Легочные метастазы — вторичные новообразования, представленные опухолевыми клетками органов, мигрировавших и закрепившихися в легочной паренхиме. Метастазирование опухолей — важная и нерешенная проблема современной онкологии. Улучшение диагностических способностей современных инструментальных методов исследований неизменно ведет к учащению выявления как первичных, так и вторичных злокачественных новообразований (ЗНО). Легкие ввиду особенностей своей архитектоники — один из наиболее частых органов метастазирования [1]. Так, вторичное поражение легких выявляют у 54% онкологических больных [1]. На фоне системной химиотерапии и наличия солитарных метастазов в «статичном» состоянии все чаще прибегают к хирургическому удалению вторичных узлов. При этом результаты комплексного лечения очень впечатляют. Тем не менее у половины пациентов после успешной метастазэктомии диагностируют прогрессирование заболевания в виде повторного развития метастазов в легких [2]. Это можно связать с наличием микрометастазов в легочной паренхиме, недоступных для инструментальной и интраоперационной диагностики [2]. Прогрессирование происходит также при поражении внутригрудных лимфатических узлов, что подтверждают все большее количество исследований [3—6]. Есть мнение, что метастазэктомия без системной лимфаденэктомии потенциально пораженных лимфатических узлов — заведомо неблагоприятный прогностический критерий. По этой причине актуальным остается поиск наиболее чувствительного метода диагностики мелких, рутинно не диагностируемых вторичных очагов. Совокупность вышеизложенного обусловливает высокую степень актуальности изучения вопроса систематической лимфодиссекции при удалении метастазов из легких.
Исторические и эпидемиологические сведения
Впервые изменения вторичного характера в легких были описаны в 1786 г. шотландским хирургом J. Hunter при патолого-анатомическом исследовании пациента, ранее оперированного по поводу ЗНО бедренной кости [7]. Термин «метастаз» впервые был предложен и введен в онкологическую практику хирургом Jean Claude Recamier в 1829 г. [8].
Заболеваемость первичными ЗНО неуклонно растет, что можно проследить по онкологическим отчетам. По данным Global Cancer Observatory, в Европе за 2020 г. выявлено 4,39 млн ЗНО всех локализаций, смертность составила 1,95 млн случаев, в 2012 г. эти показатели были 3,4 млн и 1,75 млн соответственно. В Российской Федерации в 2019 г. диагностировано 640 тыс. новых случаев ЗНО, в то время как в 2009 г. это значение составляло 505 тыс. случаев [9]. А.Д. Каприн и соавт. [9] отмечают прирост показателей заболеваемости населения России первичными ЗНО на 24,3% в период с 2009 по 2019 г.
Метастазирование — процесс диссеминации первичной опухоли с образованием вторичных очагов в том же или в других органах. Частота выявления пациентов с наличием отдаленных метастазов в РФ в 2019 г. составила 19,8% [9].
Легкие подвержены вторичному поражению чаще других органов, по данным литературы [1, 10], диссеминация опухолей в легкие составляет 54% от всех вторичных поражений. Частота метастазирования первичных опухолей в легкие представлена в таблице [11].
Частота метастазирования первичных опухолей в легкие
| Локализация первичной опухоли | Изолированное поражение легких, % |
| Карцинома желудка | 7 |
| Карцинома ободочной/прямой кишки | 9 |
| Опухоли головы и шеи | 10 |
| Меланома кожи | 12 |
| Карцинома шейки матки | 14 |
| Карцинома предстательной железы | 18 |
| Саркома мягких тканей | 18 |
| Карцинома молочной железы | 21 |
| Карцинома яичка | 27 |
| Карцинома почки | 27 |
| Остеосаркома | 30 |
| Хорионкарцинома | 35 |
Патогенез метастатического поражения легких и лимфатических узлов
Легкие — оптимальный орган для гематогенного диссеминирования опухоли из-за особенностей сосудистой архитектоники и изобилия оксигенированной крови [12]. Венозная кровь от большинства органов поступает через систему верхней и нижней полой вены в систему малого круга кровообращения, где легкие выступают «первичным барьером». Обильная мелкая капиллярная сеть альвеол способствует задержке метастатических эмболов, что объясняет гематогенный путь диссеминации. Таким путем метастазируют опухоли головы и шеи, щитовидной железы, надпочечников, почек, половых органов, меланома и остеосаркома [13]. Опухоли желудочно-кишечного тракта зачастую метастазируют в печень, а в дальнейшем из печени — в легкие через полую вену. Такие метастазы в легких вторичны по отношению к печеночным метастазам [13].
Лимфогенное метастазирование встречается у 6—8% онкологических пациентов [13]. Первичной локализацией опухоли обычно служат легкие, молочные железы, желудок, поджелудочная железа и прямая кишка. При злокачественных опухолях этих локализаций частота лимфогенного метастазирования увеличивается до 24—56% [13].
Метастатическое поражение средостенных и трахеобронхиальных лимфатических узлов у большинства больных является результатом первичного гематогенного распространения внегрудных опухолей [13]. Вторичное лимфогенное распространение обусловлено адгезией метастатических клеток к эндотелию капилляров малого круга кровообращения, после чего некоторая часть, попав в периваскулярные и перибронхиальные пространства, по лимфатическим коллекторам перемещается в направлении корня легкого (рисунок) [13—15].
Лимфоотток от легких.
1 — паратрахеальные лимфатические узлы; 2 — трахеобронхиальные лимфатические узлы; 3 — правые внутрилегочные (воротные) лимфатические узлы; 4 — правые внутридолевые лимфатические узлы; 5 — бифуркационные лимфатические узлы; 6 — лимфатические узлы легочной связки; 7 — левые внутрилегочные (воротные) лимфатические узлы; 8 — левые внутридолевые лимфатические узлы; 9 — лимфатический узел аортопульмональной связки; 10 — грудной проток; 11 — нижние глубокие шейные лимфатические узлы.
Таким образом, метастатическое поражение легких наиболее характерно гематогенным путем, вторичное распространение опухолевых клеток из метастазов происходит преимущественно лимфогенным путем в средостенные и бронхопульмонарные лимфатические узлы.
Методы диагностики
Метастазы в легких обнаруживают при оценке степени распространенности злокачественного процесса либо при динамическом наблюдении за ранее леченными больными. Часто случайное выявление метастазов в легких бывает первым проявлением онкологического процесса.
Всего у 20% больных с метастатическим поражением легких диагностируют неспецифические симптомы: кровохарканье, кашель, одышку, боль в груди и повышение температуры тела [11]. Симптомокомплекс напрямую зависит от наличия или отсутствия инвазии опухолевой ткани в висцеральную плевру, грудную стенку или сегментарные бронхи, а также от объема поражения легочной паренхимы [16]. При отсутствии вовлечения в метастатический процесс вышеперечисленных структур заболевание протекает бессимптомно.
Основными методами диагностики при поражении органов грудной клетки признаны компьютерная томография (КТ), рентгенография грудной клетки в прямой и боковых проекциях, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), редко — магнитно-резонансная томография (МРТ). К инвазивным методам относят медиастиноскопию, эндобронхиальное ультразвуковое исследование с трансбронхиальной пункционной биопсией (EBUS-TBNA) и чреспищеводную тонкоигольную биопсию под контролем эндосонографии (EUS-FNA).
Неинвазивные методы
Обзорная рентгенография органов грудной клетки выступает первичным диагностическим методом выявления метастатического поражения легких при первичном посещении врача. Ввиду низкой чувствительности рентгенографии сделать заключение о наличии метастазов в легких можно при очаге размером более 5—7 мм [17].
О низкой эффективности рентгенографии органов грудной клетки при метастатическом поражении легких свидетельствует работа, основанная на анализе рентгенограмм 1235 пациентов, которым выполнили легочную метастазэктомию. Согласно результатам проспективного рандомизированного исследования [18], на обзорных рентгенограммах грудной клетки лишь в 12% случаев был выявлен рецидив метастатического поражения легких.
МРТ не входит в стандарты диагностики легочных болезней из-за следующих недостатков [19]:
1) низкая скорость сбора данных;
2) высокая чувствительность к двигательным артефактам;
3) наличие артефактов от металлических скрепок и аппаратных швов;
4) отсутствие визуализации бронхоальвеолярной ткани;
5) отсутствие визуализации мелких кальцинатов.
Однако МРТ ввиду отсутствия ионизирующего излучения рекомендована для исследования органов грудной клетки у беременных.
Мультиспиральная КТ позволяет сделать многопроекционные изображения, визуализировать топографоанатомические особенности. КТ — наиболее чувствительный метод (до 97%) диагностики метастазов в легких размером менее 1 см [20]. Однако, по данным U. Pastorino [21], лишь в 61% случаев число метастатических узлов в легком, по данным КТ, совпадает с числом выявленных во время операции метастазов. КТ-картина в 25% была недооценена, а в 14% была переоценена в сравнении с послеоперационными данными [21]. Несмотря на это, КТ является золотым стандартом в диагностике легочных метастазов и послеоперационном динамическом наблюдении онкологических пациентов [22].
КТ органов грудной клетки выступает первостепенным методом диагностики метастатического поражения легких, трахеобронхиальных и средостенных лимфатических узлов, оценки количества и размеров метастатических узлов, а также динамического наблюдения послеоперационных пациентов для оценки прогрессирования заболевания.
ПЭТ — метод диагностики, основанный на фиксации распределения в организме позитронизлучающих радионуклидов. 18F-фтордезоксиглюкоза — основной позитронизлучающий радионуклид, применяемый в онкологической диагностике, что является следствием высокого уровня метаболизма глюкозы злокачественными опухолями.
Чувствительность ПЭТ к легочным очагам размером более 20 мм достигает 100%, при метастазах менее 10 мм чувствительность снижается [23, 24]. При небольших и медленно увеличивающихся метастатических узлах возможно получение ложноотрицательных результатов [25]. Ложноположительные результаты обусловлены неспецифичностью ПЭТ по отношению к воспалительным процессам [25]. По разным данным [25], ПЭТ специфичнее КТ по отношению к метастатически пораженным лимфатическим узлам с чувствительностью до 94% и специфичностью до 96%. КТ и МРТ недостаточно эффективны при диагностике метастатического поражения лимфатических узлов, имея в своем арсенале такие критерии, как размер и форма объектов [25]. Тем не менее неизмененный лимфатический узел обычного размера может быть подвержен метастатическому процессу. При определении N-статуса ПЭТ показывает свою большую специфичность в сравнении с КТ [25].
В связи с этим изолированного применения ПЭТ для диагностики метастатического поражения легких недостаточно. Комбинация ПЭТ и КТ позволяет увеличить точность диагностики метастатического поражения легких и лимфатических узлов [25].
Инвазивные методы
Медиастиноскопия — метод оперативного эндоскопического исследования верхнего переднего средостения. В 1959 г. E. Carlens [26] в своей работе описал разработанный им инструмент медиастиноскоп. Также он описал принцип выполнения и цель медиастиноскопии.
Медиастиноскопия, по мнению исследователей [27], признана золотым стандартом в диагностике N-статуса при онкологическом процессе в легких. Это является следствием почти 100% специфичности и высокой чувствительности метода. Так, А.С. Петров и соавт. [28] в проспективном исследовании 278 пациентов выявили гораздо большую диагностическую ценность медиастиноскопии в сравнении с КТ при определении N-статуса. При медиастиноскопии специфичность достигла 100%, а чувствительность — 72%, точность метода — 91%, при выполнении КТ специфичность составила 69%, чувствительность — 59%, а точность — 66% [28]. Таким образом, диагностическая ценность КТ неудовлетворительна в сравнении с медиастиноскопией при определении степени поражения лимфатических узлов при метастатическом поражении легкого.
Эндобронхиальное ультразвуковое исследование с трансбронхиальной пункционной биопсией (endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)) — это малоинвазивный метод диагностики поражения средостенных, трахеобронхиальных и внутридолевых лимфатических узлов посредством пункционной биопсии под ультразвуковым контролем.
В 1949 г. аргентинский хирург E. Schieppati описал возможность пункции лимфатических узлов средостения через прокол стенки бронха с использованием ригидной иглы и бронхоскопа. В одной из своих следующих работ [29] он описал результаты методики при обследовании пациентов, сделав выводы, касающиеся безопасности данного метода во время диагностики лимфатических узлов средостения. Однако необходимо получить гистологический материал для подтверждения патологического состояния исследуемых групп лимфатических узлов [30].
Преимущества EBUS-TBNA включают:
— малоинвазивность процедуры;
— возможность выполнения манипуляции под местной анестезией;
— возможность доступа к трахеобронхиальным, междолевым и долевым лимфатическим узлам;
— относительная безопасность.
К недостаткам относят возможность выполнять биопсию ограниченного объема ткани и дорогостоящее оборудование с квалифицированным персоналом.
По данным Sang-Won Um и соавт. [31], специфичность достигла 100%, а чувствительность — 88%, точность EBUS-TBNA — 92,9%. Эффективность тонкоигольной трансбронхиальной биопсии при определении метастатического поражения лимфатических узлов, особенно отрицательная прогностическая ценность, является определяющим фактором для того, чтобы после отрицательного результата EBUS-TBNA не проводить контрольную медиастиноскопию.
Классификация
В нашей стране общепринята классификация, предложенная Н.П. Неговским в 1951 г.:
1. По количеству:
— солитарный (один метастатический узел);
— единичные (2 — 3 метастаза в одном или обоих легких);
— множественные (более 4 метастазов в одном или обоих легких).
2. По расположению:
— односторонние;
— двусторонние.
В 2018 г. Е.И. Смоленов, Ю.А. Рагулин и О.В. Пикин [32] разработали новую классификацию легочных метастазов с системой стадирования на основе количества метастатических узлов в легочной ткани и поражения лимфатических узлов:
1. По распространенности первичного процесса (Т):
T0 — нет рецидива первичного очага и отдаленных внелегочных метастазов;
Т1 — есть рецидив первичной очага и/или отдаленные внелегочные метастазы;
Ts — обнаружение узла в легком синхронно с первичной опухолью.
2. По распространенности лимфогенного метастазирования (N):
N0 — данных, подтверждающих поражение лимфатических узлов, нет;
N1 — поражение медиастинальных и/или корневых лимфатических узлов с пораженной стороны;
N2 — билатеральное медиастинальное поражение;
N3 — поражение внегрудных лимфатических узлов.
3. Распространенность метастатического процесса по легочной ткани (M):
MS — солитарное поражение;
MO — до 5 метастатических очагов (олигометастазы);
ML — более 6, но меньше 24 метастатических очагов;
Mm — более 25 очагов.
Данная классификация более информативна и позволяет разделить пациентов на большее количество тождественных подгрупп. Такая классификация необходима из-за отсутствия в общепринятой классификации данных о поражении лимфатических узлов. Метастатическая диссеминация на лимфатические коллекторы неблагоприятно влияет на общую и безрецидивную выживаемость [32]. Контроль первичной опухоли и наличие отдаленных внелегочных метастазов также важные критерии, которые могут ограничить возможности хирургического лечения. Внедрение такой подробной классификации может помочь в более четком разделении пациентов на подгруппы по распространенности процесса.
Методы лечения
В лечении вторичных новообразований легких используют ряд основных методов: хирургическое и химиотерапевтическое лечение [33]. Вышеперечисленные подходы лечения метастазов в легких имеют свои преимущества и недостатки.
Хирургическое лечение
При сравнении методов лечения метастазов в легких J.Hayman и соавт. [33] пришли к выводу, что наиболее эффективным выступает хирургическое удаление вторичных опухолей. Впервые успешную метастазэктомию из легочной паренхимы выполнили Barney и Churchill в 1939 г. по поводу диссеминации почечно-клеточного рака. В отечественной хирургии впервые удаление метастаза из легкого в объеме лобэктомии была выполнена советским хирургом Е.Г. Гуровой в 1949 г. [34]. Хирургический метод лечения метастатического поражения легких смог закрепиться в онкологической практике только к середине 70-х годов XX века [35]. В настоящее время метастазэктомия — один из первостепенных методов лечения больных с метастазами в легких [36].
При хирургическом лечении метастазов в легких необходимо соблюдать онкологические критерии отбора пациентов. Первым их сформулировал N.R. Thomford в 1965 г.:
— полное излечение первичной опухоли;
— отсутствие внелегочных метастазов;
— резектабельность всех метастазов из легкого;
— удовлетворительные функциональные резервы больного.
На сегодняшний день проведено достаточно большое количество исследований, позволяющих расширить критерии отбора пациентов. Принято считать возможным выполнение метастазэктомии пациентам, отвечающим следующим критериям:
— наличие резектабельной первичной опухоли или ее рецидива (при колоректальном раке) [37];
— синхронное или метахронное диагностирование метастатического поражения печени с метастазами в легких при карциноме толстой кишки [38—40];
— неэффективность лекарственной противоопухолевой терапии при морфологически верифицированных метастазах высокочувствительных опухолей (опухоли яичка, остеогенной саркоме, рака молочной железы и эндометрия) и наличии солитарных/единичных метастазов.
В настоящее время отсутствует единая тактика ведения пациентов при изолированных метастазах в легком. Сторонники выжидательной тактики обосновывают свое решение тем, что появление солитарного метастаза служит предиктором «острой фазы» и в течение нескольких месяцев появятся другие метастатические очаги [41]. Данное явление объясняют наличием в паренхиме микрометастазов, не диагностируемых лучевыми методами исследования [42]. Выделяют и другую тактику ведения пациентов, согласно которой метастазэктомию следует выполнять сразу без динамического наблюдения [43]. При выявлении новых вторичных очагов после операции могут быть выполнены повторные резекции легких.
По данным Е.И. Смоленова и соавт. общая 5-летняя выживаемость пациентов с интактными лимфатическими узлами составила около 40%, а у больных с N1 по классификации Е.И. Смоленова, Ю.А. Рагулина и О.В. Пикина равнялась 16,3% [32]. Показатели общей выживаемости сильно зависят от гистологического типа и количества метастазов в легких, а также от вовлеченности лимфатических узлов в онкологический процесс.
Ввиду возможности наличия микрометастазов, не верифицированных ни одним из методов, включая хирургический, в дальнейшем следует проводить химиотерапию [42].
Химиотерапевтическое лечение
Начиная со второй половины XX века разработка и внедрение противоопухолевых препаратов способствовали эффективному лечению пациентов с диссеминированными заболеваниями. Химиотерапевтический метод лечения имеет преимущества перед остальными методами при лечении множественных вторичных очагов в легких, потому что воздействует как на крупные узлы, так и на недиагностируемые микрометастазы.
Лечение пациентов противоопухолевыми препаратами, учитывая чувствительность ЗНО к определенной линии химиопрепаратов, улучшает отдаленные результаты лечения больных с метастатическим процессом в легких [44]. Системная химиотерапия — наиболее распространенный метод редукции оставшихся микрометастазов в легком после хирургического лечения вторичных ЗНО.
Влияние поражения лимфатических узлов и лимфодиссекции на выживаемость
В медицинской литературе давно дискутируют о систематическом удалении лимфатических узлов при легочной метастазэктомии. На сегодняшний день нет единого мнения о целесообразности лимфодиссекции при метастазэктомии. Ряд авторов склоняются к выполнению систематической или выборочной лимфодиссекции, обосновывая это увеличением общей и безрецидивной выживаемости. Другие авторы в своих исследованиях опровергают данные выводы.
Результаты серии аутопсий, выполненных H.L. Abrams и соавт. [45], опубликованные в 1950 г., показывают, что у 33% умерших со ЗНО внелегочной локализации было метастатическое поражение средостенных лимфатических узлов. Источниками метастазирования выступили: молочная железа (111), желудок (36), толстая кишка (18), прямая кишка (17), яичники (22), почки (16), поджелудочная железа (7) [45].
S. Ercan и соавт. [3] в 2004 г. проанализировали группу из 70 пациентов, которым выполнили метастазэктомию с лимфодиссекцией в медицинском центре Mayo Clinic in Rochester. У 20 (28,6%) пациентов были обнаружены пораженные лимфатические узлы. Безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 23% у пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов и 49% без вовлечения лимфатических узлов в онкологический процесс [3]. Общая 3-летняя выживаемость пациентов без метастазов в лимфатических узлах составила 69%, а у группы с поражением — только 38% [3].
В результатах исследования 2007 г., проведенного на базе Европейского института онкологии в Милане G. Veronesi и соавт. [4], представлено, что наличие метастазов в средостенных и трахеобронхиальных лимфатических узлах резко снижает общую 5-летнюю выживаемость. В исследовании было выполнено 139 метастазэктомий с лимфодиссекцией 124 больных, из них 88 систематических и 51 выборочная. У 25 (20%) пациентов обнаружены метастазы в лимфатических узлах, у 10 поражена прикорневая группа лимфатических узлов, у 8 выявлены метастазы в медиастинальных лимфоузлах, а у 7 поражены как прикорневая, так и медиастинальная группы лимфатических узлов [4]. В 15 случаях предоперационная диагностика не подтвердила данные о наличии метастатического процесса в лимфатических узлах, ложноположительные результаты были получены в 5 случаях [4]. Общая 5-летняя выживаемость составила 46% среди всех пациентов, 60% в группе без поражения лимфатических коллекторов, 17% в случае поражения прикорневых лимфатических узлов и 0% в остальных случаях [4]. Источниками метастазов являлись: толстая кишка (61 случай у 54 пациентов), саркома (17 случаев у 15 пациентов), голова и шея (10 случаев у 8 пациентов), мочевыводящие пути (17 случаев у 16 пациентов), молочные железы (12 случаев у 11 пациентов), женские половые органы (9 случаев у 8 пациентов), кожа (6 случаев у 6 пациентов), половые клетки (3 случая у 3 пациентов), неизвестный источник (4 случая у 3 пациентов) [4].
Испанские хирурги под руководством S. Call и соавт. [5] в 2015 г. опубликовали результаты проспективного исследования. Среди 533 пациентов, которым выполнили метастазэктомию, 250 произведена лимфаденэктомия, в том числе систематическая у 50 (20%), выборочная у 87 (34,8%) и малая у 113 (45,2%). Опухолевый процесс был обнаружен в 25 (10%) случаев [5]. Общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 73,5 и 58,3% соответственно у пациентов с интактными лимфатическими узлами, у больных с пораженными лимфатическими коллекторами эти показатели равнялись 50,5 и 24,8% соответственно [5]. В группе пациентов, не подвергшихся лимфаденэктомии, 3- и 5-летняя выживаемость составила 69 и 44% соответственно [5].
H. Winter и соавт. [6] провели ретроспективное исследование, в котором анализировали результаты метастазэктомий с лимфодиссекцией у 110 пациентов и без нее у 111. У 38 человек были обнаружены метастазы, что составило 34,5%, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость у пациентов с R0- резекцией составила 70,4; 61,5 и 41,6% соответственно [6]. При резекции R1 или R2 5-летняя выживаемость равнялась 0% [6]. Однако существенной разницы в общей выживаемости у сравниваемых групп пациентов с поражениями и интактными лимфатическими узлами они не обнаружили [6]. Проведя сравнительный анализ группы пациентов с лимфодиссекцией и без нее, исследователи пришли к выводу, что 5-летняя выживаемость составила около 55 и 30% соответственно, 10-летняя — около 35% в группе с лимфодиссекцией и 20% в группе без нее [6].
Заключение
Метастатическое поражение грудных лимфатических узлов при метастазах в легких — негативный прогностический фактор. Лимфодиссекция относительно безопасная процедура, однако на данный момент недостаточно научных обоснований, чтобы с уверенностью говорить, что систематическая лимфаденэктомия значительно улучшает выживаемость таких пациентов. Поэтому выполнение этой процедуры носит рекомендательных характер. Данный вопрос нуждается в проспективных исследованиях, после чего можно будет оценить эффективность лимфаденэктомии, ее влияние на общую и безрецидивную выживаемость. Также остается недостаточно изученным вопрос о наличии поражения сегментарных и субсегментарных лимфатических узлов при метастазах в легких, что может стать причиной для расширения объема оперативного вмешательства с краевых резекций легкого до анатомических резекций с лимфодиссекцией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.