Влияние нестероидных противовоспалительных средств на канцерогенез

Традиционно при доклинических испытаниях новых лекарственных средств проводят их тестирование на канцерогенность, т. е. оценивают возможность вызывать развитие злокачественных опухолей, а также, в ряде случаев, изучают их влияние на опухолевые клетки in vitro или развитие перевивных опухолей у лабораторных животных. Такие исследования обосновывают ограничения или предостережения при использовании тех или иных лекарственных средств у онкологических больных.

С другой стороны, в последнее 10-летие накопились клинические и экспериментальные данные и о позитивных, ассоциированных с онкологией, действиях лекарственных препаратов. В частности, это касается профилактического/противоопухолевого действия статинов и антидиабетических средств [цит. по 1], ингибиторов протонной помпы [2—4] и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Представленный анализ литературы относительно действия НПВС на опухолевые клетки и на динамику развития опухолевого процесса (в основном в экспериментальных исследованиях) необходим для оценки целесообразности использования НПВС при применении материалов, предназначенных для имплантации в костные дефекты после удаления метастазов в костной ткани у онкологических больных. Адресная доставка противовоспалительных лекарственных средств в область костного дефекта и их высвобождение при деградации материала, а также с его поверхности непосредственно в зоне дефекта может существенно снизить частоту воспалительных осложнений и создать благоприятные условия для репаративного остеогенеза, если это не будет стимулировать развитие опухолевого процесса.

Исторически первым было высказано предположение о том, что длительное применение НПВС как ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) может быть своеобразной «химиопрофилактикой» колоректального рака [5]. Y. Guo и соавт. [6] предположили, что НПВС уменьшают риск рецидивирования колоректального рака за счет существенного снижения способности опухолевых клеток к миграции вследствие блокирования ЕGF-опосредованного транспорта кальция в клетки. В двойном слепом рандомизированном исследовании [7] было доказано, что использование НПВС при семейном полипозе кишечника приводит к значимому замедлению роста полипов. В отдельных публикациях [8] показано, что с помощью НПВС можно вызвать даже регрессию предопухолевых изменений и остановить прогрессию злокачественных новообразований.

Одна из недавних публикаций касается мультипараметрического анализа больших баз данных с целью выявить различия в группах больных с ранними и поздними рецидивами рака молочной железы, исходно близких по клинико-морфологическим характеристикам опухолевого процесса [9]. Было установлено, что если после операции пациентки в силу определенных причин получали НПВС, то вероятность рецидива в последующие 1,5 года уменьшалась в 5 раз. Авторы полагают, что НПВС снижает провокационное действие операции на метастазирование, уменьшая воспалительный процесс, сопровождающийся выделением ряда цитокинов, что, в частности, стимулирует ангиогенез, и как следствие пролиферацию дормантных опухолевых клеток.

E. Gurpinar и соавт. [10] высказывают мнение, что профилактическое действие НПВС как ингибиторов ЦОГ-2 является закономерным: так как экспрессия ЦОГ-2 вовлечена в канцерогенез при многих злокачественных новообразованиях, то ингибирование ЦОГ-2 может оказаться предотвращающим рак воздействием. При этом авторы предостерегают, что можно лишь говорить об уменьшении вероятности развития злокачественного новообразования. И кроме того, использовать НПВС для профилактики рака невозможно из-за выраженных в ряде случаев фатальных их побочных действий, связанных с ингибированием ЦОГ-2 и супрессией синтеза простагландинов [8].

Тем не менее описанные выше клинические эффекты НПВС стимулировали их биологическое исследование в онкологии.

Было показано, что ибупрофен в мицеллярных нанокапсулах интернализуется опухолевыми клетками рака молочной железы in vitro и вызывает их гибель [11]. Кетопрофен в полимерных нанокапсулах ингибирует рост мультиформной глиобластомы in vitro, уменьшая пролиферацию клеток и их инвазивный потенциал [12]. Диклофенак также ингибирует пролиферацию in vitro клеток глиобластомы [13]. Показано противоопухолевое влияние НПВС в отношении перевивной линии саркомы в сингенной системе у мышей [14]. НПВС (диклофенак и индометацин) блокировали инициацию и прогрессию ксенографтов рака яичников человека у нокаутированных мышей. На первичных культурах рака яичников человека in vitro эти НПВС вызывали арест клеточного цикла и апоптоз опухолевых клеток [15]. Диклофенак тормозил рост меланомы in vivo у мышей и клеточной линии меланомы in vitro [16].

Таким образом, в ряде экспериментальных исследований in vitro и in vivo на культурах опухолевых клеток и перевиваемых клеточных линиях разных опухолей показано цитостатическое и противоопухолевое действие НПВС.

Механизмы противоопухолевого действия НПВС не до конца ясны. В экспериментальных исследованиях показано, что эти лекарственные средства оказывают влияние на опухолевые клетки и их микроокружение, включая ЦОГ-2 — независимые механизмы действия [8].

Одной из мишеней НПВС является β-катенин. НПВС in vitro блокируют его, что приводит к снижению экспрессии генов-мишеней β-катенина-циклина D1, cМyc и Axin2 и стимуляции NF-kB сигнального пути, что было показано на культуре клеток как колоректального рака [17], так и глиобластомы [13], и меланомы [16].

Механизм антипролиферативного и стимулирующего апоптоз действия НПВС через ключевые точки клеточного цикла был подтвержден и в других исследованиях. Так, V. Vaish и соавт. [18] показали, что НПВС (сулиндак) блокируют начальные стадии химического (диметилгидразин дихлорид — индуцированного) канцерогенеза колоректального рака у крыс через гены — супрессоры опухолей р53/р21 и NF-kB сигнального пути. Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro на модели культуры и перевивной линии меланомы было установлено, что НПВС (например, диклофенак) изменяет метаболизм глюкозы в клетках, снижая экспрессию ассоциированных с ним генов LDH-A, GLUT-1 и MCT-1. Авторы полагают, что снижение пролиферации опухолевых клеток под действием диклофенака идет по двум независимым механизмам — через снижение экспрессии сMyс и вследствие накопления в клетках лактата [16].

C. Moon и соавт. [19] провели исследование механизмов действия НПВС. Авторы установили супрессивное влияние НПВС на стволовые опухолевые клетки, ответственные за рецидивы и генерализацию опухолевого процесса. На культуре клеток колоректального рака Сасо-2 и SWG2O in vitro было исследовано действие трех НПВС  — индометацина, сулиндака и аспирина. Субпопуляцию CD133⁺CD44⁺ в этих культурах авторы расценивали как стволовые опухолевые клетки. Установлено, что обработка клеток вышеуказанными НПВС снижает как субпопуляцию CD133⁺CD44⁺-клеток, так и образование колоносфер в культуре, что свидетельствует о блоке пролиферации/гибели части популяции стволовых опухолевых клеток. Добавление в среду культивирования простагландина Е2 (PGE2), ингибитором которого является НПВС, предотвращает их действие на стволовые клетки. Эти свойства НПВС авторы подтвердили и in vivo — на ксенографтах колоректального рака у мышей.

В представленном обзоре показано, что НПВС как ингибиторы ЦОГ-2, экспрессия которых вовлечена в канцерогенез при многих злокачественных новообразованиях, уменьшают риск рецидивирования колоректального рака, могут вызвать регрессию предопухолевых изменений и остановить прогрессию опухолевого процесса. Они влияют in vitro на экспрессию ряда генов, пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток ряда культур и на рост перевиваемых линий опухолевых клеток злокачественных новообразований человека. Обоснованы безопасность и целесообразность использования НПВС для функционализации материалов, предназначенных для замещения дефектов костной ткани после хирургического удаления костных метастазов у онкологических больных.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации, соглашение № 14.604.21.01.32.

Конфликтинтересовотсутствует.