Мезотелиома — злокачественная опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток, выстилающих серозные оболочки. Чаще всего поражается плевра, реже — брюшина, перикард, оболочки яичек. На долю мезотелиомы брюшины (МБ) приходится 10—15% [1]. Показатели заболеваемости МБ в промышленно развитых странах колеблются от 0,5 до 3 случаев на 1 млн мужчин и от 0,2 до 2 случаев на 1 млн женщин [2].

В настоящий момент золотым стандартом лечения МБ является комбинированное — циторедуктивная операция в сочетании с внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией [1]. Если операция невозможна, альтернативой становится системная химиотерапия.

Основным вариантом первой линии химиотерапии для лечения мезотелиомы любой локализации служит сочетание препаратов платины и антифолатов. В начале 2000-х годов было отмечено, что частота ответа опухоли при применении препаратов платины выше, чем при режимах, ее не содержащих, — 23,2% против 11,6% (p<0,001) [3]. Это способствовало широкому использованию цисплатина. Вскоре было обнаружено значительное увеличение активности цисплатина при добавлении антифолатов. В рандомизированном исследовании III фазы в группе пациентов, получавших пеметрексед + цисплатин в сравнении с группой, получавшей исключительно цисплатин, повысились выживаемость (медиана 12,1 мес против 9,3 мес; p=0,02), медиана времени до прогрессирования (5,7 мес против 3,9 мес; p=0,001), частота клинического ответа (41,3% против 16,7%; p<0,0001) [4].

G. Zalcman и соавт. [5] показали лучшие результаты лечения при добавлении к схеме пеметрексед + цисплатин бевацизумаба — моноклональных антител, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). В рандомизированном исследовании, включавшем 448 больных неоперабельной мезотелиомой плевры, сравнивали эффективность применения схемы пеметрексед + цисплатин и пеметрексед + цисплатин + бевацизумаб. Медиана общей выживаемости была статистически значимо выше во второй группе: 18,8 мес против 16,1 мес (p=0,0167). В настоящий момент рекомендации NCCN для лечения мезотелиомы плевры включают схему пеметрексед + цисплатин + бевацизумаб в качестве терапевтического варианта первой линии [6].

Наконец, в 2020 г. сочетание ниволумаба и ипилимумаба было одобрено в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной метастической мезотелиомой плевры на основе результатов исследования III фазы Checkmate 743. В этом исследовании 605 пациентов были рандомизированы в группы (1:1) для получения ниволумаба + ипилимумаба или стандартной химиотерапии. Медиана общей выживаемости была больше при использовании иммунотерапии — 18,1 мес против 14,1 мес при химиотерапии (ОР 0,74, 96,6% ДИ 0,60—0,91; p=0,002) [7].

Данные об использовании препаратов во второй линии ограничены. Стандартов второй и последующих линий терапии в РФ на настоящий момент нет [8]. Использование пеметрекседа во второй линии обеспечивает более высокую частоту контроля над заболеванием в сравнении с паллиативной терапией: 59,3% против 19,2% (p<0,0001) [9]. Имеются также данные о пользе повторного лечения пеметрекседом при прогрессировании заболевания после длительного перерыва [10]. Данные об использовании других химиопрепаратов во второй линии крайне скудны. При применении гемцитабина или винорельбина после схемы пеметрексед + цисплатин медиана выживаемости без прогрессирования (1,4 мес в обоих случаях) и медиана общей выживаемости (4,7 и 5,4 мес) для них фактически не различались [11].

Другим вариантом лекарственного лечения второй линии является иммунотерапия — моноклональные антитела к PD-1 и CTLA4. При лечении ниволумабом или его комбинацией с ипилимумабом во второй линии (после схемы пеметрексед + цисплатин) удалось достичь полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания на 12-й неделе в 39,7 и 51,6% случаев соответственно. При этом медиана выживаемости в группе ниволумаб составила 13,6 мес, а в группе ниволумаб + ипилимумаб — более 15 мес. Частота ответа была выше у пациентов с экспрессией уровня белка PD-L1 в опухоли более 1% [12]. В рекомендациях NCCN в качестве препаратов второй линии для лечения мезотелиомы представлены ниволумаб отдельно или в сочетании с ипилимумабом, а также пембролизумаб [13].

Также имеются сообщения об использовании в качестве второй линии ингибиторов тирозинкиназ. Так, применение сорафениба позволило достичь медианы общей выживаемости 13,2 мес и 1-летней выживаемости в 57% случаев [14]. Ингибиторы EGFR первого поколения не показали активности при мезотелиомах [15].

Наблюдения показывают, что подход, основанный на изучении индивидуального молекулярного профиля опухоли, применим для лечения прогрессирующей злокачественной мезотелиомы [16]. Однако недостаточность данных и скудость вариантов второй и последующих линий терапии мезотелиомы ставят вопрос о необходимости разработки инструментов персонализации подбора и назначения терапии на основе индивидуального молекулярного профиля.

Одним их таких инструментов является расширенное генетическое исследование Онкобокс (Oncobox). Данное исследование включает анализ полноэкзомного и полнотранскриптомного профиля опухоли. При этом определяется статус диагностических мутаций, онкогенных перестроек, микросателлитной нестабильности, мутационной нагрузки опухоли, определяется фармакогеномный профиль пациента, профиль экспрессии генов-мишеней более 160 противоопухолевых препаратов и профиль активации молекулярных путей-мишеней [17—19]. Аналитический алгоритм платформы Oncobox позволяет на основе полученных данных выстроить персонализированный рейтинг более 160 противоопухолевых препаратов. При этом за счет транскриптомного анализа обеспечиваются клинически информативные результаты исследования даже при отсутствии в опухоли диагностических мутаций.

Ранее были опубликованы случаи применения данной платформы для подбора экспериментальных схем противоопухолевой терапии на поздних стадиях при раке легкого [20], яичников [21], желудка [22, 23], при холангиокарциноме [24], глиобластоме [25, 26] и лейомиосаркоме [27], но использование при мезотелиоме, насколько нам известно, ранее описано не было.

Представляем клинический случай, демонстрирующий результаты экспериментальной терапии МБ.

У больной 48 лет в 2015 г. выявлена массивная опухоль в проекции малого таза с вовлечением матки и придатков, прямой кишки, с метастазами в лимфатические узлы брюшной полости, забрюшинного пространства, тазовые лимфоузлы, мягкие ткани передней брюшной стенки, канцероматоз брюшины, асцит. Верифицирована МБ, в декабре 2015 г. выполнены экстирпация матки с придатками, резекция прямой кишки, тазовая лимфаденэктомия. До мая 2016 г. проведено 6 курсов химиотерапии по схеме пеметрексед + цисплатин. После этого сохранялась ремиссия до 2018 г., когда был зарегистрирован рецидив: множественные опухолевые узлы по брюшине, в брюшной стенке и забрюшинном пространстве. Проведено 4 курса химиотерапии в режиме пеметрексед + цисплатин, при очередном обследовании по окончании лечения выявлено прогрессирование. Затем проведено 12 курсов химиотерапии в режиме гемцитабин + карбоплатин, при контрольном обследовании — стабилизация, карбоплатин отменен ввиду непереносимости. Далее 4 курса монотерапии гемцитабином, при контрольном обследовании — прогрессирование, метастазы в капсуле печени.

В июне 2020 г. произведена повторная циторедуктивная операция с удалением опухолевых узлов по брюшине, резекцией печени и тонкой кишки, парааортальной лимфаденэктомией и внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией с ипользованием доксорубицина и карбоплатина. Выполнено гистологическое исследование (рис. 1, на цв. вклейке). Начата иммунотерапия (пембролизумаб), однако при обследовании в сентябре обнаружено прогрессирование.

Рис. 1. Гистологический препарат опухолевого узла, удаленного с брюшины.

Масштабный отрезок 500 мкм. Окраска гематоксилином и эозином, содержание опухолевых клеток в образце оценивается как 70%.

Ввиду выраженного болевого синдрома выполнен нейролизис корешков S_I—II, проведена паллиативная лучевая терапия на опухолевый конгломерат в пресакральной области. По тяжести состояния планировалось отказаться от дальнейшего активного лечения и перейти к паллиативной терапии.

Больной было предложено выполнить расширенное генетическое исследование Онкобокс (Oncobox) для индивидуального подбора противоопухолевой терапии. В качестве биоматериала использовались срезы с парафинизированного блока опухолевой ткани с содержанием опухолевых клеток 55%.

Исследование было проведено в октябре 2020 г. Результаты позволили провести молекулярную характеристику опухоли. Опухоль обладала низкой мутационной нагрузкой (ТМВ 3,9 на 1 млн пар нуклеотидов), не наблюдалось микросателлитной нестабильности. В то же время зафиксирована повышенная экспрессия PD-L1 и маркеров инфильтрирующих опухоль CD8-лимфоцитов относительно нормальной ткани. При исследовании не выявлено мутаций в генах системы репарации ДНК, известно, что это свидетельствует о меньшей эффективности препаратов платины [28] Также не найдено клинически значимых мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF, KIT, BRCA1, BRCA2, EGFR, PIK3CA, ERBB2. С другой стороны, 71 препарат был предсказан как потенциально эффективный для лечения данной опухоли. Среди них два препарата прошли III фазу клинических испытаний для использования при мезотелиоме: бевацизумаб (позиция в персонализированном рейтинге 12/71) и винкристин (позиция в рейтинге 24/71).

По результатам исследования больной была назначена схема, включающая бевацизумаб и аналог винкристина винорельбин (позиция в рейтинге 28/71) в сочетании с пембролизумабом. Бевацизумаб был выбран в том числе в силу повышенной экспрессии его молекулярных мишеней в ряду активированных внутриклеточных молекулярных путей (рис. 2, на цв. вклейке). Повторное назначение пембролизумаба, несмотря на отсутствие эффективности в предыдущем режиме монотерапии, было сделано на основании повышенного содержания в опухоли маркеров Т-лимфоцитарной инфильтрации опухоли, экспрессии PD-L1, а также аномально высокого уровня активации молекулярных путей Tumor infiltration pathway и Immunoregulatory interactions between a lymphoid and non-lymphoid cell (см. рис. 2). Такой подход ранее оказался эффективным при назначении иммунотерапии пациентке с инвазивным раком желудка на фоне низкой мутационной нагрузки опухоли.

Рис. 2. Профиль активации в опухолевом образце пациентки молекулярного пути «Signaling events mediated by VEGFR1» и «VEGFR2 Main Pathway». Визуализация проведена с помощью программы Oncobox.

Сигнальный путь представлен как взаимодействующая молекулярная сеть (зеленые стрелки — активация, красные — ингибирование). Глубина цвета каждого узла сети соответствует логарифму отношения экспрессии в опухолевой ткани к экспрессии в нормальной ткани аналогично [30]. Шкала показывает степень увеличения/снижения уровня экспрессии узлов. Молекулярные мишени бевацизумаба в составе пути — черные тупые стрелки.

В октябре 2020 г. выполнена КТ органов брюшной полости (рис. 3, а, в, д, ж), начато лечение по схеме: 20 мг/м² винорельбина в 1-й и 8-й дни + 200 мг пембролизумаба + 7,5 мг/м² бевацизумаба каждые 3 нед. Общее состояние больной улучшилось, так что в течение 1,5 мес удалось полностью отказаться от анальгетиков и дексаметазона. Контрольная КТ в декабре 2020 г. показала положительную динамику в рамках стабилизации, в феврале 2021 г. зарегистрирован частичный ответ (рис. 3, б, г, е, з), который в дальнейшем нарастал. С мая 2021 г. винорельбин отменен ввиду увеличения токсичности (слабость, нейропатия). При исследовании в октябре 2021 г. частичный ответ. Вплоть до ноября 2021 г. продолжалось поддерживающее лечение: 200 мг пембролизумаба + 400 мг бевацизумаба каждые 4 нед. На начало ноября 2021 г. общее состояние больной оценивалось как удовлетворительное.

Рис. 3. МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Портовенозная (поздняя артериальная) фаза контрастирования.

а, в, д, ж — до лечения от 13.10.20. Множественные узловые образования по капсуле печени, брюшине, в брыжейке тонкой кишки, активно накапливающие контрастный препарат преимущественно кольцевидно по периферии (указано стрелками); б, г, е, з — через 5 мес после начала лечения от 26.02.21. В динамике отмечается выраженное уменьшение размеров и количества определяемых узловых образований (стрелки), зарегистрирован частичный ответ.

Заключение

Таким образом, назначение экспериментальной терапии согласно результатам полноэкзомного и полнотранскриптомного исследования опухоли с дальнейшей обработкой с помощью аналитического алгоритма платформы Oncobox в четвертой линии, когда возможности стандартной терапии МБ были исчерпаны, позволило достичь частичного ответа опухоли, который сохранялся на протяжении 9 месяцев.

Приведенное наблюдение демонстрирует целесообразность определения расширенного молекулярного профилирования опухоли в случае, когда исчерпаны рекомендованные линии терапии. Назначение терапии в соответствии с результатами геномного и транскриптомного профилирования позволило подобрать эффективное сочетание противоопухолевых препаратов. Подобранная схема включала пембролизумаб, ранее оказавшийся неэффективным в виде монотерапии. Такая молекулярно-направленная терапия обеспечила частичный ответ у больной с рецидивирующей мезотелиомой брюшины, создала условия для ее медицинской и социальной реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.