В настоящее время можно выделить группу опухолей интраабдоминальной локализации, достаточно редко встречающихся и отличающихся неблагоприятным прогнозом, — псевдомиксому и мезотелиому брюшины.
Мезотелиома — злокачественная опухоль, развивающаяся из мезотелиальных клеток серозных оболочек. В 1908 г. этот вид опухоли брюшины впервые был описан учеными Miller и Wynn. В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями данная патология составляет 0,16%, из них на мезотелиому брюшины приходится около 20% [1—6].
Клиническая картина перитонеальной мезотелиомы, как правило, не имеет специфических характеристик, и часто на ранних стадиях у пациентов отсутствуют симптомы болезни. В последующем появляются жалобы в зависимости от локализации наиболее крупных очагов опухоли, которые могут стать причиной развития синдрома компрессии полого органа, механического блока желчных протоков или мочеточника. Другой частый симптом мезотелиомы — опухолевый асцит, этиология которого может быть не распознана в течение длительного времени [7].
Согласно гистологической классификации ВОЗ (Лион, 2004 г.), мезотелиомы делятся на локализованные и диффузные, отличающиеся злокачественным течением, составляющие до 75% случаев [2, 5, 8].
Согласно классификации ВОЗ выделяют следующие гистологические типы мезотелиомы:
1) эпителиоидный — 75%;
2) тубуло-папиллярный солидный — 13%;
3) саркоматоидный — 6%;
4) бифазный — 6%.
Подтипы диффузной злокачественной мезотелиомы брюшины классифицируются в соответствии с морфологическими характеристиками эпителиального компонента. Существует широкий ряд эпителиальных подтипов, включающих тубулопапиллярную, солидную, децидуоидную, фасцикулоподобную, мультикистозную, папиллярную, микрокистозную и гранулярную и другие формы. Зоны тубулопапиллярного строения отличаются вариабельностью клеточной атипии и митотической активности, что затрудняет дифференциальный диагноз с высокодифференцированной перитонеальной мезотелиомой. Зоны высокой дифференцировки часто прилегают к зонам с низкодифференцированными опухолевыми клетками. Опухоль преимущественно состоит из слоев мезотелиальных клеток с отсутствием четко выраженного морфологического паттерна, может присутствовать так же полиморфизм клеток, иногда ярко выраженный. В некоторых клетках отмечено наличие крупных цитоплазматических вакуолей. Низкодифференцированные опухоли зачастую трудно отличить от низкодифференцированной аденокарциномы.
Саркоматоидный подтип мезотелиомы может иметь морфологическое сходство с любым мягкотканным злокачественным новообразованием (ЗНО), или иметь характеристики сразу нескольких видов мягкотканых ЗНО. Часто наблюдается сочетание признаков саркоматоидного подтипа и эпителиального компонента, что можно описать как бифазную или смешанную опухоль. Саркоматоидный и смешанный подтипы отличаются очень быстрым ростом и малым сроком жизни пациентов. Частота саркоматоидного подтипа составляет 6%.
Кроме того, описаны перитонеальные мезотелиомы пограничной злокачественности, которые встречаются крайне редко. Это высокодифференцированный сосочковый и мультикистозный варианты [11].
По данным ряда исследователей, важнейшими прогностическими факторами мезотелиомы являются гистологический тип опухоли (эпителиальный против саркоматоидного или смешанного), отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов, полнота циторедукции и наличие либо отсутствие HIPEC (см. таблицу) [12].

В брюшной полости мезотелиому обнаруживают в виде солитарных или сливающихся инфильтратов или узлов, расположенных преимущественно в сальнике, в толще которых располагаются полости, заполненные серозным, кровянистым или слизистым содержимым [2, 9, 10].
Для дифференциальной диагностики мезотелиомы всегда требуется проведение иммуногистохимического анализа (ИГХ). Типичным для мезотелиомы будет выявление в клетках опухоли синхронной экспрессии виментина, тромбомодулина, кальретинина, кальдесмона, D2−40 и цитокератинов, при отсутствии экспрессии других эпителиальных маркеров (РЭА, В72.3, CD15, BerEP4). В свою очередь серозный рак независимо от орган-ной принадлежности характеризуется прямо противоположным иммунофенотипом (В72,3+/CD15+/BerEP4+/CA19−9+/ER+/calretinin–/caldesmon–/thrombomodulin–) [13].
Среди представленного спектра маркеров для диагностики мезотелиомы наиболее чувствительными считаются кальретинин и BerEP4 [14].
Мезотелиома брюшины — агрессивная опухоль, имеющая тенденцию к быстрой диссеминации по лимфатическим сосудам серозной оболочки. Описаны случаи выявления имплантационных метастазов, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Отдаленные метастазы выявляют в легких, головном мозге, печени, костном мозге [2, 5].
В связи со склонностью к инвазивному росту в большинстве случаев при обследовании данной группы пациентов очаги мезотелиомы трактуют как новообразования, исходящие из органов брюшной полости (кишка, селезенка, печень, яичники) [15, 16].
Злокачественная мезотелиома характеризуется, как правило, прогрессирующим течением — средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года [4, 10]. Медиана выживаемости больных с мезотелиомой брюшины после паллиативного вмешательства и системной химиотерапии составляет, по данным разных авторов, от 9 до 15 мес [17—20].
Вторым наиболее редко встречающимся заболеванием органов брюшной полости является псевдомиксома брюшины, которая характеризуется муцинозным развитием канцероматоза брюшины [16, 21, 22].
Впервые заболевание было описано К. Рокитанским в 1842 г. у пациента с доброкачественным мукоцеле аппендикса. До настоящего времени нет официальной статистики по заболеваемости в связи с чрезвычайной редкостью патологии. Кроме того, в части случаев интраоперационно псевдомиксома расценивается как диссеминированный рак яичников, мезотелиома, колоректальный рак [23].
В литературе приводят различные данные по поводу источника возникновения псевдомиксомы и ее морфологической классификации. Высокодифференцированные муцинозные опухоли ободочной кишки, аденокарциномы аппендикса и муцинозные аденокарциномы, происходящие из любого другого интраабдоминального органа, способны симулировать клиническую и патологическую картину псевдомиксомы брюшины. Кроме того, они отражают широкий морфологический спектр опухолей — от высоко- до низкодифференцированных [20, 23—26].
С внедрением в клиническую практику современных методов морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований, многие авторы отмечали наличие в качестве этиологического фактора у больных с псевдомиксомой брюшины низкодифференцированной опухоли аппендикса [23]. В 1995 г. B. Ronnett и соавт. [27] изучили морфологические характеристики удаленной опухоли при псевдомиксоме, а также их влияние на дальнейший прогноз. Было показано, что прогноз более благоприятен у пациентов с псевдомиксомой, возникшей вследствие разрыва муцинозной аденомы аппендикса, чем при муцинозной аденокарциноме.
В настоящее время выделяют три формы данного заболевания: диссеминированный перитонеальный аденомуциноз (disseminated peritoneal adenomucinosis — DPAM), развивающийся из низкозлокачественных опухолей аппендикса, характеризующийся общей 5-летней выживаемостью пациентов около 75%; перитонеальный муцинозный канцероматоз (peritoneal mucinous carcinomatosis — PMCA), являющийся следствием развития низкодифференцированных опухолей червеобразного отростка у больных с общей 5-летней выживаемостью 14%; и промежуточная группа псевдомиксомы (intermediate group — IG), характеризующаяся 5-летней выживаемостью пациентов до 50% [27].
С другой стороны, по мнению ряда авторов, в части случаев источником псевдомиксомы брюшины могут являться опухоли яичника, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, желчного пузыря, мочеточника и других интраабдоминальных органов [20, 23—25]. Отсутствие единой классификации псевдомиксомы изменило и взгляды исследователей на результаты лечения. В связи с этим многие авторы не дифференцируют псевдомиксомы в зависимости от происхождения и включают все случаи, тогда как другие сообщают только о «классической» псевдомиксоме, источником которой являются опухоли аппендикса [23].
Клиническая картина псевдомиксомы брюшины в основном характеризуется симптомами обструкции кишечника.
В алгоритм стандартного обследования пациентов входят УЗИ с обязательной оценкой забрюшинного пространства и малого таза, компьютерная томография с внутривенным контрастированием, и при отсутствии противопоказаний возможно проведение диагностической лапароскопии с визуальным определением распространенности степени канцероматоза.
Традиционным методом лечения больных с псевдомиксомой и мезотелиомой брюшины является выполнение этапных хирургических вмешательств, носящих циторедуктивный или симптоматический характер. P. Sugarbaker и соавт. [29], для оценки полноты выполненной циторедукции предложили использовать «индекс полноты циторедукции» (СС — Completeness of Cytoreduction), где СС-0 обозначает максимальную циторедукцию с удалением всех видимых диссеминатов, СС-1 подразумевает наличие очагов менее 2,5 мм в диаметре после циторедуктивной операции, СС-2 — остаточные опухолевые очаги размером 2,5 мм — 2,5 см, СС-3 означает наличие неудаленных метастазов более 2,5 см в диаметре. Альтернативой данной классификации может служить классификация Японской ассоциации по раку желудка (1998), в которой характер выполненного вмешательства разделяется на три типа.
Радикальные (тип А) — отсутствие резидуальной опухоли с высокой вероятностью полного излечения (R0).
Условно-радикальные (тип В) — отсутствие резидуальной опухоли (R0), но при вероятности наличия субклинических опухолевых очагов.
Паллиативные операции (тип С) — с оставлением микроскопической (R1) либо макроскопической (R2) резидуальной опухоли.
Лечение пациентов с редкими опухолями брюшины, как правило, заключается в множественных повторных хирургических вмешательствах, направленных в основном на облегчение симптомов болезни. Существуют наблюдения, в которых бессимптомное течение болезни отмечено в течение многих лет, однако болезнь почти всегда прогрессирует, часто с развитием признаков кишечной непроходимости.
В 1994 г. Cough сообщил о 36% 10-летней выживаемости 56 пациентов с псевдомиксомой брюшины, которым периодически выполняли оперативные вмешательства с целью уменьшения объема опухоли, и выборочно проводили интраперитонеальную лучевую либо химиотерапию. В 2005 г. T. Miner и соавт. [26] привели данные о 21% 10-летней выживаемости 97 пациентов с псевдомиксомой брюшины, которым периодически проводились вмешательства с целью редукции опухоли в сочетании с системной химиотерапией и/или с интермиттирующим интраперитонеальным введением 5-фторурацила [26].
В последнее время появилось множество работ по изучению эффективности комбинированного лечения, включающего циторедуктивные операции в сочетании с интраперитонеальной химиотерапией в условиях гипертермии, которая оказывает цитотоксическое действие и потенцирует действие химиопрепарата [22, 26, 30].
Сочетание циторедуктивных вмешательств и локорегионарной химиотерапии может приводить к ряду осложнений, связанных как с хирургическим вмешательством, так и с проведением гипертермической интраперитонеальной химиотерапией. Одним из таких осложнений является анемия в послеоперационном периоде, которая может быть связана с кровотечением либо с побочным эффектом химиотерапии (угнетение кроветворения), либо обусловлена совместным влиянием этих факторов [31—33].
В настоящее время одним из методов повышения радикальности циторедуктивных оперативных вмешательств при мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины является интраоперационная фотодинамическая терапия (ФДТ), позволяющая осуществлять специфическое направленное воздействие на остаточную опухолевую ткань, а также скрытые очаги микродиссеминации. ФДТ — метод, обладающий высокой эффективностью и практически не имеющий побочных эффектов и осложнений. Он основан на способности ряда лекарственных препаратов — фотосенсибилизаторов селективно накапливаться и удерживаться в ткани злокачественных опухолей, а также в высокопролиферативных тканях. Под действием энергии лазерного излучения в сенсибилизированных клетках и тканях развиваются фотохимические реакции с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов, что приводит к гибели и разрушению сенсибилизированных субстанций без негативного влияния на здоровые ткани и органы [34].
Впервые эффективность интраоперационной ФДТ (ИОФДТ) брюшины ученые оценивали в экспериментальных исследования. Так, в 1983 г. H. Douglass и соавт. [36] обосновали эффективность интраоперационной ФДТ брюшины: кроликам имплантировали клетки эпителиомы Brown—Pierce на висцеральную брюшину, поверхность поджелудочной железы и капсулу печени. В качестве фотосенсибилизатора использовали производное гематопорфирина в дозе 5 мг/кг, применяли лазерное излучение длиной волны 631 нм. На 5—7-е сутки был отмечен выраженный некроз опухоли [36]. Многокурсовая ИОФДТ также была изучена R. Veenhuizen и соавт. [37] при лечении CC531 карциномы кишечника, имплантированной в интраперитонеальную жировую клетчатку крыс. Оценивали эффективность различных путей введения фотофрина: парентерального и интраперитонеального. На 7-е сутки после инокуляции опухоли крысам вводили фотофрин в дозе 5 мг/кг, проводили лазерное излучение длиной волны 628 нм, плотность излучения составила 25—75 Дж/см2. У всех животных основной группы отмечено увеличение безрецидивного периода. Не выявлено статистически значимых различий в эффективности парентерального и внутриполостного пути введения [37].
Параллельно с этим проводились преклинические исследования по определению показаний и потенциальных преимуществ ИОФДТ, оценке токсичности данного вида лечения, а также степени воздействия ФДТ на кровоток в стенке кишки. R. Veenhuizen и соавт. [38] изучали на крысах линии Wag/RijA токсичность и вероятность перфорации стенки кишки после ИОФДТ. Для фотофрина и мезотетрагидроксифенилхлорина (mTHPC) наблюдался одинаковый спектр токсичности, лишь один случай перфорации кишки был в группе с mTHPC [38].
Первые сообщения о проведении ИОФДТ при псевдомиксоме брюшины относятся к 1991 г., когда группа ученых после удаления опухоли поверхность брюшины облучали лазером с длиной волны 630 нм с постепенным нарастанием дозы от 0,2 до 3 Дж/см2. (Sindelar и соавт., 1991). В ходе проведенного исследования отмечено отсутствие опухолевых клеток при цитологическом исследовании в перитонеальных смывах после лечения. В настоящее время активно исследуются пути повышения эффективности ИОФДТ с использованием новых фотосенсибилизаторов и в комбинации с противоопухолевыми средствами, а также с группой моноклональных антител. Исследования по применению липосомальных наночастиц для доставки деривата бензопорфирина, а также наночастиц на основе керамических составов или кремния, как носителя для фотосенсибилизатора по использованию инкапсулированных в полимерные наночастицы молекул фотосенсибилизатора и антиангиогенных препаратов фуллеренов, демонстрируют новые возможности в уничтожении раковых клеток при помощи ФДТ [38—40].
Заключение
Анализ данных литературы показал, что значимыми факторами прогноза выживаемости при псевдомиксоме и мезотелиоме брюшины являются объем резидуальной опухоли после операции и степень дифференцировки. Прогрессирование в ближайшие сроки отмечено у пациентов, которым технически невозможно провести полное удаление видимой опухоли, а также канцероматоз, вовлекающий значительную часть висцеральной брюшины кишечника и его брыжейки. В связи с этим необходимы дополнительные методы лечения, а именно гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия и фотодинамическая терапия. Данные литературы свидетельствует о достаточно безопасном и эффективном применении ИОФДТ у больных с опухолевой перитонеальной диссеминацией в сочетании с циторедуктивным лечением и позволяет осуществлять специфическое направленное воздействие на остаточную опухолевую ткань, а также скрытые очаги микродиссеминации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.