Рост заболеваемости гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) и высокие показатели запущенности по этому заболеванию обусловливают поиск современных и эффективных средств его лечения. В Российской Федерации по состоянию на 2015 г. проживали более 8 тыс. больных с таким диагнозом, при этом 42—73% диагнозов было поставлено на IV стадии заболевания [1]. Частота ответа на стандартную терапию у этих больных не превышает 20%, а общая выживаемость составляет 6—11 мес [2—4].

Одним из потенциально эффективных способов лечения запущенных форм ГЦР является селективная эмболизация питающих опухоль сосудов печени. В то время как эмболизация химиотерапевтическими препаратами (трансартериальная хемоэмболизация — ТАХЭ) широко вошла в клиническую практику и была отражена в крупнейших международных рекомендациях как метод первой линии у категорий больных, терапия радиоизотопами (трансартериальная радиоэмболизация — ТАРЭ) не получила столь широкого распространения вследствие недостаточного продвижения технологии, чрезвычайно высокой стоимости, технической сложности применения и опасений, связанных с радиационной безопасностью.

Вместе с тем мировой опыт последних 10 лет демонстрирует растущий интерес к использованию ТАРЭ, обусловленный рядом причин, к числу которых относятся доказанная клиническая эффективность медицинской технологии для четко очерченной группы пациентов, у которых возможно лишь выполнение малоэффективной системной химиотерапии, и снижение себестоимости.

В настоящей работе обобщен описанный в литературе опыт применения ТАРЭ иттрием-90 при ГЦР, дана количественная характеристика результатов его применения, а также сформулированы перспективы развития этого метода лечения в Российской Федерации.

Радионуклид иттрий-90 (⁹⁰Y) представляет собой радиоактивный изотоп металла иттрия. Перспективность его использования в медицине обусловлена тем, что он является чистым β-излучателем. Радионуклид получают путем бомбардировки иттрия-89 с образованием стабильного циркония-90. Максимальная энергия частиц иттрия-90 равна 2,27 МэВ, а период полураспада — 64,2 ч. Средний пробег частиц в тканях составляет 2,5 мм и не превышает 1 см; 1 Бк (27 mCi) доставляет дозу радиации в 50 Гр/кг. При использовании в терапевтических целях, когда изотоп распадается до бесконечности, 94% излучаемой радиации приходится на первые 11 дней.

Первая в научной литературе работа о местном противоопухолевом эффекте радиоактивного изотопа иттрия-90 была зафиксирована в Японии в 1964 г. [6]. Тринадцать лет спустя, в 1977 г., была опубликована работа, посвященная применению резиновых микросфер с иттрием-90, вводимых артериально, при лечении опухолей печени. Речь шла лишь о вспомогательной терапии к широкомасштабному алгоритму консервативного лечения, принятому тогда и включавшему внешнюю лучевую терапию, а также системную и локальную химиотерапию [7].

В настоящий момент ТАРЭ выполняется путем введения интраартериально взвеси микросфер нанометрового диаметра через сосудистый катетер селективно в сегментарные артерии печени. Выходя из катетера, микросферы эмболизируют артериолы, питающие опухоль, приводя, с одной стороны, к некоторой ее ишемии, а с другой — подавляя опухолевый рост своим излучением [8]. Доза препарата каждый раз рассчитывается индивидуально, при этом методики дозиметрии доказанно влияют на результат лечения [9, 10].

В настоящее время в мире применяю микросферы двух типов — резиновые и стеклянные. В исследованиях без сравнения и стеклянные, и резиновые микросферы с иттрием-90 доказали свою безопасность и эффективность, не зависящую при этом от изготовителя [11, 12]. В доступной литературе [13] выявлено лишь одно исследование, в котором сравниваются эти два типа сфер в отношении ГЦР. Сравнение ВДП у 90 больных не показало разницы при применении резиновых и стеклянных микросфер иттрия-90 для лечения ГЦР При этом необходимо отметить, что к моменту фактического введения интенсивность излучения стеклянных микросфер больше таковой резиновых примерно в 50 раз, что предопределяет необходимость введения значительно больших количеств резиновых микросфер. С одной стороны, это увеличивает эмболизирующий эффект резиновых микросфер, который при введении терапевтических количеств стеклянных микросфер практически не выражен, с другой — способствует более частому возникновению побочных явлений [14].

В России ООО «БЕБИГ» при участии предприятий ГК «Росатом» разработало и зарегистрировало в 2011 г. микроисточники радиоактивного излучения (микросферы) на основе радионуклидов иттрия-90, они относятся к стеклянным, однако по состоянию на 2017 г. серийно стеклянные микросферы не производятся [16]. В российской литературе описан способ изготовления микросфер из керамического материала, разработчик технологии — Научно-исследовательский физико-химический институт им. Карпова Г.К. «Росатом» [15], технология производства находится на ранней стадии разработки.

В Российской Федерации единственный практический опыт лечения 4 больных ГЦР с применением микросфер иттрия-90 описан в [17]. Таким образом, для анализа эффективности такого лечения необходимо обратиться к данным мировой литературы. Результаты исследований последних лет, сравнивающие эффективность эмболизации микросферами иттрия-90 и другие методы лечения (ТАХЭ и терапию сорафенибом), представлены в табл. 1.

Как показано в табл. 1, наиболее оптимистичные результаты демонстрируют исследования из Европы, в то время как в странах азиатского региона не отмечено выраженных различий между радиоэмболизацией препаратами иттрия-90 и хемоэмболизвций, что, по-видимому, и сказывается на результатах метаанализов, которые также не показывают преимуществ этого метода. Одно из возможных объяснений — наличие независимых предикторов исхода лечения, в том числе этнических [24].

Кроме того, значение имеет возможность выполнения радиоэмболизации препаратами иттрия-90 у тех пациентов, которым противопоказана хемоэмболизация, например в случаях тромбоза портальной вены [25].

При этом исследования однозначно характеризуют необходимость продолжения химиотерапии у больных ГЦР с предпочтением не стандартного лечения сорафенибом, а комбинированного применения гемцитабина и оксальплатина. Данные исследований обобщены в табл. 2.

Имеются ретроспективные сведения, что выполнение радиоэмболизации препаратами иттрия-90 безопасно и эффективно проводить у пациентов с ранее выполненной хемоэмболизацией [28]. Кроме того, в метаанализе Z. Jia [29], включавшем 722 пациентов с ГЦР, осложненным опухолевым тромбозом портальной вены, выявлена безопасность и эффективность применения радиоэмболизации иттрием-90.

Исследования протоколов радиационной безопасности говорят о том, что возможно потенциальное повышение дозировок препаратов иттрия-90 при лечении ГЦР, что, однако, до сих пор остается предметом теоретического обсуждения [30, 31]. Среди методик введения доказана также безопасность установки катетера для селективной радиоэмболизации через лучевую артерию [32].

Наиболее очевидные перспективы применения иттрия-90 связаны с категорией больных, которым в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению больных раком печени и внепеченочных желчных протоков Ассоциации онкологов России предполагается только паллиативная терапия — селективная ТАХЭ и терапия сорафенибом [2].

Эти категории выделены исходя из Барселонской системы стадирования; первой из них (В) соответствуют больные, имеющие большую мультинодулярную нерезектабельную опухоль, без инвазии воротной вены, внепеченочного распространения и выраженных соматических нарушений, ко второй © относятся больные, у которых отмечены инвазия воротной вены, внепеченочное распространение опухоли и осложненный соматический статус [33].

По нашей оценке, на основании данных популяционной динамики ГЦР, не менее 2000 больных показано выполнение ТАРЭ вместо химиотерапии, при этом ответ на терапию сорафенибом будет достигнут лишь у 200—500 из них. Таким образом, значительное количество больных ГЦР могут получить терапевтический эффект от введения новой методики. Однако для ее внедрения в клиническую практику необходима регистрация микросфер иттрия-90 как изделия медицинского назначения. Кроме того, имеется ограниченный опыт применения ТАРЭ и при холангиоцеллюлярном раке печени [34].

В 2018—2019 гг. ГК «Росатом» как производитель, и МНИОИ им. П.А. Герцена совместно с Клинической больницей № 1 «Медси» планируют начало исследования по сравнительной эффективности ТАРЭ препаратами иттрия-90 и стандартной терапии сорафенибом у пациентов с ГЦР. Иттрий-90 будет производиться предприятиями госкорпорации.

Второй немаловажной точкой приложения ТАРЭ иттрием-90 является лечение метастатического поражения печени, прежде всего при колоректальном раке. Несмотря на то что колоректальному раку посвящено множество статей, нет ни одного завершенного и описанного рандомизированного контролируемого исследования [34—38]. Помимо этого, проведено исследование, доказывающее целесообразность использования препаратов иттрия-90 при лечении метастатического поражения печени при нейроэндокринных опухолях, меланоме, раке молочной железы, раке пищевода и раке поджелудочной железы [34]. Больные с указанными поражениями также будут включены в исследование.

К настоящему моменту и в отечественной, и в зарубежной литературе подготовлено морфологическое обоснование ТАРЭ иттрием-90 для полых органов [39]. В ближайшей перспективе предполагается исследование более широких показаний к применению радиофармпрепаратов на основе радионуклида иттрия-90. Радиоактивный изотоп иттрий-90 используется в соединении с носителями — моноклональными антителами для лечения различных злокачественных новообразований, включая лимфому, лейкемию, рак яичников, поджелудочной железы, и метастатического поражения костей. Моноклональные антитела связываются с опухолевыми клетками, интенсивное β-излучение приводит к их гибели (таргетная радионуклидная терапия).

Необходимо также отметить растущий интерес исследователей к применению радионуклидов, в которых сочетаются терапевтическое β-излучение с γ-излучением (так называемая тераностика, позволяющая объединить диагностический и лечебный компонент в одном техническом решении), что делает возможным определение эффективности проводимой терапии с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [41]. К таким радионуклидам относится давно применяемый самарий-153.

Среди других перспективных радиофармпрепаратов называют препараты на основе лютеция-177 и радия-223, актиния-225, рения-188 и др. [40].

Трансартериальная радиоэмболизация микросферами иттрия-90 — потенциально крайне мощный инструмент в лечении больных с нерезектабельным первичным раком и не множественным метастатическим поражением печени. В ближайшие годы в России стартуют клинические исследования, в том числе и для расширения показаний к применению, которые позволят уточнить эффективность, показания и противопоказания к применению методики с учетом структуры медицинской помощи в России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Полушкин Виталий Глебович — https://orcid.org/0000-0002-5456-4624; e-mail: polushkinvp@gmail.com

Лядов К.В. — https://orcid.org/0000-0001-6972-7740

Каприн А.Д. — https://orcid.org / 0000-0001-8784-8415

Лядов В.К. — https://orcid.org / 0000-0002-7281-3591