Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — это разнородная группа новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы. Нейроэндокринные клетки — это гетерогенная клеточная популяция, которую объединяет способность продуцировать биологически активные амины и нейропептиды. Наиболее часто НЭО локализуются в органах желудочно-кишечного тракта и бронхопульмональной системе. Несмотря на разнообразную локализацию, эти опухоли имеют общие клинические и морфологические черты, включая экспрессию нейроэндокринных маркеров [1].

НЭО относят к редким заболеваниям, однако за последние 20 лет частота их выявления НЭО возросла в 5 раз [2]. Так, по данным американского ракового регистра (SEER — Surveillance Epidemiology and End Result), заболеваемость злокачественными НЭО неуклонно росла с 1,09 новых случаев на 100 тыс. в 1973 г. до 5,25 на 100 тыс. в 2004 г. Аналогичную тенденцию отмечают и европейские исследователи [3].

У большинства больных диагноз НЭО устанавливают уже при распространенном опухолевом процессе. Так, по данным SEER, на момент постановки диагноза лишь 49% НЭО являются локализованными, 24% больных имеют регионарные метастазы, а у 27% выявляют отдаленные метастазы [3]. Данные специализированных Европейских центров еще драматичнее: отдаленные метастазы на момент установки диагноза имеют от 44 до 73% больных с НЭО [4, 5].

На протяжении более чем столетней истории исследования карциноидных опухолей было предложено несколько классификаций НЭО. Одна из первых классификаций (Williams и Sandler, 1963) базировалась на эмбриональном происхождении того органа, в котором возникла НЭО [6]. По этой классификации все НЭО были разделены на опухоли передней кишки — FORGUT (тимус, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка и поджелудочная железа), средней кишки — MIDGUT (тонкая кишка, червеобразный отросток, слепая кишка) и задней кишки — HINDGUT (ободочная и прямая кишка). Несмотря на то что данная классификация устарела, ссылки на нее до сих пор встречаются в научной литературе и клинических исследованиях.

В настоящее время общепринятой является классификация ВОЗ (2010), основанная на гистологической дифференцировке (высоко- или низкодифференцированные) и степени злокачественности — G1, G2, G3 [1, 7], оценке степени митотической активности, индексе пролиферативной активности Ki-67, а также TNM классификации [1, 7].

Нейроэндокринная опухоль G1:

— высокодифференцированная морфология;

— митотический индекс <2 (2 мм²), Ki-67 ≤2%.

Нейроэндокринная опухоль G2:

— высокодифференцированная морфология;

— митотический индекс 2—20 (2 мм²), Ki-67 3—20%.

Нейроэндокринная карцинома G3:

— низкодифференцированная морфология, мелкоклеточный вариант;

— низкодифференцированная морфология, крупноклеточный вариант;

— митотический индекс >20 (2 мм²), Ki-67 >20%.

Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC).

Гиперпластические и предопухолевые образования.

Вопреки расхожему мнению, более 50% НЭО являются нефункционирующими, т. е. не секретируют в кровь биоактивные вещества и не сопровождаются какими-либо гормональными синдромами [1]. В этих случаях клинические проявления заболевания неспецифичны (боль в животе, похудание, пальпируемая опухоль) и напоминают другие солидные опухоли [8]. Нефункционирующие НЭО длительное время текут бессимптомно и, как правило, выявляются на поздних стадиях заболевания.

Напротив, функционирующие НЭО характеризуются избыточной гормональной продукцией и приводят к развитию специфических клинических синдромов, соответствующих локализации опухоли и ее гормональному профилю (табл. 1). Наиболее часто гормональной активностью обладают функционирующие НЭО поджелудочной железы, среди которых более 90% приходится на инсулиномы и гастриномы [9].

Избыточная продукция вазоактивных пептидов и аминов (серотонин, гистамин, тахикинины) вызывает характерный синдром, получивший название «карциноидный», наиболее частыми проявлениями которого являются приливы (63—94%), диарея (68—84%), спастическая боль в животе (10—55%), бронхоспазм (3—20%) [10—12]. Как правило, выраженный карциноидный синдром развивается при метастатическом поражении печени, когда биоактивные вещества поступают непосредственно в кровь, минуя печеночный фильтр. Карциноидный синдром сопровождается тягостными симптомами, которые значительно ухудшают качество жизни и могут приводить к смерти в результате таких осложнений, как карциноидное сердце (фиброзное утолщение трикуспидального и пульмонального клапанов с развитием правожелудочковой недостаточности) и карциноидный криз (массивный выброс продуктов секреции опухоли, сопровождающийся гипер- или гипотензией, тахикардией и бронхоспазмом) [13—15].

Лабораторным маркером карциноидного синдрома является повышенный уровень метаболитов серотонина в моче, измеряемый по суточной экскреции 5-окси-индолуксусной кислоты (5-ОИУК) [16].

Окончательный диагноз при НЭО устанавливают на основании гистологического исследования с обязательной постановкой иммуногистохимических (ИГХ) реакций, с помощью которых определяют экспрессию нейроэндокринных маркеров (хромогранин А, синаптофизин), оценивают пролиферативную активность (индекс Ki-67 и число митозов), исследуют гормональный профиль [17, 18]. По результатам гистологического исследования и ИГХ устанавливают степень злокачественности (Grade) НЭО.

Основным методом лечения локализованных и местно-распространенных НЭО является хирургическое вмешательство, которое заключается в резекции пораженного органа с регионарной лимфаденэктомией [1]. При резектабельных метастазах в печени высокодифференцированных НЭО также выполняют резекции печени при отсутствии нерезектабельных внепеченочных очагов болезни и перитонеального канцероматоза [19]. При метастазах функционирующих опухолей допускается неполное удаление опухолевых очагов с целью уменьшения опухолевой массы и облегчения гормональных синдромов, а для эффективного контролирования симптомов необходимо удаление не менее 90% опухолевой массы [20]. С этой же целью используют радиочастотную термоабляцию и артериальную эмболизацию [21].

Лекарственная терапия имеет важнейшее значение при НЭО, поскольку, по данным разных авторов, от 30 до 70% больных на момент постановки диагноза имеют отдаленные метастазы [22]. При этом лекарственная терапия контролирует симптомы, обусловленные гормональной активностью функционирующих НЭО, и оказывает противоопухолевое воздействие (цитостатическое).

Традиционная химиотерапия при высокодифференцированных НЭО (G1/G2) малоэффективная, частота объективного ответа при использовании комбинаций на основе стрептозоцина, фторпиримидинов и доксорубицина не превышает 25—30% [23, 24]. При низкодифференцированных нейроэндокринных карциномах G3 проводят химиотерапию на основе препаратов платины, однако объективный эффект достигается менее чем у половины больных и, как правило, непродолжителен [25]. Альфа-интерферон также оказывает цитостатическое действие и снижает гормональные проявления карциноидных опухолей, но длительность его применения ограничивается серьезными побочными эффектами и плохой переносимостью (гриппоподобный синдром, лейкопения, депрессия) [26].

Наибольшее значение в консервативной терапии высокодифференцированных НЭО имеют аналоги соматостатина (АСС).

Соматостатин (SST) — это полипептидный гормон, который включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот. В органах-мишенях соматостатин связывается с пятью типами рецепторов (SSTR-1—5), относящимися к семейству протеин G-сопряженных рецепторов [27, 28]. Соматостатин является важнейшим регулятором эндокринных функций, ингибируя секрецию различных гормонов, включая гормон роста, тиреотропный гормон и все известные гастроинтестинальные гормоны [29, 30]. Так как соматостатин имеет очень короткий период полувыведения (3 мин), что ограничивает возможность его применения в качестве лекарственного средства, в конце 1980-х годов были разработаны синтетические аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид), период полувыведения которых составляет около 2 ч (рис. 1) [31—33]. В последующем были созданы пролонгированные формы этих препаратов с длительностью действия до 28 сут [33].

Как показали исследования, клетки нейроэндокринных опухолей экспрессируют на своей поверхности рецепторы к соматостатину (SSTR), причем каждый вид НЭО может экспрессировать несколько типов рецепторов (табл. 2) [34, 35]. Чаще всего в НЭО обнаруживают SSTR-2, далее по частоте встречаемости следуют SSTR-1, SSTR-5, SSTR-3, реже других экспрессируются SSTR-4 (за исключением НЭО поджелудочной железы). Показано, что именно воздействие на SSTR-2 и SSTR-5 ингибирует гормональную активность функционирующих НЭО.

Первым коммерчески доступным АСС был октреотид для подкожного введения, время полужизни которого составляло около 2 ч [36]. Этот препарат имел высокую афинность к SSTR-2 и умеренную к SSTR-3 и SSTR-5 [37]. Препарат появился в 1987 г. и показал обнадеживающие результаты у пациентов с карциноидным синдромом, уменьшая симптомы заболевания и снижая уровень 5-ОИУК в моче [38]. Годом позже появился еще один аналог — ланреотид со сходной активностью [39]. Разработка пролонгированных форм обоих препаратов для ежемесячного введения сделала их средствами базовой терапии больных с карциноидным синдромом, обеспечивая продолжительный контроль симптомов заболевания и биохимических показателей [33].

В середине 2000-х годов ряд исследователей зафиксировали значительное увеличение 5-летней выживаемости больных с метастатическими формами НЭО с 18 до 67% в течение 20 лет [1, 2, 33]. Этот временной интервал точно совпал с началом эры применения синтетических аналогов соматостатина для лечения НЭО, что позволило выдвинуть предположение об оказании этими препаратами прямого противоопухолевого действия [1].

Действительно, последующие исследования [33, 34] показали, что аналоги соматостатина, воздействуя на различные типы SSTR, могут оказывать прямой и опосредованный цитостатический эффект за счет следующих механизмов: 1) «арест» клеточного цикла, 2) индукция апоптоза, 3) ингибирование ангиогенеза, 4) ингибирование ростовых факторов и трофических гормонов, 5) модуляция иммунного ответа.

Для подтверждения выдвинутой гипотезы были проведены мультицентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (PROMID, CLARINET), которые продемонстрировали достоверное удлинение времени до прогрессирования в группе больных с высокодифференцированными НЭО, получавших терапию пролонгированными аналогами соматостатина [41, 42].

Ланреотид стал вторым синтетическим аналогом соматостатина, который поступил в клиническую практику [43]. Он представляет собой октапептид и обладает выраженной тропностью к SSTR-2 и SSTR-5. Впервые этот препарат стал доступен в Европе в 1988 г. (lanreotide SC). Пролонгированная форма с длительностью действия 7—14 дней на основе микросфер для внутримышечного (в/м) введения (lanreotide SR, 30 мг) была одобрена для лечения симптомов НЭО в 1995 г., а в 2001 г. на рынок был выведен Соматулин Аутожель (lanreotid ATG) для подкожного (п/к) введения (60, 90, 120 мг) с длительностью действия до 28 сут [39, 43]. На территории РФ доступна форма 120 мг.

Следует отметить, что Соматулин Аутожель, в отличие от лекарственных форм АСС на основе микросфер, продается в виде готового раствора в предварительно заполненном шприце, что значительно облегчает выполнение инъекций медицинским персоналом. Так, по данным D. Adelman и соавт. [44], среднее время приготовления и введения Соматулина Аутожель составило 66 с против 329 с в случае использования препарата на основе микросфер (р=0,01). Кроме того, опубликованы исследования, которые подтверждают возможность безопасного выполнения инъекций Соматулина Аутожель самими пациентами в домашних условиях, что позволяет сократить число визитов к врачу [45, 46].

После однократного внутримышечного введения 120 мг Соматулина Аутожель здоровым добровольцам максимальная концентрация в сыворотке крови 12,8±7 мг/л была достигнута через 16 ч с последующим медленным снижением (кажущийся период полувыведения составил 28±6 дней). Абсолютная биодоступность — 55±10% [47].

В 2005 г. было опубликовано исследование, которое сравнило фармакологические свойства пролонгированных форм октреотида и ланреотида. Оба препарата показали схожую активность и переносимость, однако имели различный фармакокинетический профиль [48]. Профиль октреотида характеризовался тремя отчетливыми фазами: 1) временное повышение концентрации после первого введения в 1-й день, 2) латентная фаза, в ходе которой концентрация снижается и остается низкой со 2-го по 6-й день, 3) повторное повышение концентрации с 6-го по 8-й день, плато в течение примерно 30 дней с последующим устойчивым снижением (рис. 2, а) [48]. Напротив, профиль ланреотида определялся как резкое повышение концентрации после первого введения с достижением максимума уже в 1-е сутки и последующим непрерывным снижением концентрации на протяжении всего периода лечения (рис. 2, б) [48].

Первым показанием к применению ланреотида при НЭО было купирование симптомов карциноидного синдрома. В исследовании Р. Ruszniewski и соавт. [49], Соматулин Аутожель применен у 71 больного с карциноидным синдромом в течение 6 мес. Критерием ответа было 50% уменьшение эпизодов диареи или приливов. Среди пациентов, ведущим симптомом у которых были приливы, на терапию ответили 65%, среди пациентов с диареей — 50%, уменьшение эпизодов стула отмечено у 18% больных [49]. В целом биохимический ответ на терапию ланреотидом сопоставим с таковым при назначении пролонгированной формы октреотида [1, 49, 50]. Ланреотид может быть назначен при непереносимости октреотида и наоборот [51].

Систематический обзор проспективных нерандомизированных исследований, посвященных оценке противоопухолевого эффекта ланреотида, позволил идентифицировать около 10 работ, где использовались разные лекарственные формы ланреотида, а число наблюдений редко превышало 30 [51—61]. Столь небольшое число публикаций обусловлено тем, что ланреотид был позже зарегистрирован для лечения карциноидных опухолей, чем октреотид, и ограниченно доступен за пределами Франции (табл. 3).

В 2013 г. были впервые представлены результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы CLARINET (Lanreotide Antiproliferative Response in patients with GEP-NET). Это крупнейшее на сегодняшний день многоцентровое исследование, в котором оценивали противоопухолевый эффект ланреотида у больных с НЭО.

В исследование были включены 204 пациента с высоко- и умереннодифференцированными нефункционирующими НЭО (G1/G2) гастроэнтеропанкреатической локализации с Ki-67 менее 10%, не получавшие аналоги соматостатина, интерферон или химиотерапию как минимум 6 мес до начала исследования [42, 62].

Все пациенты были рандомизированы и получали 120 мг Соматулина Аутожель (n=101) или плацебо (n=104). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования согласно RECIST критериям (по данным КТ). Вторичными точками было число больных, у которых болезнь прогрессировала (включая умерших) на фоне лечения, а также безопасность.

Ожидается публикация по результатам данного исследования.

Синтетические аналоги соматостатина играют ключевую роль в лечении нерезектабельных, метастатических и рецидивных высокодифференцированных НЭО желудочно-кишечного тракта, как функционирующих, так и нефункционирующих. Воздействуя на несколько типов соматостатиновых рецепторов, аналоги соматостатина ингибируют гормональную активность НЭО и оказывают прямое антипролиферативное действие, увеличивая выживаемость без прогрессирования. Соматулин Аутожель — это новая пролонгированная форма синтетического аналога соматостатина — ланреотида, которая характеризуется удобством применения и высокой эффективностью при НЭО различных локализаций.

Конфликт интересов: осуществляется научное сотрудничество с компаниями «Новартис», «Фарм-Синтез», «Ипсен» в сфере НЭО.