Рак кожи занимает одно из лидирующих мест среди злокачественных новообразований кожи. Так, на долю базально-клеточного рака (БКР) приходится около 80%, а доля плоскоклеточного рака (ПКР) составляет 20% [1—3]. Стоит отметить, что в 70—90% наблюдений опухоль возникает в области лица и волосистой части головы [4]. Для ПКР кожи характерно более агрессивное клиническое течение заболевания, и даже при относительно небольших размерах опухоли прогрессирование заболевания может возникнуть в результате метастазирования в региональные лимфатические узлы. Метастазирование при ПКР кожи головы и шеи в региональные лимфатические узлы среднем отмечается в 16% случаев (от 2 до 30%) [5].
По гистологическому типированию БКР характеризуется как местно-деструирующая, медленнорастущая опухоль. В отличие от ПКР при БКР отмечается низкая частота метастазирования — всего в 0,00280—0,1% случаев. Для БКР более характерны рецидивы первичного очага, так, на третьем году вероятность рецидива после радикального лечения составляет 27—44%, а через 5 лет — до 50% [6]. Известно, что при начальных стадиях БКР и ПКР кожи (T1, T2) с успехом используются различные, в том числе и консервативные, виды лечения, зависящие от особенностей каждой клинической ситуации. Сложности лечения возникают у пациентов с местно-распространенными формами (T3, T4) рака кожи: согласно данным статистики за 2020 г., выявлено 1811 случаев, что составило 3% от всех злокачественных форм рака кожи [7]. При этом в большинстве случаев хирургическое лечение местно-распространенного рака кожи головы и шеи носит условно радикальный характер, не всегда позволяющий предотвратить местный рецидив или продолженный рост опухоли. Одним из направлений повышения эффективности лечения у больных с местно-распространенным раком кожи головы и шеи является дополнительное локальное терапевтическое воздействие на опухоль. Интраоперационная фотодинамическая терапия (ФДТ) может быть одним из способов такого воздействия. Поэтому оценка результатов хирургического лечения в комбинации с интраоперационной ФДТ при местно-распространенном раке кожи головы и шеи является актуальной задачей. Метод ФДТ уже внедрен и показал свою эффективность при лечении рака различных локализаций [8—14]. Применение интраоперационнной ФДТ является относительно новой технологией, публикаций по ее использованию при местно-распространенном раке кожи головы и шеи немного [15].
Цель данного исследования — улучшение результатов лечения больных с первичными и рецидивными злокачественными местно-распространенными опухолями кожи головы и шеи.
Материал и методы
Исследование проводили с 2004 по 2019 г. на базе микрохирургического отделения и центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России.
В исследование включено 90 пациентов с первичным и рецидивным местно-распространенным раком кожи головы и шеи. Исследуемая группа (основная) состояла из 45 пациентов в возрасте от 31 года до 83 лет (в среднем 58,6±12,4 года) с первичными и рецидивными опухолями кожи головы и шеи. Более 48% пациентов находились в трудоспособном возрасте. При анализе гендерных различий отмечено преобладание мужской популяции над женской (51,1 и 48,9% соответственно). Всем пациентам основной группы проведен комбинированный метод лечения, сочетающий оперативное вмешательство и интраоперационную ФДТ.
В контрольной группе, состоящей из 45 пациентов с первичными и рецидивными опухолями кожи головы и шеи (в среднем 68,8±20,0 года), проведено только хирургическое лечение. Соотношение мужской и женской популяции составило соответственно 53,3 и 46,7%.
Исследование является ретроспективным — все больные прослежены от операции до окончания срока наблюдения.
При оценке распространенности опухоли учитывали ее размеры, определяли клиническую форму роста, границы, поражение подкожных тканей, в том числе мышц, хрящевой и костной ткани, а также состояние тканей, окружающих опухоль в связи с ранее проведенным лечением.
В каждой группе у 36 (80%) пациентов морфологический диагноз соответствовал БКР, у 9 (20%) был установлен ПКР кожи. Во всех случаях диагноз был подтвержден на основании гистологического исследования опухоли. Таким образом, отмечалось преобладание больных с БКР кожи.
По данным комплексного обследования основной группы у всех больных на момент проведения комбинированного лечения были выявлены местно-распространенные опухолевые процессы без признаков региональных и отдаленных метастазов. Все наблюдения были распределены в соответствии с актуальной классификацией TNM 8-го пересмотра, разработанной и принятой Американским объединенным комитетом по исследованию рака AJCC и Международным союзом по борьбе с раком UICC. Так, в основной группе символ T3 был в 32 (71,1%) наблюдениях, T4a — в 11 (24,4%) и T4b — в 2 (4,4%). В контрольной группе T3 распространенность опухоли выявлена в 32 (71,1%) наблюдениях, T4a — в 13 (28,9%) случаях.
31 (67%) пациенту как в основной, так и в контрольной группе лечение проведено по поводу рецидива или продолженного роста опухоли после лучевого, хирургического лечения или различных вариаций деструкций. У вторичных больных выявлены рецидивы опухоли в количестве от 1 до 9. Общее число пациентов в обеих группах с рецидивом опухоли составило 62 (68,9%). По поводу первичной опухоли лечение проведено 28 (31,1%) пациентам.
Следует отметить, что к моменту обращения пациентов в большинстве случаев опухоль имела инфильтративный характер роста с нечеткими границами и распространялась на соседние структуры, занимая значительные по площади участки кожного покрова. Неопластический процесс при местно-распространенном раке кожи головы и шеи чаще всего вовлекал несколько анатомических областей. Так, в основной группе у 32 (71,1%) пациентов опухолевый процесс вовлекал 2 локализации и более, у 5 (11,1%) опухоль располагалась в области волосистой части головы, у 3 (6,7%) — в области кожи щеки, у оставшихся 5 (11%) — в области кожи носа, заушной области, нижнего века, височной области и шеи.
В контрольной группе у 26 (57,7%) пациентов опухолевый процесс вовлекал 2 локализации и более, у 6 (13,3%) пациентов опухоль располагалась в области волосистой части головы, у 4 (8,8%) — в области кожи носа, у 6 (13,2%) — в скуловой, инфраорбитальной и в области кожи ушной раковины, еще у 3 (6,6%) — в области щеки, заушной области и медиального угла глаза (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных в зависимости от распространенности опухоли
| Показатель | Основная группа, n (%) | Контрольная группа, n (%) | Итого | ||
| Гистологический тип опухоли | |||||
| БКР | ПКР | БКР | ПКР | ||
| Возраст, лет | |||||
| среднее значение | 57,1 | 64,6 | 64,7 1 | 58,8 | — |
| Пол: | |||||
| мужской | 19 (52,7) | 4 (44,4) | 20 (55,6) | 7 (77,3) | 50 (55,5) |
| женский | 17 (47,2) | 5 (55,5) | 16 (44,4) | 2 (22,7) | 40 (44,5) |
| Локализация опухоли: | |||||
| заушная область | 1 (2,7) | — | 1 (2,7) | — | — |
| ушная раковина | — | — | 3 (8,3) | 1 (11,1) | |
| скуловая область | — | — | 2 (5,5) | 1 (11,1) | |
| нос | — | 1 (11,1) | 3 (8,3) | 1 (11,1) | |
| медиальный угол глаза | — | — | 1 (2,7) | — | |
| инфраорбитальная область | — | — | 2 (5,5) | — | |
| нижнее веко | 1 (2,7) | — | — | — | |
| Височная область | — | 1 (11,1) | — | 1 (11,1) | |
| шея | 1 (2,7) | — | — | — | |
| щека | 2 (5,5) | 1 (11,1) | 1 (2,7) | — | |
| волосистая область головы | 4 (11,1) | 1 (11,1) | 6 (16,6) | — | |
| несколько анатомических областей | 27 (75,0) | 5 (55,5) | 17 (47,2) | 5 (55,5) | |
| Категория r (первичные/рецидивные): | |||||
| 0 | 9 (25,0) | 5 (55,6) | 10 (27,8) | 4 (44,4) | 28 (31,1) |
| 1 | 4 (11,1) | 2 (22,2) | 8 (22,2) | 2 (22,2) | 16 (17,8) |
| более 1 | 23 (63,9) | 2 (22,2) | 18 (50,0) | 3 (33,4) | 46 (51,1) |
| Категория с/rТ: | |||||
| 3 | 23 (63,9) | 9 (100,0) | 21 (58,3) | 8 (88,9) | 61 (67,7) |
| 4a | 11 (30,5) | — | 15 (41,7) | 1 (11,1) | 27 (30,0) |
| 4b | 2 (5,5) | — | — | — | 2 (2,3) |
| Категория c/rN: | |||||
| 0 | 36 (100,0) | 9 (100,0) | 36 (100,0) | 9 (100,0) | 90 (100,0) |
| Всего | 36 (80,0) | 9 (20,0) | 36 (80,0) | 9 (20,0) | 90 (100,0) |
В основной группе из 45 пациентов с местно-распространенным первичным раком кожи головы и шеи у 14 (33%) диагноз установлен впервые, а у 31 (67%) пациента ранее проводились различные варианты лечения. Всем пациентам в рамках клинического исследования проведено комбинированное лечение: хирургическое вмешательство, состоящее из удаления опухоли в различных вариациях широкого иссечения опухоли кожи с резекциями костей лицевого отдела черепа при наличии их вовлечения в опухолевый процесс, орбитофациальных, краниоорбитофациальных резекций. На ложе удаленной опухоли проводилась интраоперационная ФДТ препаратом Фотосенс в дозе 0,2 мг/кг (рис. 1).
Рис. 1. Проведение интраоперационной ФДТ на ложе удаленной опухоли инфраорбитальной области.
Препарат вводили накануне операции, при соблюдении светового режима в течение 3 дней после введения фотосенсибилизатора проявлений кожной фототоксичности не наблюдали. Мы считаем, что именно проведение интраоперационной ФДТ позволит разрушить остаточные неопределяемые макроскопическим путем опухолевые клетки вблизи ложа опухоли, что снизит риск развития локального рецидива заболевания.
В контрольной группе, также состоящей из 45 пациентов с местно-распространенным раком кожи головы и шеи, проведено только хирургическое лечение, в том числе 14 (33%) по поводу первичного опухолевого процесса, 31 (67%) по поводу рецидива опухоли.
Для анализа результатов лечения больных с местно-распространенным БКР и ПКР кожи головы и шеи были изучены такие показатели, как общая и безрецидивная выживаемость. В сроки от 3,5 года до 8 лет наблюдали 45 пациентов.
Результаты
В основной группе, согласно патоморфологическим данным, установлено, что R0-резекция у пациентов с БКР была выполнена в 22 (61,1%) случаях, в объеме R1 — в 14 (38,9%). У 6 (66,7%) пациентов с ПКР проведена R0-резекция и у 3 (33,3%) — R1-резекция. Контрольная группа была подобрана идентично основной (табл. 2).
Таблица 2. Распределение больных по наличию периневрального, периваскулярного роста, инвазии опухоли в кость и радикальности проведенного хирургического лечения (категория R)
| Основная группа, n (%) | Контрольная группа, n (%) | ||||
| Показатель | Гистологический тип опухоли | Итого | |||
| БКР | ПКР | БКР | ПКР | ||
| Периневральный рост: | |||||
| есть | 6 (16,7) | — | 10 (27,8) | 3 (33,3) | 19 (21,1) |
| нет | 30 (83,3) | 9 (100,0) | 26 (72,2) | 6 (66,7) | 71 (78,9) |
| Периваскулярный рост: | |||||
| есть | 5 (13,9) | 1 (11,1) | 4 (11,1) | 3 (33,3) | 13 (14,4) |
| нет | 31 (86,1) | 8 (88,9) | 32 (88,9) | 6 (66,7) | 77 (85,6) |
| Наличие инвазии в хрящ, надкостницу, кость: | |||||
| есть | 19 (52,8) | 5 (55,6) | 21 (58,3) | 3 (33,3) | 48 (53,3) |
| нет | 17 (47,2) | 4 (44,4) | 15 (41,7) | 6 (66,7) | 42 (46,7) |
| Категория R: | |||||
| R0 | 22 (61,1) | 6 (66,7) | 22 (61,1) | 6 (66,7) | 56 (62,2) |
| R1 | 14 (38,9) | 3 (33,3) | 14 (38,9) | 3 (33,3) | 34 (37,8) |
| Всего | 36 (80,0) | 9 (20,0) | 36 (80,0) | 9 (20,0) | 90 (100,0) |
При анализе состояния пациентов из основной группы выявлено, что из 9 лиц с местно-распространенным ПКР кожи головы и шеи локальный рецидив без метастазов выявлен у 3 (33,3%), локальный рецидив с метастазами в головном мозге — только у 1 (11,1%) больного. В итоге в основной группе у 4 (44,4%) пациентов, в контрольной у 6 (66,6%) рецидив опухоли диагностирован в течение 6—16 мес.
В основной группе наблюдались без рецидивов и метастазов 5 (55,6%) пациентов в сроки от 24 до 110 мес.
Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов в основной группе с ПКР составила 15 мес., а в контрольной — 8 мес. (рис. 2). При этом медиана общей выживаемости в основной группе была 52,0±2,1 мес, а в контрольной — 20,0±2,0 мес (рис. 3).
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость пациентов с ПКР.
Рис. 3. Общая выживаемость пациентов с ПКР.
Из 36 пациентов основной группы с БКР кожи головы и шеи распространенностью T3, T4 продолженный рост не выявлен ни у одного. Локальный рецидив до 1 года выявлен у 4 (11,1%) пациентов, до 2 лет — у 4 (11,1%), 28 (77,8%) пациентов наблюдались без рецидива и метастазов более 3 лет. В итоге в основной группе у 8 (22,2%) пациентов и у 13 (36,1%) в контрольной группе диагностирован локальный рецидив опухоли в сроки от 11 до 24 мес.
Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов в основной группе с БКР составила 40±2,4 мес., а в контрольной группе — 25±2,3 мес. (рис. 4). При этом медиана общей выживаемости в основной группе была 88±2,7 мес, а в контрольной группе — 40±2,4 мес. (рис. 5).
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость пациентов с БКР.
Рис. 5. Общая выживаемость пациентов с БКР.
В основной группе из 45 пациентов у 28 (62,3%) выполнено хирургическое лечение в режиме R0, у 8 (28,6%) пациентов с R0-резекцией локальный рецидив опухоли диагностирован в сроки от 6 до 24 мес. В данной подгруппе медиана общей выживаемости составила 73,5 мес., а безрецидивная — 48,1 мес. В то же время у 17 пациентов после планового морфологического исследования выявлен положительный край резекции (R1), из них только у 5 (29,4%) рецидив опухоли диагностирован в течение 6—24 мес. Медиана общей выживаемости у пациентов с R1-резекцией составила 33,1 мес., а безрецидивная выживаемость — 11,9 мес.
Контрольная группа подобрана идентично основной. Анализ отдаленных результатов данной группы показал, что из 28 пациентов с R0-резекцией в те же сроки (6—24 мес.) рецидив опухоли диагностирован у 11 (39,2%). Медиана общей выживаемости в данной группе составила 41,8 мес., безрецидивной выживаемости — 25,4 мес. У пациентов с R1-резекцией локальный рецидив опухоли диагностирован в те же сроки у 9 (52,9%) пациентов. Общая выживаемость равна 16,4 мес., а безрецидивная — 8,8 мес. (табл. 3).
Таблица 3. Сроки безрецидивной и общей выживаемости у пациентов в зависимости от радикальности проведенного лечения (категория R)
| Показатель | Основная группа, n=45 (%) | Контрольная группа, n=45 (%) | ||
| R0 | R1 | R0 | R1 | |
| Общая выживаемость, мес. | 73,5 | 33,1 | 41,8 | 16,4 |
| Безрецидивная выживаемость, мес. | 48,1 | 11,9 | 25,4 | 8,8 |
| Рецидив | 8 (28,6) | 5 (29,4) | 11 (39,2) | 9 (52,9) |
Обсуждение
Лечение как первичного, так и рецидивного местно-распространенного рака кожи головы и шеи требует междисциплинарного подхода, и как итог с целью выработки наиболее эффективной тактики лечения часто приходится комбинировать хирургическое лечение с другими различными методами. Помимо запущенности опухолевого процесса при распространенности T3, T4, одной из проблем радикального лечения местно-распространенного рака кожи головы и шеи является вовлечение в опухолевый процесс глубжележащих мягких тканей лица, костей черепа, а также близкое расположение функционально важных органов и структур головы и шеи. Дополнительная сложность возникает при лечении рецидивных опухолей в связи с ростом опухоли на фоне структурно-измененной ткани, анатомии, что затрудняет определение границ опухоли.
Учитывая размеры опухолевого образования при местно-распространенном процессе, наличие неоднократных рецидивов опухоли, условное обеспечение R0-резекции, обусловленное невозможностью достаточного отступа от краев опухоли ввиду локализации процесса, целесообразно ввести дополнительный метод противоопухолевого воздействия в виде интраоперационной ФДТ.
По данным литературы, существуют скудные данные применения интраоперационной ФДТ в сочетании с хирургическим лечением при раке желудка, метастатическом поражении желудка, плоскоклеточном раке головы и шеи.
В отечественной литературе опубликованы результаты лечения 84 больных раком желудка II—IV стадий, которым проведено хирургическое лечение по поводу местно-распространенного и диссеминированного рака желудка. В качестве метода интраоперационной абластики проводилась ФДТ брюшины препаратом Фотогем в дозе 2,5 мг/кг. Методика интраоперационной ФДТ брюшины показала свою эффективность, и при статистическом анализе данных наблюдается достоверное улучшение безрецидивной выживаемости [16].
В Roswell Park Comprehensive Cancer Center (США) проведено исследование, включившее 16 пациентов с первичным и рецидивирующим ПКР головы и шеи после хирургического лечения, при этом очаги поражения включали: гортань (7 пациентов), полость рта (6), кожу (1), слуховой проход (1) и ротоглотку (1 пациент). На ложе удаленной опухоли проводилась интраоперационная ФДТ препаратом Фотофрин в дозе 2 мг/кг в диапазоне доз лазерного света (30—75 Дж/см2). Авторы [17] заявляют, что у больных не наблюдалось никаких дозолимитирующих токсических эффектов. Срок наблюдения за пациентами составил от 66 до 97 мес., при этом только у 6 из них отмечено прогрессирование заболевания.
В этом исследовании мы сообщаем об использовании интраоперационной ФДТ при местно-распространенном раке кожи головы и шеи.
В исследование включено 90 пациентов. В основной группе 45 пациентам проведено хирургическое лечение в сочетании с интраоперационной ФДТ, в контрольной группе тоже 45 пациентов только с хирургическим лечением.
Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов основной группы с ПКР составила 15 мес., при этом в контрольной группе тот же показатель составил 8 мес. При этом медиана общей выживаемости была 52,0±2,1 мес., в то время как в контрольной группе — 20,0±2,0 мес.
Показатель безрецидивной выживаемости в основной группе у больных с БКР составил 40±2,4 мес., в то время как в контрольной — 25±2,3 мес. Общая выживаемость в основной группе была 88±2,7 мес., а в контрольной — 40±2,4 мес.
В настоящем исследовании мы не наблюдали долговременных фототоксических эффектов. Болевой синдром купировали с помощью стандартных анальгетических препаратов, это позволяет предположить, что интраоперационная ФДТ хорошо переносится и безопасна. Послеоперационное течение у всех пациентов было неосложненным, а продолжительность госпитализации и общее время заживления ран не изменились при применении интраоперационной ФДТ по сравнению только с хирургическим лечением.
Заключение
Интраоперационная фотодинамическая терапия представляет собой новый подход в комбинированном лечении больных с местно-распространенными опухолями кожи головы и шеи после удаления опухоли. Принимая во внимание то, что хирургическое лечение не всегда может предотвратить развитие локорегионарного рецидива и прогрессирование заболевания при условно-радикальных оперативных вмешательствах, интраоперационная фотодинамическая терапия является перспективным методом локального контроля.
Также проведение интраоперационной фотодинамической терапии препаратом на основе фталоцианин алюминия не увеличивает количество ранних послеоперационных осложнений и хорошо переносится пациентами, а также демонстрирует свою эффективность и влияние на общую и безрецидивную выживаемость.
В связи с вышесказанным метод является перспективным в плане дальнейших исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.П. Поляков, Е.В. Филоненко, И.В. Решетов
Сбор и обработка материала — Э.Е. Ниматов
Статистическая обработка — Э.Е. Ниматов
Написание текста — Э.Е. Ниматов
Редактирование — М.В. Ратушный, И.В. Ребрикова, А.В. Мордовский
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.