Злокачественные опухоли печени — актуальная проблема современной онкологии. Основным методом лечения, позволяющим добиться наиболее длительной выживаемости, является хирургический. Однако резекция печени у больных с опухолевым поражением печени возможна лишь в 20% случаев. Больным, которым операция не показана, могут быть рекомендованы различные методы локального воздействия (радиочастотная абляция, химиоэмболизация, брахитерапия и т.д.) и/или химиотерапевтическое лечение [1, 2].
Лучевая терапия при злокачественных опухолях печени применяется с 1960-х годов. Однако использование внешнего облучения приводит к высокому риску поражения здоровой ткани печени. Тем не менее лучевая терапия показала высокую эффективность при различных опухолевых процессах в печени, что послужило стимулом к попыткам разработать способ локального лучевого воздействия [3—5].
Первая публикация по радиоэмболизации печени была сделана в 1964 г. H. Asakura. Японские авторы использовали липиодол, меченный йодом-131 (131I) [6]. На основе их разработок было проведено 2 рандомизированных исследования. В первом исследовании сравнивали липиодол, меченный 131I, с поддерживающей лекарственной терапией у 27 пациентов с многоузловыми или диффузными опухолями и тромбозом воротной вены. Медиана выживаемости была значительно выше у больных, которым выполнялась радиоэмболизация (24 нед против 8 нед; p<0,01) [7]. Во втором исследовании сравнивали радиоэмболизацию липиодолом, меченным 131I, с химиоэмболизацией печени цисплатином. Всего было обследовано 142 пациента, при этом получены следующие данные: объективный ответ 57% против 64% и 2-летняя выживаемость 42% против 38% [8]. Однако клиническое применение радиоэмболизации с использованием липиодола и 131I затрудняется рядом обстоятельств, главное из которых — необходимость радиопротекции, требующей, чтобы пациент оставался изолированным в течение первых 7—10 дней после терапии.
Первая публикация о внутриартериальной радиоэмболизации печени стеклянными микросферами, содержащими иттрий-90 (90Y), — работа I. Ariel и G. Pack, опубликованная в 1967 г. По результатам данного исследования применение радиоэмболизации продлевало выживаемость пациентов на 4,6 мес по сравнению с 3,9 мес при использовании химиотерапии [9].
Спустя некоторое время после первой публикации о радиоэмболизации в 1977 г. была опубликована работа, посвященная применению полимерных микросфер, содержащих 90Y [10].
Начиная с 1977 г. в мире активными темпами шли клинические испытания стеклянных и резиновых микросфер, содержащих 90Y. И лишь в 2004 г. FDA (Food and Drug Administration, США) санкционировала клиническое использование стеклянных микросфер 90Y (Theraspheres, MDS Nordion, Канада) для лечения гепатоцеллюлярного рака и метастазов колоректального рака в печени [11].
Выбор 90Y как терапевтического изотопа не случаен. При относительно небольшом среднем пробеге частиц в ткани от 2,5 до 11 мм максимальная энергия бета-частиц 2,27 МэВ (средняя энергия 0,937 МэВ), 90Y обладает удобным для логистики и работы периодом полураспада в течение 64,1 ч. Учитывая особенность взаимодействия электронов с веществом, подобная длина пробега позволяет минимизировать радиационную нагрузку на здоровые ткани. При этом 90Y является чистым бета-излучателем без собственной гамма-линии. Основная нагрузка на персонал и окружающих пациента людей определяется тормозным излучением испускаемых электронов [12, 13].
Научное обоснование метода лечения представлено во многих отечественных и зарубежных источниках. Ряд крупных международных организаций, таких как ESMO (European Society for Medical Oncology), ESDO (European Society of Digestive Oncology), NCCN (National Comprehensive Cancer Network), рекомендуют использовать радиоэмболизацию с микросферами, содержащими радионуклид 90Y, в качестве основного метода лечения пациентов с распространенными опухолями в печени или как альтернативу химиоэмболизации, а также в качестве первого этапа лечения перед резекцией или трансплантацией печени [14—18].
В европейских странах наблюдается тенденция, согласно которой увеличивается интерес к технологии радиоэмболизации опухолей печени. Согласно результатам исследований голландских ученых, опубликованных в 2018 г., по сравнению с началом 2000-х годов количество европейских центров, где проводится радиоэмболизация, увеличилось более чем в 50 раз. В рамках исследований в 2017 г. ученые разослали опросный лист, содержащий 25 вопросов, всем членам Сердечно-сосудистого и интервенционного радиологического общества Европы (CIRSE) для изучения текущего состояния практики клинического применения радиоэмболизации. В результате в опросе приняла участие 71 клиника, расположенная в европейских странах. Согласно полученным данным ежегодно технологию радиоэмболизации начинают применять в среднем в 5 новых клиниках. Что касается количества процедур, то большинство центров (80%) провели в 2016 г. от 1 до 50 процедур радиоэмболизации. Количество центров, выполняющих более 25 процедур в год, увеличилось с 20 в 2014 г. до 25 в 2016 г. При этом ученые отмечают, что реальное количество центров в Европе, где проводится радиоэмболизация, может быть значительно больше, поскольку не существует никаких единых баз данных [11].
В России до недавнего времени радиоэмболизация не применялась. В свое время было проведено 6 операций с использованием микросфер TheraSphere (4 операции в РНЦ РХТ и 2 в РОНЦ) [19], однако дальнейшего распространения технологии не последовало в первую очередь в связи с высокой стоимостью импортных микросфер и сложной логистикой их доставки и применения.
В 2018 г. совместными усилиями МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и ООО «БЕБИГ» были начаты производство российских микросфер, содержащих радионуклид 90Y, и работа по внедрению их в рутинную клиническую практику.
Первую в России радиоэмболизацию печени с использованием микросфер, содержащих радионуклид 90Y российского производства (ООО «БЕБИГ»), больному с гепатоцеллюлярным раком выполнили 25.04.19 в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба В.В. Кучеров и А.П. Петросян. В качестве консультантов выступили академик РАН А.Д. Каприн, проф. С.А. Иванов, проф. М. Докдок (Anadolu Medical Center, Турция) и канд. физ-мат. наук Н.В. Марков [2].
Цель статьи — описание первых клинических результатов, полученных при использовании микросфер, содержащих 90Y, произведенных в Российской Федерации.
Материал и методы
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в период с апреля 2019 г. по декабрь 2019 г. 5 пациентам (4 мужчины и 1 женщина в возрасте от 60 до 76 лет) было выполнено 6 радиоэмболизаций печени микросферами, содержащими 90Y, произведенными в Российской Федерации. Из 5 пациентов у 4 был гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), у 1 пациентки — холангиоцеллюлярный рак (ХЦР). Ни у одного из пациентов не наблюдался тромбоз портальной вены, они не были кандидатами на хирургическое лечение и не имели внепеченочных метастазов. В таблице представлены клинические характеристики больных.
Клинические характеристики больных
| Возраст, годы | Пол | Морфологический тип опхоли | Размер опухоли, см | α- Фетопротеин до радиоэмболизации, нг/мл | α-Фетопротеин после радиоэмболизации, нг/мл | Выраженность цирроза печени по Child-Pugh | Вводимая актив-ность 90Y, Гбк (? С.9) | Результат по mRECIST |
| 60 | М | ГЦР | 22 | 8,8 | 8,0 | A5 | 5 и 3,5 | Частичный ответ |
| 76 | М | ГЦР | 10 | 1845,8 | 6,8 | B3 | 3 | Частичный ответ |
| 61 | М | ГЦР | 7 | 313,7 | 6,5 | A6 | 1 | Полный ответ |
| 74 | М | ГЦР | 13 | 11,9 | 10,8 | B5 | 1 | Частичный ответ |
| 67 | Ж | ХЦР | 12 | — | — | A4 | 4 | Стабилизация |
В процессе подготовки к радиоэмболизации всем пациентам выполняли ангиографию и плоскодетекторную компьютерную томографию (ангиографическая система Allura Xper FD20, Philips) для установления варианта кровоснабжения печени, а также для поиска афферентой артерии опухоли. После определения целевой артерии вводили макроагрегаты альбумина, меченные технецием 99mTc (99mTc-MAA). В течение 60 мин после введения 99mTc-MAA выполняли однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) (General Electric матрица 128´128, время на кадр 20 с, угол поворота 6о). По данным ОФЭКТ/КТ определяли шунтирование в органы желудочно-кишечного тракта, а также в легкие: визуализация радиофармпрепарата в органах желудочно-кишечного тракта, а также шунтирование в легкие более 10% являлись противопоказанием к выполнению радиоэмболизации печени.
На основе данных ОФЭКТ/КТ и результатов оценки шунтирования микросфер в легкие и органы желудочно-кишечного тракта планировалась необходимая активность 90Y.
Для расчета требуемой активности использовали следующее соотношение [1]:
A=D·m/49,38
где: A — активность микроисточников в ГБк, Dобл — требуемая доза облучения в Гр, mобл — масса облучаемого объема в кг.
Радиоэмболизацию печени выполняли через 10—16 дней после проведения ангиографии и введения 99mTc-MAA. Введение микросфер, содержащих 90Y, осуществляли в рентгеноперационной. Для безопасного введения микросфер использовали стерильный защитный бокс из акрила российского производства. В течение 60 мин после использования микросфер, содержащих 90Y, выполняли ОФЭКТ/КТ (General Electric, матрица 128´128, время на кадр 20 с, угол поворота 3°) для оценки накопления радиофармпрепарата в опухоли по тормозному излучению. Все пациенты выписаны на 2-е сутки после операции с рекомендациями по приему ингибиторов протонной помпы и симптоматической терапии.
Результаты
Технический успех выполнения операции — 100%. После введения 99mTc-MAA и проведения ОФЭКТ/КТ ни у одного из больных не было выявлено накопления радиофармпрепарата в органах желудочно-кишечного тракта; шунтирование в легкие составило от 1 до 4,5%. Интраоперационных осложнений не наблюдалось. Период наблюдения за больными составил от 13 до 22 мес. Все пациенты живы. У 2 больных с ГЦР был получен частичный ответ. У 1 больного на месте опухоли развился абсцесс с последующим исходом в фиброз. Еще у 1 пациента по данным лучевых методов диагностики был достигнут полный ответ; его удалось оперировать и по результатам морфологического исследования клеток опухоли не обнаружено. У больной с ХЦР достигнута стабилизация.
Ниже представлено подробное описание данных трех пациентов, которым выполняли радиоэмболизацию печени в нашем центре.
Пациент №1, 60 лет. Гепатоцеллюлярный рак по Барселонской клинической классификации B (BCLC B). По данным КТ опухоль размером до 22 см занимает практически всю правую долю и сегменты AIV и BIV. В связи с большими размерами образования и кровоснабжением из ветвей правой и левой печеночной артерии (рис. 1) были выполнены две радиоэмболизации печени с перерывом в 6 мес.
Рис. 1. Данные КТ пациента №1: образование в печени размером до 22 см (а); данные ангиографии: кровоснабжение опухоли осуществляется из ветвей правой и левой печеночной артерий (б).
На первом этапе данному пациенту были выполнены катетеризация правой печеночной артерии и введение 99mTc-MAA (рис. 2, а, на цв. вклейке). По данным ОФЭКТ/КТ (рис. 2, б, на цв. вклейке) распределение препарата в опухоли неравномерное, преимущественно в ее дорсальных отделах, составляющих 48% от объема опухоли, в которых находится 85% от введенной активности. Шунтирование в легкие составляет 4%.
Рис. 2. Ангиограмма правой печеночной артерии пациента №1: массивная зона неоваскуляризации (а). ОФЭКТ/КТ после введения 99mTc-MAA в правую печеночную артерию: распределение препарата в опухоли неравномерное, преимущественно в ее дорсальных отделах, составляющих 48% от объема опухоли, в которых находится 85% от введенной активности (б).
Вводимая активность 90Y составила 5 ГБк. После проведенной радиоэмболизации повторная ОФЭКТ/КТ (рис. 3 на цв. вклейке) продемонстрировала аналогичное 99mTc-MAA распределение 90Y.
Рис. 3. ОФЭКТ/КТ пациента №1 после введения 90Y: распределение препарата аналогично таковому 99mTc-MAA.
При контрольной КТ через 6 мес (рис. 4) отмечается уменьшение размеров опухоли до 15 см, а также изменение ее денситометрической плотности с появлением участков кистозной плотности.
Рис. 4. Контрольная КТ пациента №1 после первого курса радиоэмболизации: ранее определяемое образование уменьшилось в размерах до 15 см.
При контрольной ангиографии (рис. 5, а, на цв. вклейке) через 6 мес после радиоэмболизации отмечается положительная динамика в виде уменьшения зон неоваскуляризации. Были выполнены катетеризация левой печеночной артерии и введение 99mTc-MAA, по данным ОФЭКТ/КТ распределение препарата в опухолевой ткани неравномерное, преимущественно в медиальной половине и ближе к передней брюшной стенке, составляющее 53% от объема опухоли (рис. 5, б, на цв. вклейке).
Рис. 5. Ангиограмма левой печеночной артерии пациента №1: зона неоваскуляризации в проекции IV сегмента (а). ОФЭКТ/КТ после введения 99mTc-MAA в левую печеночную артерию: распределение препарата в опухолевой ткани неравномерное, преимущественно в медиальной половине и ближе к передней брюшной стенке, составляющее 53% от объема опухоли (б).
Вводимая активность 90Y составила 3,5 ГБк. После проведенного второго курса радиоэмболизации повторная ОФЭКТ/КТ (рис. 6 на цв. вклейке) продемонстрировала аналогичное 99mTc-MAA распределение 90Y.
Рис. 6. ОФЭКТ/КТ пациента №1 после введения 90Y: распределение препарата аналогично таковому 99mTc-MAA.
При контрольной КТ (рис. 7) отмечается выраженное уменьшение размеров опухоли до 9 см, а также изменение ее денситометрической плотности. Период наблюдения за больным от первой радиоэмболизации печени составляет 27 мес. Продолжается динамический мониторинг.
Рис. 7. Контрольная КТ пациента №1 после второго курса радиоэмболизации.
Ранее определяемое образование уменьшилось в размерах до 9 см.
Пациент №2, 76 лет. Гепатоцеллюлярный рак BCLC B. По данным КТ опухоль размером до 10 см расположена в правой доле печени (рис. 8). Признаков тромбоза портальной вены не выявлено. α-Фетопротеин до лечения составлял 1845,8 нг/мл. Из сопутствующих заболеваний у пациента вирусный гепатит C, цирроз печени Чайлд—Пью B3. На первом этапе данному пациенту были выполнены катетеризация афферентой артерии и введение 99mTc-MAA (рис. 9, а, на цв. вклейке). По данным ОФЭКТ/КТ (рис. 9, б, на цв. вклейке) распределение препарата в опухоли неравномерное, преимущественно в нижних отделах, составляет 60% от введенной активности. Шунтирование в легкие составляет 4,5%.
Рис. 8. Данные КТ пациента №2: образование правой доли печени размером до 10 см.
Рис. 9. Ангиограмма афферентой артерии пациента №2: зона неоваскуляризации в проекции опухоли (а). ОФЭКТ/КТ после введения 99mTc-MAA в афферентную артерию: распределение препарата в опухоли неравномерное, преимущественно в нижних отделах, составляет 60% от введенной активности (б).
Вводимая активность 90Y составила 3 ГБк. После проведенной радиоэмболизации повторная ОФЭКТ/КТ (рис. 10 на цв. вклейке) продемонстрировала аналогичное 99mTc-MAA распределение 90Y.
Рис. 10. ОФЭКТ/КТ пациента №2 после введения 90Y: распределение препарата аналогично таковому 99mTc-MAA.
При контрольной КТ через 3 мес (рис. 11, а) отмечается абсцедирование зоны опухоли. Выполнено дренирование полости абсцесса. Через 6 мес дренаж удален. При контрольной КТ на месте ранее определяемого абсцесса определяется кистозное образование (рис. 11, б). Период наблюдения за больным после радиоэмболизации печени составляет 23 мес. Продолжается динамический мониторинг.
Рис. 11. Данные КТ пациента №2 через 3 мес: абсцедирование зоны опухоли (а); через 6 мес после дренирования абсцесса определяется кистозное образование (б).
Пациент №3, 61 год. Гепатоцеллюлярный рак по BCLC B. По данным КТ опухоль размером до 7 см расположена в правой доле печени. Признаков тромбоза портальной вены не выявлено. α-Фетопротеин до лечения составлял 313,7 нг/мл. Из сопутствующих заболеваний у пациента вирусный гепатит B, цирроз печени Чайлд—Пью A6, а также хроническая сердечная недостаточность. Пациенту выполнено 3 курса трансартериальной химиоэмболизации с положительным эффектом (рис. 12), после чего была предпринята попытка хирургического лечения. Однако в связи с тем что опухоль прорастала в диафрагму и распространялась к воротам печени, пациенту была показана гемигепатэктомия, от которой принято решение отказаться в связи с выраженной сопутствующей патологией.
Рис. 12. Данные КТ пациента №3 после трех курсов ТАХЭ: образование правой доли печени размером до 7 см.
На первом этапе данному пациенту были выполнены катетеризация афферентой артерии и введение 99mTc-MAA (рис. 13, а, на цв. вклейке). По данным ОФЭКТ/КТ (рис. 13, б, на цв. вклейке) препарат преимущественно располагается в сегментах AIV, BIV, накопление препарата составляет 81% от введенной активности. Общий объем печени без активности 907,5 мл. Объем накапливающей ткани (очаг с тканями печени) 142,4 мл. Шунтирование в легкие составляет L=2,7%.
Рис. 13. Ангиограмма афферентой артерии пациента №3: зона неоваскуляризации в проекции опухоли (а). ОФЭКТ/КТ после введения 99mTc-MAA в афферентную артерию: препарат преимущественно располагается в сегментах AIV, ВIV (опухоль), накопление препарата составляет 81% от введенной активности (б).
Вводимая активность 90Y составила 1 ГБк. После проведенной радиоэмболизации повторная ОФЭКТ/КТ (рис. 14 на цв. вклейке) продемонстрировала аналогичное 99mTc-MAA распределение 90Y.
Рис. 14. ОФЭКТ/КТ пациента №3 после введения 90Y: распределение препарата аналогично таковому 99mTc-MAA.
При контрольной КТ (рис. 15) отмечается выраженное уменьшение размеров опухоли и отсутствие накопления контрастного препарата образованием.
Рис. 15. Контрольная КТ пациента №3 после радиоэмболизации печени.
Выраженное уменьшение размеров опухоли и отсутствие накопления контрастного препарата образованием.
Через 6 мес после радиоэмболизации печени больному выполнена атипичная резекция печени. По данным морфологического исследования определялись фрагменты рыхлой волокнистой соединительной ткани и обрывки паренхимы печени с обширными очагами некроза и лимфоидной инфильтрацией; опухоли не обнаружено.
Период наблюдения за больным после радиоэмболизации печени составил 21 мес. Контрольная КТ через 15 мес после операции (рис. 16) демонстрирует отсутствие данных о наличии опухолевой ткани в печени. Продолжается динамический мониторинг.
Рис. 16. Контрольная КТ пациента №3 после операции: данных, подтверждающих наличие опухоли, не обнаружено.
Заключение
Радиоэмболизация — современная технология, которая за короткий период времени показала высокую эффективность при лечении больных с опухолевыми поражениями печени. Растущее количество центров, сертифицированных для выполнения радиоэмболизации по всему миру, является свидетельством увеличения числа объективных ответов на лечение и, как следствие, повышения научной заинтересованности онкологического сообщества. Несмотря на все технические и логистические сложности, в России имеется возможность поставить эту технологию на поток и использовать рутинно. Наш первый опыт применения отечественных микросфер продемонстрировал высокую эффективность, что позволяет продолжить работу в этом направлении.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Д. Каприн, С.А. Иванов, В.В. Кучеров, А.П. Петросян, К.В. Майоров.
Сбор и обработка материала — В.В. Кучеров, А.П. Петросян, Н.В. Марков, Л.О. Петров, Г.А. Давыдов, М.А. Сигов, Д.Б. Санин, Н.К. Силантьева, А.Ю. Усачева, Т.П. Березовская.
Статистическая обработка — А.П. Петросян, Н.В. Марков.
Написание текста — А.П. Петросян, Н.В. Марков.
Редактирование — А.Д. Каприн, С.А. Иванов, В.В. Кучеров.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.