Клиническое течение прогрессирующей остеосаркомы малоберцовой кости низкой степени злокачественности

Первичные злокачественные опухоли костей являются редкой нозологией и составляют от 0,5 до 2% среди онкологической патологии [1]. Остеосаркома — наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль костной ткани, заболеваемость которой составляет от 0,3 до 3,0 случая на 100 000 населения в год [2]. Наиболее часто остеосаркому диагностируют в возрасте до 25 лет, мужчины заболевают чаще женщин в отношении 3:2 [3, 4]. Опухоль наиболее часто поражает длинные трубчатые кости, такие как бедренная (42%), большеберцовая (19%), плечевая (10%) [5].

Остеосаркома преимущественно имеет строение высокозлокачественной мезенхимальной опухоли, клетки которой формируют остеоид и костный матрикс. Самым распространенным подтипом низкодифференцированной остеосаркомы является «обычная» остеосаркома, диагностируемая у 80—90% больных, которая классифицируется в зависимости от характера преобладающего матрикса как остеобластическая, хондробластическая или фибробластическая [6]. Отличительной особенностью клеток этой высокозлокачественной опухоли является выраженная нестабильность хромосом, что способствует их активному бесконтрольному делению и вызывает выраженный полиморфизм ткани опухоли с частой сменой клеточного состава, что определяет агрессивное клиническое течение этой опухоли [7, 8].

Также выделяют достаточно редко встречающуюся остеосаркому низкой степени злокачественности (low grade), составляющую до 1,2% всех остеосарком, которую благодаря слабовыраженной клеточной атипии довольно часто при гистологическом исследовании можно интерпретировать как доброкачественное поражение. Эту редкую форму обычно диагностируют во втором и третьем десятилетии жизни, при этом с одинаковой частотой болеют мужчины и женщины. Длинные кости поражаются более чем в 80% случаев. Довольно часто наблюдаются метастатические поражения, однако степень дифференцировки не изменяется. Основные отличия морфологической картины типичной остеосаркомы и остеосаркомы низкой степени злокачественности представлены в таблице.

На момент установления диагноза до 15—20% больных остеосаркомой имеют клинически выявляемые метастазы, которые наиболее часто локализуются в легких (80—90%) и костях (8—10%). Метастатическое поражение других органов выявляется значительно реже, является неблагоприятным прогностическим фактором и свидетельствует о терминальной стадии опухолевого процесса [9—11]. Учитывая высокий злокачественный потенциал опухоли, в литературе имеются публикации о большой вероятности наличия у 80% больных с установленной локализованной формой остеосаркомы клинически не выявляемых микрометастазов и высокого риска генерализации опухолевого процесса у 30—40% больных в первые 3 года после окончания лечения [3, 11—13].

На протяжении последних 30 лет системная лекарственная терапия является неотъемлемым компонентом комбинированного лечения остеосаркомы, в том числе локализованных форм [14]. В настоящее время использование адекватных терапевтических режимов и последовательность этапов лечения в специализированных клиниках позволяют обеспечить общую 5-летнюю выживаемость больных с локализованной формой остеосаркомы в пределах 60—75%, в то время как до начала использования химиотерапии этот показатель не превышал 25% [3, 15, 16]. Современный стандарт комбинированного подхода к лечению больных с остеосаркомой включает проведение на первом этапе системной лекарственной терапии с последующим выполнением хирургического вмешательства и дальнейшим назначением консолидирующих курсов химиотерапии. Выбор консолидирующего режима химиотерапии учитывает степень достигнутого лечебного патоморфоза после проведения индукционного лекарственного лечения.

По мнению большинства специалистов [5, 17, 18], роль лучевой терапии в лечении больных с остеосаркомой не является приоритетной. Клетки этой опухоли устойчивы к воздействию излучения, и назначение радиологического пособия оправдано с паллиативной целью или при наличии положительного края резекции опухоли. Несмотря на это, некоторые исследователи считают возможным использование лучевой терапии и карбон-ионной терапии в комбинации с операцией с целью достижения максимального локального контроля [19—21].

Несмотря на значимый прогресс в лечении локализованных форм остеосаркомы, прогноз у больных с метастатическим поражением по-прежнему остается неблагоприятным [22, 23]. Общая 5-летняя выживаемость таких пациентов в зависимости от объема и локализации метастатического поражения не превышает 40% [9, 24, 25]. Наиболее частой и прогностически благоприятной локализацией метастазов остеосаркомы являются легкие [26]. Независимо от локализации метастазов основным методом лечения этой группы больных является системная лекарственная терапия с использованием комбинации доксорубицина и цисплатина [3, 13, 27]. В случае достижения значимого ответа опухоли на проводимое лечение пациентам может проводиться хирургическое удаление очагов из легких с назначением консолидирующей химиотерапии в зависимости от степени достигнутого лечебного патоморфоза. Использование такого подхода у больных с метастазами остеосаркомы в легких является методом выбора, достоверно улучшающего выживаемость пациентов [28—30].

В 2008 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена обратился пациент 18 лет, у которого при проведении рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) левого коленного сустава после травмы было диагностировано опухолевое поражение головки левой малоберцовой кости (рис. 1).

По результатам планового морфологического исследования материала после трепанобиопсии: высокодифференцированная остеосаркома (G1). При комплексном обследовании (КТ легких, комплексная ультразвуковая диагностика, сцинтиграфия костей) установлен диагноз: центральная остеосаркома низкой степени злокачественности T1N0M0 G1 IА стадии. Опухоль локализовалась в головке малоберцовой кости без признаков выхода за кортикальный слой кости, протяженность 4 см по костно-мозговому каналу.

Первым этапом лечения пациенту выполнено хирургическое вмешательство в объеме проксимальной резекции левой малоберцовой кости. Макроскопически при плановом морфологическом исследовании в области головки имеется округлое образование размером 3,5×3×3,5 см, без четких границ, серо-желтого цвета с очагами кровоизлияния. Опухоль разрушает компактное вещество кости, прорастает в кортикальную пластинку, с истончением надкостницы. Микроскопичекая картина: в расширенных костно-мозговых полостях инфильтративный рост опухоли, состоящей из овальных и округлых клеток со слабо выраженным полиморфизмом клеточных элементов, с компактным хроматином в ядрах, низкой митотической активностью (2 митоза в 10 полях зрения, ×400). Среди полей опухолевой ткани беспорядочные скопления остеоида, имеющие нерегулярные границы, постепенно сливающиеся между собой, разной степени минерализации. Опухолевые клетки, зажатые в остеоиде, имеют меньший полиморфизм и клеточную атипию. Заключение: остеобластический вариант осеосаркомы, G1. В крае резекции малоберцовой кости элементов опухолевого роста не обнаружено (рис. 2).

Пациент был оставлен под динамическим наблюдением. Через 1 год после операции при плановом обследовании выявлен рецидив опухоли без отдаленного и регионарного метастазирования (рис. 3).

Принимая во внимание непродолжительный безрецидивный период, для обеспечения максимального локального контроля опухоли первым этапом больному была проведена лучевая терапия на область рецидива в суммарной очаговой дозе 40 Гр с последующим выполнением операции в объеме удаления опухоли в/3 левой малой берцовой кости с сегментарной резекцией и краевой резекцией большеберцовой кости с пластикой дефекта перемещенной икроножной мышцей и микрохирургической пластикой малоберцового нерва суральным нервом. Микроскопически при плановом морфологическом исследовании среди фиброзной ткани разрастание опухоли солидного строения, состоящей из веретеновидных и округлых клеток с умеренно выраженным полиморфизмом клеточных элементов, низкой митотической активностью (4 митоза в 10 поле зрения, ×400). Среди полей опухолевой ткани беспорядочно располагаются трабекулы остеоида, имеющие нерегулярные границы, постепенно сливающиеся между собой, разной степени минерализации. Признаки лечебного патоморфоза выражены слабо. В краях резекции признаков опухолевого роста нет (рис. 4).

Пациент вновь оставлен под строгим динамическим наблюдением. Через 6 мес после повторной операции, в ноябре 2009 г., при контрольной КТ органов грудной клетки у больного выявлены множественные метастазы в легких (рис. 5).

Учитывая генерализацию процесса, пациенту проведено 6 курсов системного лекарственного лечения в режиме доксорубицин и цисплатин. При контрольном обследовании после 6 курсов отмечена стабилизация опухолевого процесса по критериям RESIST 1.1. Вторым этапом выполнено последовательное хирургическое удаление метастазов из обоих легких (24 справа и 23 слева). При плановом морфологическом исследовании после операций: метастазы остеосаркомы с выраженной патологической оссификацией и признаками слабого лечебного патоморфоза (рис. 6).

В связи с результатами планового морфологического исследования (слабый лечебный патоморфоз) пациенту были назначены курсы консолидирующей химиотерапии со сменой лечебного режима на комбинацию ифосфомида с этопозидом. Однако при контрольной КТ легких перед началом химиотерапии выявлен солитарный очаг в правом легком, трактуемый как метастаз остеосаркомы. На фоне проведенных 7 курсов лекарственного лечения зарегистрирована стабилизация процесса, в связи с чем в январе 2011 г. выполнено хирургическое удаление сохраняющегося единственного очага из правого легкого. При плановом морфологическом исследовании: в ткани легкого очаг фиброза с лимфоидной инфильтрацией, очаговые кровоизлияния с отложением гемосидерина, в просвете мелкой ветви легочной артерии организующийся тромб. Больному продолжено динамическое наблюдение. Через год, в марте 2012 г., выявлен солитарный очаг в нижней доле правого легкого (рис. 7).

Выполнена операция в объеме анатомической резекции базальных сегментов нижней доли правого легкого. При плановом морфологическом исследовании: метастаз остеосаркомы в легком с прорастанием в стенку сегментарного бронха. В крае резекции бронха опухолевого роста нет. В окружающей легочной ткани полнокровие, очаги ателектазов (рис. 8).

Учитывая солитарное поражение, радикальный характер проведенного вмешательства, отсутствие снижения дифференцировки опухоли, дополнительного лечения не проводилось. Больному продолжено динамическое наблюдение. Длительность наблюдения за больным после завершающей операции составляет 5 лет. Признаков прогрессирования заболевания при регулярном обследовании не отмечено.

Остеосаркома — одна из наиболее агрессивно протекающих первичных злокачественных опухолей костей, для которой характерно частое и раннее развитие отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих легкие [9]. Стандартным лечебным подходом для таких пациентов является проведение комбинированного лечения с применением на первом этапе системной лекарственной терапии с последующей максимальной хирургической циторедукцией. Учитывая показатели заболеваемости (не более 2 на 100 000), проведение многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных оценке результатов лечения больных с метастатической остеосаркомой, представляет определенную сложность. Число таких работ небольшое, и полученные результаты часто базируются на ограниченном количестве наблюдений [31].

P. Meyers и соавт. [32] проводили лечение больных с генерализованной формой остеосаркомы высокими дозами метотрексата, доксорубицином, блеомицином и циклофосфаном в комбинации с хирургическим лечением. Общая 5-летняя выживаемость в их исследовании составила лишь 11% [32]. G. Bacci и соавт. [33] сообщают о 23 пациентах с метастазами остеосаркомы в легких, которые получали высокие дозы метотрексата, доксорубицин, цисплатин и стандартные дозы ифосфомида с последующей хирургической циторедукцией. Общая 2-летняя выживаемость при таком варианте лечения составила 52%. Те же авторы проводили дополнительное исследование с использованием более высоких доз ифосфомида у 52 больных с аналогичной распространенностью процесса. По данным авторов [9], в этом исследовании улучшения общей выживаемости по сравнению с больными, получавшими стандартные дозы ифосфомида, отмечено не было. В других исследованиях [34] была показана эффективность доцетаксела и гемцитабина в лечении пациентов с метастатической остеосаркомой, однако без достоверных преимуществ перед стандартными лекарственными режимами.

Основным определяющим прогностическим фактором в отношении общей продолжительности жизни при лечении больных как с локализованной, так и с метастатической остеосаркомой является степень лечебного патоморфоза опухоли после проведения системного лекарственного лечения [5, 35, 36]. В случае повреждения менее 90% опухолевых клеток после операции применяются альтернирующие режимы цитостатиков. Однако спектр активных препаратов остается крайне ограниченным. В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности различных терапевтических агентов, в том числе успешно применяемых в терапии других злокачественных нозологий, у больных с остеосаркомой. В литературе [37, 38] представлены данные по использованию моноклональных антител, тропных к эпидермальному рецептору HER2, а также инсулиноподобному фактору роста IGF-1 и IGF-2. Однако в проведенных исследованиях улучшения выживаемости не отмечено. В процессе разработки in vitro находятся ингибиторы ряда киназ (PI3K, mTOR, c-CRAF, BRAF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), препараты на основе растительного красителя куркумина и иммунотерапия производными мурамилдипептида [39—43]. Однако доклинические исследования не позволяют четко высказаться о перспективах внедрения исследуемых препаратов в клиническую практику.

В связи с невысокими показателями общей выживаемости больных с метастатической остеосаркомой лечение этой группы пациентов остается нерешенной и неоспоримо актуальной проблемой современной онкологии. Агрессивная хирургическая тактика, обеспечивающая максимальную циторедукцию, является неотъемлемой составляющей лечения таких больных. Принимая во внимание биологические особенности клеток остеосаркомы и клиническое течение заболевания, только применение системной лекарственной терапии может значимо улучшить прогноз у таких пациентов. Несмотря на бурное развитие современной фарминдустрии, разработку и внедрение инновационных методик лекарственной терапии в лечение генерализованных форм различных солидных опухолей, улучшить результаты лечения больных с распространенной остеосаркомой с начала использования в конце прошлого столетия антрациклинов и ифосфомида не удается. Однако применение комбинированного лечебного подхода с использованием агрессивных режимов химиотерапии в сочетании с хирургическим этапом в ряде случаев позволяет добиться стойкой ремиссии у такой прогностически неблагоприятной и сложной группы больных, обеспечив показатель 5-летней выживаемости около 40%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Державин Виталий Андреевич — https://orcid.org/0000-0002-4385-9048; e-mail: osteosa@yandex.ru