очередь, определяет объем оперативного вмешательства при выявлении объемного образования в головном мозге [7].

С целью исключения вторичного поражения головного мозга при системных лимфомах обязательно выполнение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ), или компьютерной томографии (КТ) органов грудной, брюшной полостей и малого таза с внутривенным контрастированием.

Окончательная диагностика ПЛЦНС проводится на основании морфологического и иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Стереотаксическая биопсия глубинно расположенных очагов является стандартным методом получения гистологического материала. Выполнение открытой биопсии возможно при наличии корковых узлов.

При морфологическом исследовании выявляются опухолевые клетки, диффузно инфильтрирующие ткани мозга и стенки кровеносных сосудов [8]. По результатам иммунофенотипирования в подавляющем числе случаев определяется негерминальный вариант (non-GCB) ДВККЛ. Для ПЛЦНС характерны экспрессия пан-B-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a, PAX5), высокий индекс пролиферативной активности (Ki-67) до 80—90%, позитивная реакция MUM1/IRF4 (90%), BCL-2 (60—80%), BCL-6 (56—93%), MYC (40%). Положительные клетки CD10 и CD5 составляют менее 10%. Часто отмечается перестройка гена BCL-6 и значительно реже — BCL-2 и MYC [9].

Прогноз

ПЛЦНС обладают высокоагрессивным течением. Основными факторами, определяющим прогноз, являются возраст и соматический статус больного. Наряду с этим международной группой по изучению экстранодальных лимфом (International Extranodal Lymphoma Study Group) к числу неблагоприятных факторов относят уровень ЛДГ, концентрацию белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и вовлечение глубоких структур головного мозга [10] (табл. 1). Кроме этого, было показано прогностическое значение лимфопении (менее 0,875.109/л) в дебюте заболевания [11].

Таблица 1. Шкала MSKCC Мемориального онкологического центра имени Слоуна—Кеттеринга

Фактор риска

Прогностическая группа

Благоприятный прогноз

Промежуточный прогноз

Неблагоприятный прогноз

Возраст пациента, годы

Младше 50

Старше 50

Старше 50

Индекс Карновского

Более 70

Более 70

Менее 70

Медиана выживаемости, годы

8,5

3,2

1,1

Лечение

С момента выделения ПЛЦНС в самостоятельную нозологическую группу в 1975 г. терапия пациентов претерпела существенные изменения.

Глюкокортикостероиды (ГКС) на практике нередко назначаются при выявлении объемного образования в головном мозге и наличии повышенного внутричерепного давления, вызывают быстрое улучшение состояния больного и исчезновение клинических проявлений вплоть до полного регресса опухоли. Однако при ПЛЦНС длительность полученного объективного ответа кратковременна, поэтому применение ГКС до окончательной верификации диагноза возможно только в случае развития жизнеугрожающих ситуаций.

Вследствие инфильтративного характера роста ПЛЦНС и частого поражения глубоких структур головного мозга применение тотальной или субтотальной резекции опухоли нецелесообразно, поскольку нередко при гистологическом исследовании опухолевые клетки выявляются за пределами макроскопически видимых очагов. Основными показаниями к хирургическому вмешательству являются некупируемый отек вещества головного мозга, массивные внутримозговые кровоизлияния или окклюзионная гидроцефалия [12].

Исторически стандартом терапии пациентов с впервые диагностированной ПЛЦНС являлось тотальное облучение головного мозга (ТОГМ) в суммарной очаговой дозе (СОД) от 36 до 45 Гр. Эффективность такого подхода была обусловлена высокой радиочувствительностью опухоли — частота общего ответа (ЧОО) достигала 90%. Однако медиана общей выживаемости (ОВ) при применении только лучевой терапии (ЛТ) не превышала 12—18 мес [13] и лишь добавление в протоколы терапии высоких доз метотрексата (МТХ) позволила увеличить ОВ до 45 мес [14].

В настоящее время в терапии пациентов с ПЛЦНС используется комплексный подход, включающий индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию (ПТ), а выбор оптимальной схемы зависит от возраста, соматического статуса и коморбидности. Перед началом терапии все пациенты могут быть разделены на группы: кандидаты для интенсивной терапии на базе высоких доз МТХ с последующей консолидацией (высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), немилоаблативные режимы химиотерапии (ХТ), ТОГМ) и не кандидаты для применения высоких доз МТХ и интенсивных протоколов терапии.

Несмотря на высокий риск токсических и неврологических осложнений, в ряде случаев у пожилых сохранных пациентов старше 70 лет возможно проведение интенсивных режимов индукции и консолидации. Стоит отметить, что плохой соматический статус на момент диагностики заболевания, обусловленный объемом опухолевого поражения, не является противопоказанием к терапии.

Индукция ремиссии

Современные режимы индукционной терапии ПЛЦНС включают высокие дозы МТХ и/или цитарабина. Применение короткой инфузии МТХ в дозе от 3 до 8 г/м2 обеспечивает необходимую цитотоксическую концентрацию как в ткани головного и/или спинного мозга, так и ЦСЖ [15]. Как было показано в сравнительном рандомизированном исследовании II фазы IELSG20, эффективность комбинации высоких доз МТХ и цитарабина выше, чем монотерапии высокими дозами МТХ: частота достижения полных ремиссий (ПР) составила 46%, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 69% против 18 и 28% соответственно [16].

Необходимость добавления в схемы индукционной терапии моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба остается спорной. Считается, что препарат плохо проникает через ГЭБ и, согласно имеющимся данным о фармакокинетике, после внутривенного введения его концентрация в ликворе составляет лишь 0,1% от плазменной [17]. Однако G.D. Shah и соавт. [18] показали, что у пациентов ПЛЦНС отмечается повышение уровня ритуксимаба в ликворе до 3—4% после внутривенного введения, что объясняется нарушением целостности ГЭБ при опухолевом поражении головного мозга и на ранних этапах лечения применение ритуксимаба ведет к быстрому сокращению объема опухоли.

В рандомизированном исследовании II фазы IELSG 32 была показана высокая эффективность терапии высокими дозам МТХ и цитарабина в сочетании с ритуксимабом и тиотепой. При использовании трехкомпонентной схемы (метотрексат, цитарабин, ритуксимаб) 2-летняя ОВ составила 56%, а ВБП — 46%. Добавление к этой комбинации тиотепы (режим MATRix) увеличило 2-летнюю ОВ и ВБП до 69 и 61% соответственно [19].

Наряду с этим сочетание высоких доз МТХ с прокарбазином, винкристином и ритуксимабом (режим R-MPV) достаточно эффективно и у пациентов, получивших в последующем высокодозную консолидацию с ауто-ТГСК [20], ЧОО достигла 97% при 2-летней ВБП и ОВ —79 и 81% соответственно.

У пациентов, не являющихся кандидатами для высокодозной консолидации, целесообразно применение в индукции пероральных алкилирующих препаратов (прокарбазин, темозоломид) в комбинации с высокими дозами МТХ и ритуксимабом.

Сравнение режимов химиотерапии (ХТ): высокие дозы МТХ + темозоломид (MT) и высокие дозы МТХ, прокарбазин, винкристин, цитарабин (MPV-A) в рандомизированном мультицентровом исследовании ANOCEF-GOELAMS показало, что обе комбинации обладают одинаковой умеренной токсичностью. Несколько выше ЧОО и медиана ОВ были у пациентов, получивших прокарбазин, в то время как ВБП в обеих группах составила 36% [21].

Высокоэффективной комбинацией является сочетание высоких доз МТХ, ритуксимаба и темозоломида (режим R-MT). По данным J. Glass и соавт. [22], при медиане наблюдения 3,5 года 2-летняя ОВ и ВБП составляла 80,8 и 63,6% соответственно. Эти данные были подтверждены в мультицентровом исследовании CALGB50202. При использовании режима R-MT частота ПР составила 66% с медианой ВБП 2,4 года [15].

У пожилых и/или коморбидных пациентов при невозможности проведения интенсивных режимов ХТ лечебные опции существенно ограничены. Применение пероральных алкилирующих препаратов в монотерапии, ТОГМ, ГКС значительно уступает по эффективности интенсивным режимам, включающими высокие дозы МТХ. У пациентов старше 60 лет при проведении только ТОГМ медиана ОВ не превышает 6—7 мес [23].

Консолидация ремиссии

При достижении ПР или частичной ремиссии после завершения индукции показано проведение консолидирующей терапии. В зависимости от возраста и соматического статуса на этом этапе проводятся ВДХТ с последующей ауто-ТГСК, немилоаблативные режимы ХТ, ТОГМ.

У пациентов, являющихся кандидатами для проведения интенсивных протоколов и получивших в индукции терапию с включением высоких доз МТХ, наилучшие результаты лечения были достигнуты при выполнении ВДХТ с последующей ауто-ТГСК. В схемах кондиционирования при ПЛЦНС наиболее часто применяются препараты тиотепа, бусульфан и кармустин, обеспечивающие оптимальные цитотоксические концентрации в тканях головного мозга и ликворе и способствующие элиминации остаточного опухолевого клона. В крупном ретроспективном исследовании проведено сравнение эффективности трех режимов кондиционирования: ВЕАМ, тиотепа + бусульфан + циклофосфамид (ТВС) и тиотепа + кармустин. Широко применяемая при системных лимфомах комбинация — кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан (ВЕАМ), несмотря на хорошую переносимость и благоприятный профиль токсичности, при ПЛЦНС оказалась наименее эффективной — 3-летняя ВБП составила 58%, против 75 и 76% в группах TBC и тиотепа + кармустин соответственно. Частота развития рецидива или прогрессии в течение 3 лет наблюдения была значительно ниже после режимов ТВС (11%) и тиотепа +кармустин (15%) против 36% после ВЕАМ [24].

ВДХТ с последующей ауто-ТГСК у пожилых и коморбидных пациентов сопряжена с высоким риском токсических осложнений и альтернативным вариантом консолидации является проведение немиелоаблативных режимов. Комбинация этопозида с цитарабином после индукционной терапии на базе высоких доз МТХ в сочетании с метотрексатом, темозоломидом и ритуксимабом высокоэффективна, медиана ВБП и 4-летняя ОВ составляют 29 мес и 65% соответственно [15].

При невозможности выполнения ВДХТ или при достижении ПР после немиелоаблативных режимов, а также при наличии резидуальной опухоли после высокодозной консолидации с ауто-ТГСК показано проведение консолидирующего ТОГМ [25].

Однако существенной проблемой, связанной с ТОГМ, является развитие поздних нейротоксических осложнений. Наиболее часто этому подвержены пациенты старше 60 лет, у которых нередко диагностируются снижение когнитивных функций, нарушение походки, поведенческие изменения и постлучевая энцефалопатия [26]. Одним из путей избежать развития нейротоксических осложнений является снижение дозы облучения. В исследованиях T.H. Lee и соавт. [27] и P. Morris и соавт. [28] у пациентов, достигших ПР после завершения индукционной терапии с использованием высоких доз МТХ, было продемонстрировано снижение частоты нейротоксических осложнений при редукции дозы облучения с 45 до 23,4 Гр. Кроме этого, в большом рандомизированном исследовании III фазы G-PCNSL-SG-1 была показана возможность полного исключения ТОГМ при условии достижения ПР после лекарственной терапии с включением высоких доз МТХ. При отсутствии существенной разницы в 2-летней ВБП и ОВ отмечено достоверное снижение частоты развития нейротоксических осложнений с 49% в группе с ЛТ до 26% в группе без нее [29].

При сравнении эффективности вариантов консолидации ТОГМ или ВДХТ с последующей ауто-ТГСК, по данным международного рандомизированного исследования II фазы IELSG32, 2-летняя ВБП в течение 2 лет была одинаковой в обеих группах — около 80% при отсутствии нейротоксических осложнений, но более высокой частоте гематологической токсичности после проведения ауто-ТГСК [30].

Преимущество ВДХТ с последующей ауто-ТГСК над ТОГМ было показано и в рандомизированном исследовании II фазы PRECIS. Отмечено достоверное снижение числа нейротоксических осложнений и увеличение 2-летней ВБП до 87% против 63% в группе ТОГМ при одинаковой ОВ [31].

Поддерживающая терапия

Проведение интенсивной комбинированной терапии с включением высоких доз МТХ и последующей высокодозной консолидацией — высокоэффективный подход. Однако у пожилых и коморбидных пациентов лечебные опции ограничены. Проведение ПТ при достижении ПР после завершения индукционной терапии позволяет увеличить ОВ и снизить риск развития рецидива. Наиболее часто на этом этапе применяют пероральные алкилирующие агенты, ритуксимаб и иммуномодулирующие препараты. В двух небольших исследованиях RTOG 0227 и Nordic Lymphoma Group была показана эффективность ПТ темозоломидом. После индукционной терапии с включением высоких доз МТХ 2-летняя ОВ составила 80,8 и 55,6% соответственно [32, 33].

В свою очередь, в проспективном многоцентровом исследовании II фазы PRIMAIN продемонстрировано увеличение 3-летней ОВ с 31 до 44% при проведении ПТ прокарбазином после завершения интенсивной индукции с использованием иммунохимиотерапевтических протоколов по сравнению с группой пациентов без ПТ [34]. Помимо этого обсуждается возможность проведения ПТ ритуксимабом. В небольшом ретроспективном исследовании отмечено увеличение медианы длительности ПР до 52 мес против 31мес в группе первичных пациентов с ПЛЦНС, получавших ПТ ритуксимабом, однако эти различия оказались статистически незначимы [35].

Критерии ответа

Оценка эффективности лечения пациентов ПЛЦНС проводится на основании результатов клинического и инструментального обследования, выполняемого как в процессе терапии, так и после ее завершения на этапе динамического наблюдения. Согласно рекомендациям Международной группы по изучению ПЛЦНС, критерии ответа основаны на результатах офтальмоскопии, МРТ с внутривенным контрастным усилением, наличии изменений в ЦСЖ, при этом учитывается зависимость от приема глюкокортикоидов [36] (табл. 2).

Таблица 2. Критерии оценки ответа на проводимое лечение

Ответ на лечение

МРТ

Прием ГКС

Глазное дно

Изменения в ликворе

Полная ремиссия

Полное исчезновение всех выявленных очагов, нет накопления контраста при МРТ

Изменения отсутствуют

Отсутствуют

Неуверенная полная ремиссия

Нет накопления контраста при МРТ или минимальные нарушения

+/—

Отсутствуют или незначительные изменения сетчатки

»

Частичный ответ

Уменьшение размеров опухоли на 50%

+/—

Отсутствуют или незначительные изменения сетчатки либо уменьшение инфильтрации

Отсутствуют или выявляется небольшое число опухолевых клеток

Прогрессия

Увеличение размеров опухоли на 25%, появление любого нового очага

+/—

Увеличение инфильтрации сетчатки или появление новых очагов

Выявление или увеличение числа опухолевых клеток

Терапия при рецидиве и/или прогрессии

Несмотря на достаточно высокую эффективность терапии первой линии с включением высоких доз МТХ, практически у половины пациентов ПЛЦНС в первые 2 года развивается рецидив и еще примерно у 10—15% регистрируется рефрактерное течение. Необходимость выполнения повторной биопсии и морфологического подтверждения возникает в случае нетипичных изменений при МРТ, появлении новых очагов, а также при позднем (через 2 года и более) рецидиве. На сегодняшний день не существует общепринятых стандартов терапии этой категории пациентов. Выбор лечебной тактики определяется, с одной стороны, возрастом пациента, его соматическим статусом, а с другой — временем развития рецидива и объемом предшествующей терапии.

Повторное применение высоких доз МТХ может быть эффективным при позднем рецидиве и, по данным S.R. Plotkin и E. Pentsova [37, 38], ЧОО составляет от 85 до 91% с медианой ОВ 41—62 мес. В случае рефрактерного течения после предшествующей терапии высокими дозами МТХ возможно использование схем с включением ифосфамида или высоких доз этопозида и цитарабина. При достижении второй ремиссии у молодых сохранных пациентов целесообразно выполнение высокодозной консолидации с последующей ауто-ТГСК, если не была выполнена в первой линии [39].

У пациентов, не являющихся кандидатами для проведения интенсивных режимов ХТ, в качестве терапии спасения возможно применение пероральных алкилирующих (темозоломида, прокарбазина) или иммуномодулирующих препаратов как в монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом, хотя эффективность такой терапии значительно ниже: медиана ВБП составляет от 3 до 8 мес, а медиана ОВ не превышает 14 мес [40]. Альтернативной протоколам ХТ может быть проведение ТОГМ у пациентов, ранее не получавших ЛТ, но эффективность этой терапии невысока: ВБП не превышает 10 мес, а ОВ — 16 мес [41].

Новые возможности терапии ПЛЦНС

В патогенезе ПЛЦНС ключевую роль играют многочисленные мутации, приводящие к активации сигнальных путей PI3K/АКТ/mTOR, толл-подобного и B-клеточного рецепторов и транскрипционного фактора NF-κB, которые в свою очередь могут быть потенциальными мишенями для применения таргетных препаратов.

Многообещающие результаты получены при использовании ингибиторов тирозинкиназы брутона (ибрутиниба). ЧОО при использовании ибрутиниба в монотерапии составляет 52—77%, а при сочетании с высокими дозами МТХ и ритуксимабом достигает 80%. Комбинация ибрутиниба с темодалом, этопозидом, доксорубицином, дексаметазоном и ритуксимабом оказалась также высокоэффективной, но ассоциированной с увеличением частоты инфекционных осложнений [42]. В настоящее время продолжается изучение ибрутиниба в качестве ПТ, а также его сочетаний с режимом R-MPV в схемах 2-й линии с пембролизумабом и ритуксимабом [43].

Иным механизмом действия обладают иммуномодуляторы, являющиеся блокаторами транскрипционного фактора NF-κB и сигнального пути PI3K. Применение леналидомида у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ПЛЦНС достаточно эффективно как в монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом и последующей ПТ леналидомидом, ЧОО достигает 62—63% соответственно [44].

Перспективным направлением является применение ингибиторов контрольных точек (ниволумаба и пембролизумаба). В небольшом исследовании у пациентов с рефрактерным течением ПЛЦНС ВБП составила от 1 до 1,5 года при терапии ниволумабом. Опираясь на эти данные, инициирован ряд исследований по изучению эффективности и безопасности ниволумаба и пембролизумаба не только в монотерапии, но и в различных комбинациях [45].

Заключение

ПЛЦНС — редкая форма экстранодальных лимфом, характеризующаяся агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. В диагностике и лечении используется мультидисциплинарный подход. Индукционные протоколы с включением высоких доз МТХ и последующей высокодозной консолидацией обеспечивают наилучшие результаты, однако эта терапия применима далеко не у всех больных, поэтому необходим поиск новых препаратов с учетом патогенеза и молекулярных особенностей опухоли с целью улучшения результатов лечения, снижения токсических осложнений и частоты развития рецидивов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Черкашина И.В., Вернюк М.А., Червонцева А.М., Гущина Е.Е., Хайруллина Л.С., Лунин В.В., Зейналова П.А., Феденко А.А. Лечение первичных лимфом центральной нервной системы. Онкогематология. 2021;16(2):10-20.  https://doi.org/10.17650/1818-8346-2021-16-2-10-20
  2. Ostrom QT, Cioffi G, Waite K, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical Report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014—2018. Neuro Oncol. 2021;23(12 suppl 2):iii1-iii105. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab200
  3. Villano JL, Koshy M, Shaikh H, Dolecek TA, McCarthy BJ. Age, gender, and racial differences in incidence and survival in primary CNS lymphoma. Br J Cancer. 2011;105(9):1414-1418. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.357
  4. Küker W, Nägele T, Korfel A, Heckl S, Thiel E, Bamberg M, Weller M, Herrlinger U. Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI features at presentation in 100 patients. J Neurooncol. 2005;72(2):169-177.  https://doi.org/10.1007/s11060-004-3390-7
  5. Cheng G, Zhang J. Imaging features (CT, MRI, MRS, and PET/CT) of primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. Neurol Sci. 2019;40(3):535-542.  https://doi.org/10.1007/s10072-018-3669-7
  6. Nabavizadeh SA, Vossough A, Hajmomenian M, Assadsangabi R, Mohan S. Neuroimaging in central nervous system lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30(4):799-821.  https://doi.org/10.1016/j.hoc.2016.03.005
  7. Wang S, Kim S, Chawla S, Wolf RL, Knipp DE, Vossough A, O’Rourke DM, Judy KD, Poptani H, Melhem ER. Differentiation between glioblastomas, solitary brain metastases, and primary cerebral lymphomas using diffusion tensor and dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):507-514.  https://doi.org/10.3174/ajnr.A2333
  8. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569
  9. Villa D, Tan KL, Steidl C, Ben-Neriah S, Al Moosawi M, Shenkier TN, Connors JM, Sehn LH, Savage KJ, Scott DW, et al. Molecular features of a large cohort of primary central nervous system lymphoma using tissue microarray. Blood Adv. 2019;3(23):3953-3961. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000989
  10. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, Pasini F, Spina M, Ambrosetti A, Calderoni A, Rossi A, Vavassori V, Conconi A, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol. 2003;21(2):266-272.  https://doi.org/10.1200/JCO.2003.09.139
  11. Jang JE, Kim YR, Kim SJ, Cho H, Chung H, Lee JY, Park H, Kim Y, Cheong JW, Min YH, et al. A new prognostic model using absolute lymphocyte count in patients with primary central nervous system lymphoma. Eur J Cancer. 2016;57:127-135.  https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.01.016
  12. Bellinzona M, Roser F, Ostertag H, Gaab RM, Saini M. Surgical removal of primary central nervous system lymphomas (PCNSL) presenting as space occupying lesions: a series of 33 cases. Eur J Surg Oncol. 2005;31(1):100-105.  https://doi.org/10.1016/j.ejso.2004.10.002
  13. Milgrom SA, Yahalom J. The role of radiation therapy in the management of primary central nervous system lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1197-1204. https://doi.org/10.3109/10428194.2014.961014
  14. Koh HK, Kim IH, Kim TM, Lim DH, Oh D, Cho JH, Kim WC, Kim JH, Chung WK, Jeong BK, et al. Role of radiation therapy in primary central nervous system lymphoma: KROG 14—20 Collaborative Study of Brain and Lymphoma Committee. J Neurooncol. 2017;135(3):629-638.  https://doi.org/10.1007/s11060-017-2616-4
  15. Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, Jung SH, Nakashima MO, Grant B, Cheson BD, Kaplan LD. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol. 2013;31(25):3061-3068. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.46.9957
  16. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, Martelli M, Pangalis GA, Frezzato M, Cabras MG, Fabbri A, Corazzelli G, Ilariucci F, et al.; International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009;374(9700):1512-1520. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61416-1
  17. Rubenstein JL, Combs D, Rosenberg J, Levy A, McDermott M, Damon L, Ignoffo R, Aldape K, Shen A, Lee D, et al. Rituximab therapy for CNS lymphomas: targeting the leptomeningeal compartment. Blood. 2003;101(2):466-468.  https://doi.org/10.1182/blood-2002-06-1636
  18. Shah GD, Yahalom J, Correa DD, Lai RK, Raizer JJ, Schiff D, LaRocca R, Grant B, DeAngelis LM, Abrey LE. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(30):4730-4735. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.12.5062
  19. Schorb E, Fox CP, Kasenda B, Linton K, Martinez-Calle N, Calimeri T, Ninkovic S, Eyre TA, Cummin T, Smith J, et al. Induction therapy with the MATRix regimen in patients with newly diagnosed primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system — an international study of feasibility and efficacy in routine clinical practice. Br J Haematol. 2020;189(5):879-887.  https://doi.org/10.1111/bjh.16451
  20. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, Moskowitz CH, Matasar MJ, Kaley TJ, Gavrilovic IT, Nolan C, Pentsova E, Grommes CC, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood. 2015;125(9):1403-1410. https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-604561
  21. Omuro A, Chinot O, Taillandier L, Ghesquieres H, Soussain C, Delwail V, Lamy T, Gressin R, Choquet S, Soubeyran P, et al. Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(6):e251-e259. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00074-5
  22. Glass J, Won M, Schultz CJ, Brat D, Bartlett NL, Suh JH, Werner-Wasik M, Fisher BJ, Liepman MK, Augspurger M, et al. Phase I and II study of induction chemotherapy with methotrexate, rituximab, and temozolomide, followed by whole-brain radiotherapy and postirradiation temozolomide for primary CNS lymphoma: NRG oncology RTOG 0227. J Clin Oncol. 2016;34(14);1620-1625. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.64.8634
  23. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, Nelson JS, Newall J, Kerman HD, Thomson JW, Murray KJ. Non-Hodgkin’s lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(1):9-17.  https://doi.org/10.1016/0360-3016(92)90538-S
  24. Scordo M, Wang TP, Ahn KW, Chen Y, Ahmed S, Awan FT, Beitinjaneh A, Chen A, Chow VA, Dholaria B, et al. Outcomes associated with thiotepa-based conditioning in patients with primary central nervous system lymphoma after autologous hematopoietic cell transplant. JAMA Oncol. 2021;7(7):993-1003. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.1074
  25. Fox CP, Phillips EH, Smith J, Linton K, Gallop-Evans E, Hemmaway C, Auer DP, Fuller C, Davies AJ, McKay P, et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2019;184(3):348-363.  https://doi.org/10.1111/bjh.15661
  26. Correa DD, Shi W, Abrey LE, Deangelis LM, Omuro AM, Deutsch MB, Thaler HT. Cognitive functions in primary CNS lymphoma after single or combined modality regimens. Neuro Oncol. 2012;14(1):101-108.  https://doi.org/10.1093/neuonc/nor186
  27. Lee TH, Lee JH, Chang JH, Ye SJ, Kim TM, Park CK, Kim IH, Kim BH, Wee CW. Reduced-dose whole-brain radiotherapy with tumor bed boost after upfront high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma. Radiat Oncol J. 2020;38(1):35-43.  https://doi.org/10.3857/roj.2020.00052
  28. Morris PG, Correa DD, Yahalom J, Raizer JJ, Schiff D, Grant B, Grimm S, Lai RK, Reiner AS, Panageas K, et al. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol. 2013;31(31):3971-3979. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.50.4910
  29. Herrlinger U, Schäfer N, Fimmers R, Griesinger F, Rauch M, Kirchen H, Roth P, Glas M, Bamberg M, Martus P, et al. Early whole brain radiotherapy in primary CNS lymphoma: negative impact on quality of life in the randomized G-PCNSL-SG1 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2017;143(9):1815-1821. https://doi.org/10.1007/s00432-017-2423-5
  30. Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, Fox CP, Schorb E, La Rosée P, Binder M, Fabbri A, Torri V, Minacapelli E, et al.; International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(11):e510-e523. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30174-6
  31. Houillier C, Taillandier L, Dureau S, Lamy T, Laadhari M, Chinot O, Moluçon-Chabrot C, Soubeyran P, Gressin R, Choquet S, et al.; Intergroupe GOELAMS-ANOCEF and the LOC Network for CNS Lymphoma. Radiotherapy or autologous stem-cell transplantation for primary CNS lymphoma in patients 60 years of age and younger: results of the Intergroup ANOCEF-GOELAMS Randomized Phase II PRECIS Study. J Clin Oncol. 2019;37(10):823-833.  https://doi.org/10.1200/JCO.18.00306
  32. Glass J, Won M, Schultz CJ, Brat D, Bartlett NL, Suh JH, Werner-Wasik M, Fisher BJ, Liepman MK, Augspurger M, et al. Phase I and II study of induction chemotherapy with methotrexate, rituximab, and temozolomide, followed by whole-brain radiotherapy and postirradiation temozolomide for primary CNS lymphoma: NRG Oncology RTOG 0227. J Clin Oncol. 2016;34(14):1620-1625. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.64.8634
  33. Pulczynski EJ, Kuittinen O, Erlanson M, Hagberg H, Fosså A, Eriksson M, Nordstrøm M, Østenstad B, Fluge Ø, Leppä S, et al. Successful change of treatment strategy in elderly patients with primary central nervous system lymphoma by de-escalating induction and introducing temozolomide maintenance: results from a phase II study by the Nordic Lymphoma Group. Haematologica. 2015;100(4):534-540.  https://doi.org/10.3324/haematol.2014.108472
  34. Fritsch K, Kasenda B, Schorb E, Hau P, Bloehdorn J, Möhle R, Löw S, Binder M, Atta J, Keller U, et al. High-dose methotrexate-based immuno-chemotherapy for elderly primary CNS lymphoma patients (PRIMAIN study). Leukemia. 2017;31(4):846-852.  https://doi.org/10.1038/leu.2016.334
  35. Ambady P, Fu R, Szidonya L, Peereboom DM, Doolittle ND, Neuwelt EA. Impact of maintenance rituximab on duration of response in primary central nervous system lymphoma. J Neurooncol. 2020;147(1):171-176.  https://doi.org/10.1007/s11060-020-03411-0
  36. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, Gospodarowicz M, Pulczynski EJ, Zucca E, Smith JR, Korfel A, Soussain C, DeAngelis LM, et al. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(22):5034-5043. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.13.524
  37. Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, Grossman SA, Lesser GJ, Nabors LB, Chon B, Batchelor TT. Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res. 2004;10(17):5643-5646. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0159
  38. Pentsova E, Deangelis LM, Omuro A. Methotrexate re-challenge for recurrent primary central nervous system lymphoma. J Neurooncol. 2014;117(1):161-165.  https://doi.org/10.1007/s11060-014-1370-0
  39. Soussain C, Choquet S, Fourme E, Delgadillo D, Bouabdallah K, Ghesquières H, Damaj G, Dupriez B, Vargaftig J, Gonzalez A, et al. Intensive chemotherapy with thiotepa, busulfan and cyclophosphamide and hematopoietic stem cell rescue in relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma and intraocular lymphoma: a retrospective study of 79 cases. Haematologica. 2012;97(11):1751-1756. https://doi.org/10.3324/haematol.2011.060434
  40. Reni M, Mazza E, Foppoli M, Ferreri AJ. Primary central nervous system lymphomas: salvage treatment after failure to high-dose methotrexate. Cancer Lett. 2007;258(2):165-170.  https://doi.org/10.1016/j.canlet.2007.10.009
  41. Jahnke K, Thiel E, Martus P, Herrlinger U, Weller M, Fischer L, Korfel A.; German Primary Central Nervous System Lymphoma Study Group. Relapse of primary central nervous system lymphoma: clinical features, outcome and prognostic factors. J Neurooncol. 2006;80(2):159-165.  https://doi.org/10.1007/s11060-006-9165-6
  42. Lionakis MS, Dunleavy K, Roschewski M, Widemann BC, Butman JA, Schmitz R, Yang Y, Cole DE, Melani C, Higham CS, et al. Inhibition of B cell receptor signaling by ibrutinib in primary CNS lymphoma. Cancer Cell. 2017;31(6):833-843.e5.  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.04.012
  43. Schaff LR, Ambady P, Doolittle ND, Grommes C. Primary central nervous system lymphoma: a narrative review of ongoing clinical trials and goals for future studies. Ann Lymphoma. 2021;5:8.  https://doi.org/10.21037/aol-20-47
  44. Rubenstein JL, Geng H, Fraser EJ, Formaker P, Chen L, Sharma J, Killea P, Choi K, Ventura J, Kurhanewicz J, et al. Phase 1 investigation of lenalidomide/rituximab plus outcomes of lenalidomide maintenance in relapsed CNS lymphoma. Blood Adv. 2018;2(13):1595-1607. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2017014845
  45. Nayak L, Iwamoto FM, Lacasce A, Mukundan S, Roemer MGM, Chapuy B, Armand P, Rodig SJ, Shipp MA. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood. 2017;129(23):3071-3073. https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-764209

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.