Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре заболеваемости и смертности среди женщин во всем мире. В 2017 г. заболеваемость РМЖ составила 21,1% среди всех случаев злокачественных новообразований женского населения России [1]. На долю тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) приходится около 15% впервые выявленных случаев РМЖ во всем мире, что составляет около 200 тыс. заболевших в год [2].
Среди всех молекулярно-генетических подтипов ТНРМЖ характеризуется наиболее агрессивным течением (пик отдаленного метастазирования приходится на 1—3-й год после хирургического лечения) и преимущественно поражает женщин в молодом возрасте или в период пременопаузы (более 50% заболевших моложе 50 лет) [3]. Часто ТНРМЖ имеет наследственный характер с наличием мутаций BRCA1,2 и СНЕК2. Согласно разным источникам литературы, от 25 до 80% опухолей с диагностированной BRCA1-мутацией являются тройными негативными и/или имеют базальноподобный фенотип [4, 5].
В настоящее время выделают несколько молекулярно-генетических подтипов РМЖ, различающихся по экспрессии рецепторов (эстрогена и прогестерона), индексу пролиферации, Her2/neu-статусу и экспрессии различных генов. Среди них: базальноподобный (относится к тройному негативному); Claudin-low-подтип (с низкой экспрессией генов, кодирующих синтез белков семейства клаудин, включающих 3,4 и 7) относится к тройному негативному варианту; Her2/neu — гиперэкспрессивный; люминальный А и В [6].
Существует несколько классификаций данного типа РМЖ. Согласно классификации М. Burstein и соавт. [7], основанной на анализе ДНК и РНК 200 тройных негативных опухолей, выделяют 4 подтипа, а именно: люминальный андрогенрецепторный (LAR), мезенхимальный (MES), базальноподобный иммуносупрессивный (BLIS) и базальноподобный иммуноактивный (BLIA). Из них на-иболее агрессивным течением обладает BLIS, относительно благоприятное течение у подтипа BLIA. Так, В. Lehmann и соавт. [8] провели анализ генной экспрессии 500 случаев ТНРМЖ и выделили 7 уникальных подтипов: базальноподобный 1 и 2, иммуномодуляторный, мезенхимальный, мезенхимальноподобный, люминальный (андрогенрецепторподобный) и неклассифицируемый. Результаты исследований показали, что и тот, и иной тип имеют мишени для лекарственного воздействия (от препаратов платины до антагонистов андрогеновых рецепторов) [9].
Больные ТНРМЖ более чувствительны к неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и имеют лучшие результаты лечения: в 20—30% случаев патоморфологически отмечается полный ответ, тогда как при других подтипах РМЖ лишь в 5—15%. Несмотря на это, выявлено, что чем лучше ответ на проведенную НАПХТ, тем хуже прогноз в послеоперационном периоде. Этот феномен в литературе получил название «парадокс тройного негативного рака молочной железы» [10].
Как правило, пациентки с ТНРМЖ получают адъювантное и неоадъювантное лекарственное лечение, включающее схемы с антрациклинами и таксанами. В настоящий момент остается спорным вопрос: cтоит ли добавлять препараты платины к стандартным режимам химиотерапии? Связано это с тем, что опухолевые клетки с дисфункцией гомологичной репарации ДНК при ТНРМЖ чувствительны к платине и способны вызывать клеточную гибель [11].
В исследование CALGB40603 (2015 г.) были включены 443 пациентки с верифицированным ТНРМЖ II и III стадии [12]. Авторы оценивали эффективность добавления карбоплатина и/или бевацизумаба к стандартной НАПХТ. В течение 12 нед больные получали 80 мг/м2 паклитаксела и в последующем — 4 курса доксорубицина и циклофосфамида 1 раз в 2 нед (ddAC). Пациентки были разделены на две группы: конкурентно назначался карбоплатин AUC 6 1 раз в 3 нед (4 курса) и/или 10 мг/кг бевацизумаба 1 раз в 2 нед (9 курсов). Полный ответ чаще регистрировался в группах пациенток, леченных карбоплатином или бевацизумабом. Так, например, при выборочном анализе пациенток, не получавших и получавших карбоплатин, полный ответ наблюдался в 41% случаев (при его отсутствии) и в 54% (при его включении в схему НАПХТ) (р=0,0029). При анализе схем с бевацизумабом получены похожие результаты: полный ответ получен в 44% случаев (при его отсутствии) и в 52% (при его включении в схему НАПХТ), выявлена тенденция к статистической значимости (р=0,057). Следует отметить, что при наличии двух препаратов, включенных в схему лекарственного лечения, в 60% наблюдался полный ответ, но данные были статистически незначимы (р=0,43). Большинство пациенток, рандомизированных в группы с карбоплатином и/или бевацизумабом, нуждались в редукции или модификации доз в силу выраженной гематологической и негематологической токсичности III и IV степени. Таким образом, W. Sikov и соавт. [13] в своей работе продемонстрировали высокую эффективность при добавлении в стандартную схему НАПХТ любого из препаратов — карбоплатина или бевацизумаба. Однако в связи с недостаточным объемом исследования значимых различий в 3-летней выживаемости достигнуто не было [14].
В другое исследование II фазы Gepar Sixto были включены 315 пациенток со II и III стадией заболевания ТНРМЖ, ранее не получавших лечение. В течение 18 нед пациентки получали паклитаксел (80 мг/м2 еженедельно) и непигелированный липосомальный доксорубицин (20 мг/м2 еженедельно). Одновременно был назначен бевацизумаб (15 мг/кг 1 раз в 3 нед). Больные были распределены на две группы: в 1-ю группу вошли 158 получавших карбоплатин, во 2-ю группу — 157 неполучавших карбоплатин. Дозы карбоплатина варьировали от AUC 2 до AUC 1,5 в еженедельном режиме. Решение о редукции доз принимали при выявлении гематологической и негематологической токсичности. По результатам исследования больных ТНРМЖ, получавших карбоплатин, полный ответ наблюдался у 84 (53,2%, 54,4—60,9) из 158 по сравнению с группой, где препарат не применялся, — у 58 (36,9%, 29,4—44,5) из 157 больных (р=0,005). При этом следует отметить, что гематологическая и негематологическая токсичность III и IV степени (нейтропения, анемия, тромбоцитопения и диарея) встречалась чаще в группе с карбоплатином. Также из-за выраженной токсичности 77 (49%) и 56 (36%) пациенток из 1-й и 2-й групп были досрочно выведены из исследования (р=0,023). Относительная общая интенсивность дозы (RTDI) была у 80,2% больных в группе без карбоплатина и у 71,3% с карбоплатином (р<0,0001). При этом RTDI возрастала с 67,7 до 72,1% при редукции дозы карбоплатина с AUC 2 до AUC 1,5. Таким образом, добавление карбоплатина к неоадъювантным схемам химиотерапии, включающим таксаны, антрациклины и таргетную терапию, значительно увеличивает число больных, достигающих полного ответа при лечении ТНРМЖ [15].
При повторном анализе исследования Gepar Sixto отмечено, что ответ опухоли на добавление карбоплатина к схеме не дал статистически значимых результатов при наличии или отсутствии BRCA-мутации. При сравнении общей выживаемости отмечено, что у больных с наличием BRCA-мутации и ее отсутствием полный ответ был выше при отсутствии карбоплатина: 66,7% против 36,4% соответственно (p=0,008). Добавление платины увеличивало частоту полного ответа именно в группе с отсутствием BRCA-мутации по сравнению с наличием таковой: 65,4% против 55,0% (p=0,33) [16].
В исследование II фазы ADAPTTN (Германия, 2015 г.) вошли 336 пациенток с диагностированным ТНРМЖ. Все получали наб-паклитаксел в дозе 125 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого трехнедельного цикла, но в первом случае (182 пациентки) к схеме лечения добавляли гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й день, а во втором (154 пациентки) — карбоплатин AUC 2 в 1-й и 8-й день каждого трехнедельного цикла. Всего было проведено 4 курса, далее лечение продолжили по схеме, включающей препараты антрациклинового ряда в стандартных дозировках в количестве 4 курсов. Выявлено, что добавление карбоплатина увеличивает количество полных ответов опухоли на лечение по сравнению с гемцитабином (45,9% против 28,7%; р=0,002). При этом при использовании наб-пактитаксел в комбинации с гемцитабином чаще наблюдалась гематологическая токсичность III—IV степени, что требовало редукции доз [17].
P. Sharma и соавт. [18] провели метаанализ лечения, проводившегося на базе двух институтов Канзаса и Испании с 2010 по 2015 г., в которое вошли 183 больных ТНРМЖ I—III стадии. Больные получали карбоплатин AUC 6 и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед в течение 6 курсов. Критерий включения больных в исследование NCT02302742 (Канзас) размер опухоли (Т) 1 см и более, а в исследовании NCT01560663 (Испания) Т > 2 см. Полный ответ был выявлен в 55% (100 из 183) (95% ДИ: 48—62%), минимальная остаточная опухоль (RCBI) — в 13% (23 из 183) (95% ДИ: 8—18%). Когда в анализ включили наличие BRCA-мутации, то выяснилось, что при отсутствии BRCA-мутации полный ответ был выявлен в 56% (75 из 133) случаев, а при ее наличии — в 59% (16 из 27) (р=0,83). Таким образом, результаты метаанализа показали высокую эффективность применения карбоплатина и доцетаксела в неоадъювантном лечении больных ТНРМЖ.
Влияние BRCA-мутации на лечение больных ТНРМЖ с использованием препаратов платины
Недавние данные свидетельствуют о том, что при наличии мутации в гене BRCA1 при ТНРМЖ повышается чувствительность опухоли к препаратам платины, а также PARP-ингибиторам [16, 19]. Однако при отсутствии наследственной мутации вопрос о неоадъювантном включении препаратов платины в лечение остается спорным [20, 21].
Так, например, в недавно опубликованном метаанализе (2018 г.), включающем 7 крупных исследований (таблица), были обследованы 808 больных ТНРМЖ, из них BRCA-мутация была выявлена 159 пациентов, получавших лечение препаратами платины (карбоплатин или цисплатин) в неоадьювантном режиме и достигших полного лечебного патоморфоза. Отмечено, что в 58,4% (59 из 159) при наличии BRCA-мутации и в 50,7% (410 из 808) при отсутствии мутации был достигнут полный лечебный патоморфоз (pCR), однако статистической значимости достигнуто не было (p=0,082). В 3 из 7 исследований была достигнута минимальная резидуальная опухоль (RCB) у 233 больных, среди которых у 47 была выявлена BRCA-мутация (p=0,186). В двух исследованиях также оценили безрецидивную (DFS), без местных рецидивов (EFS) и общую выживаемость (OS) [17].
При изучении данной тематики было найдено большое количество тезисов, опубликованных в материалах конференций ESMO и ASCO. N. Tung и соавт. (2018) представили влияние различных мутаций в генах BRCA на эффективность химиотерапевтического лечения с применением препаратов платины у пациенток с ТНРМЖ. Авторы пришли к выводу, что ранний и местно-распространенный ТНРМЖ с наличием мутаций в генах BRCA могут по-разному реагировать на химиотерапию с применением препаратов платины [28].
Современные исследования
С. Fontaine и соавт. [29] представили на ESMO (2017) свои результаты, где отметили, что добавление препаратов платины приводит к полному лечебному патоморфозу как в опухолевом узле, так и в лимфатических узлах в 60% случаев у больных с начальными стадиями ТНРМЖ.
Многие исследователи во всем мире ожидают результаты рандомизированного исследования III фазы (PEARLY), в котором сравнивают использование антрациклинов в комбинации с таксанами и антрациклинов в комбинации с таксанами и карбоплатином в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с начальными стадиями ТНРМЖ. Ожидают, что результаты этого исследования будут опубликованы в 2023 г. и у больных изучат влияние BRCA-статуса на лечение [30].
В настоящее время ведутся исследования по изучению роли переключения митохондриального дыхания в опухоли на гликолиз с его активацией [31]. Даже в присутствии кислорода опухолевые клетки продолжают получать энергию главным образом за счет гликолиза [32]. Важную роль в гликолизе играют гексокиназы (GCK), которые катализируют его первую стадию. У человека известно четыре гена гексокиназ — HK1, HK2, HK3 и HK4. Гексокиназы 1 и 2 экспрессируются в тканях на высоком уровне, и активация этих ферментов может служить маркером неблагоприятного прогноза при некоторых типах опухолей, в том числе при ТНРМЖ.
Например, в совместной работе, проведенной в МНИОИ им. П.А.Герцена — филиале «НМИЦ радиологии» Минздрава России, РОНЦ им. Н.Н. Блохина и ЦКП «Геном» ИМБ РАН был проведен анализ 1095 образцов опухолевых тканей, которые были разделены на равные группы согласно молекулярному подтипу, и 113 образцов нормальной ткани (группа контроля) [33]. С помощью кПЦР оценен уровень мРНК генов HK1 и HK2 в 15 парных образцах базальноподобного ТНРМЖ. Выявлено значительное (в 2—42 раза) повышение экспрессии гена HK2 в 73% (11/15; p<0,05) образцов ТНРМЖ. В среднем в проанализированной выборке уровень мРНК гена HK2 повышался в 7,4 раза по сравнению с люминальным А-типом. Уровень экспрессии гена HK1 в большинстве исследуемых образцов не изменялся. Среднее значение уровня мРНК гена HK1 при ТНРМЖ составило 1,85.
Следовательно, исследования, посвященные нарушению энергетического обмена в опухолевых тканях, можно рассматривать как возможную мишень для таргетной терапии, поскольку активация гликолиза является почти универсальным свойством опухолевых клеток [34—36]. Кроме того, показана связь между изменением экспрессии генов, участвующих в гликолизе, и агрессивностью некоторых опухолей, что может оказаться маркером неблагоприятного прогноза [37—40].
Заключение
Таким образом, изучение режимов неоадъювантной химиотерапии с включением препаратов платины для лечения больных с тройным негативным раком молочной железы остается актуальным. Необходимо продолжить изу-чение биологии опухоли, генетические исследования, определение предикторов прогноза, в частности, инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, что окажет влияние на выбор тактики лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.