Рак легкого (РЛ) является основной причиной онкологической смертности среди мужчин. Хирургическое лечение является стандартом лишь при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого. Системная химиотерапия (ХТ) и лучевая терапия (ЛТ) остаются основными способами лечения мелкоклеточного рака (МРЛ) и распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

МРЛ почти всегда встречается у больных, имеющих в анамнезе курение табака. В развитых странах частота МРЛ существенно снизилась в последние годы из-за активной борьбы с курением и, возможно, из-за усиления контроля качества табачной смеси. В США доля МРЛ снизилась с 17,26% в 1986 г. до 12,95% в 2002 г. В то же время доля женщин среди больных увеличилась с 28% в 1973 г. до 50% в 2002 г. [1]. Около 30—40% больных на момент постановки диагноза имеют локализованную болезнь, т. е. вовлекающую только один гемоторакс (хотя допускается вовлечение контралатеральных медиастинальных и/или ипсилатеральных надключичных лимфатических узлов), что технически может быть включено в одно поле облучения. 60—70% больных на момент постановки диагноза имеют распространенную стадию рака [2]. МРЛ расценивается как изначально системное заболевание, при котором хирургическое лечение не имеет самостоятельного значения. Стандартом лечения локализованных стадий МРЛ является комбинированное химиолучевое лечение (ХЛЛ), а при распространенных стадиях как основной метод лечения используется Х.Т. Комбинация цисплатина и этопозида (ЕР) продемонстрировала преимущества перед бесплатиновыми схемами в двух метаанализах [3, 4] и стала стандартом ХТ первой линии МРЛ. Один метаанализ [5] показал равную эффективность схемы ЕР и антрациклиновых комбинаций, однако платиновая ХТ достоверно чаще вызывала полные ремиссии и отличалась меньшей гематологической токсичностью. Карбоплатин при сопоставимой с цисплатином эффективности обладает более благоприятным профилем токсичности и может с успехом использоваться вместо цисплатина [6, 7]. До 90% больных с локализованными стадиями заболевания отвечают на комбинированное ХЛЛ, в том числе 40—70% достигают полного ответа (ПО) с медианой общей выживаемости (ОВ) 12—20 мес, 2-летней ОВ 20—40%, 5-летней ОВ 5—10%. При распространенных стадиях медиана ОВ больных составляет всего 9,3 мес, а 5-летняя ОВ — 2% [8].

Хотя МРЛ высокочувствителен к ХТ, тем не менее, около 80% больных с локализованными стадиями заболевания и почти все больные с распространенными стадиями рецидивируют после проведенного лечения и умирают от этого заболевания. Эффективность Х.Т. второй линии зависит от общего состояния пациентов, чувствительности к предшествующему лечению и длительности ремиссии. При развитии рецидива более чем через 60—90 дней он считается химиочувствительным, при рецидиве менее чем через 60 дней — химиорефрактерным. При химиочувствительных рецидивах целесообразно применять ту же схему, которая использовалась в первой линии. При этом, чем длительнее была ремиссия, тем выше шансы на успех II линии Х.Т. Рецидивы, развившиеся более чем через 6 мес, повторно реагируют на лечение у 62% больных, что сопоставимо с уровнем ответа на лечение у первичных больных [9]. Было показано, что при развитии позднего (химиочувствительного) рецидива после первичной платиносодержащей ХТ платиновая реиндукция имеет преимущества перед другими препаратами как по частоте общего ответа (ОО) (34,5% против 17,5%, р=0,06), так и по ОВ (9,2 мес против 5,8 мес, р=0,08) [10]. Больные с химиорефрактерными рецидивами имеют худшие показатели выживаемости и реже отвечают на ХТ второй линии, в которой применяются ранее неиспользовавшиеся препараты с иным механизмом действия, в частности ингибиторы топоизомеразы I.

Топоизомераза I участвует в процессе транскрипции РНК, репликации ДНК и поддержании стабильности генома за счет регулирования гиперспирализованного состояния молекулы ДНК. Несколько групп противоопухолевых препаратов оказывают свое действие через топоизомеразу I, наиболее изученные среди них — производные камптотецина иринотекан и топотекан. Помимо непосредственного противоопухолевого действия ингибиторы топоизомеразы I обладают также радиосенсибилизирующими свойствами [11].

Топотекан, водорастворимый полусинтетический ингибитор топоизомеразы I, наиболее часто применяется при рецидивах МРЛ. Метаанализ пяти клинических исследований [12], в которые было включено в общей сложности 479 больных, показал, что применение топотекана в дозе 1,5 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 3 нед было эффективно у 19% химиочувствительных и у 4% химиорефрактерных больных. Кроме этого, стабилизации заболевания (СЗ) удалось достичь еще у 22% химиочувствительных и 16% химиорефрактерных больных. Немаловажно, что частота ОО не различалась у больных с высоким и низким общесоматическим статусом. Выживаемость составила 5,7—6,9 мес у чувствительных больных и 3,8—4,7 мес у рефрактерных. Основным видом токсичности была гематологическая токсичность. Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 90% больных, тромбоцитопения у 55%, анемия у 33%. Негематологическая токсичность была умеренной, чаще всего встречалась астения (8%) и одышка (12%). Таким образом, контроль опухолевого роста (КОР) при лечении топотеканом достигался у 40% химиочувствительных больных и у 20% химиорефрактерных. Постмаркетинговые исследования подтвердили эффективность топотекана на уровне 24% во II линии ХТ МРЛ и 11% в III и последующих линиях [13].

При назначении топотекана при рецидивах МРЛ необходимо учитывать предшествующую ХТ I линии. В частности, топотекан в качестве спасательной терапии оказался недостаточно эффективен у больных, рефрактерных к комбинации иринотекана и препаратов платины, т. е. к схеме, которая достаточно широко применяется в I линии ХТ МРЛ. Уровень О.О. составил 11,8%, медиана ОВ всего 3,4 мес [14]. Хотя это сопоставимо с выживаемостью химиорефрактерных больных на других схемах ХТ, тем не менее, последовательное назначение иринотекана и топотекана при химиорефрактерных рецидивах не оправдано из-за принадлежности препаратов к одной группе и перекрестной резистентности.

Пероральное применение топотекана в дозе 2,3 мг/м² с 1-го по 5-й день равноэффективно его внутривенному применению в дозе 1,5 мг/м² с 1-го по 5-й день [15] (табл. 1).

Топотекан продемонстрировал убедительные доказательства того, что по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (BSC) он приводит почти к двукратному увеличению медианы ОВ (с 13,9 нед при BSC до 25,9 нед при лечении топотеканом, р=0,01). 7% больных достигли частичного опухолевого ответа (ЧО) и еще 44% — С.З. При этом топотекан показал преимущества перед BSC не только у химиочувствительных, но и у химиорезистентных больных (увеличение медианы ОВ с 13,2 нед до 23,3 нед), а также в группе больных с низким общесоматическим статусом (увеличение медианы ОВ с 7,7 нед до 20,9 нед). Больные, получавшие топотекан, имели лучшее качество жизни (КЖ) и более медленное его ухудшение. Даже несмотря на то, что при лечении топотеканом было 6% токсических смертей, тем не менее, 30-дневная смертность составила 7% при лечении топотеканом и 13% при BSC. Таким образом, лечение топотеканом может обеспечить дополнительно несколько недель жизни, хотя и сопряжено с определенным риском [16].

Схема CAV (циклофосфан 1000 мг/м², доксорубицин 45 мг/м², винкристин 2 мг) долгое время считалась стандартом II линии ХТ после прогрессирования на Е.Р. Она обеспечивала ОО у 13—28% больных [17]. Стандартный пятидневный режим монотерапии топотеканом показал схожие результаты с трехкомпонентной схемой CAV (табл. 2) [18]. При этом топотекан обладал достоверно лучшим контролем симптомов (одышка, анорексия, слабость) по сравнению с ПХТ. Токсичность двух схем была сходной: при использовании топотекана достоверно чаще развивалась глубокая тромбоцитопения и анемия, но реже нейтропения.

По результатам этих двух исследований [16, 18] монохимиотерапия топотеканом была рекомендована как стандарт II линии лечения МРЛ.

Достаточно высокая гематологическая токсичность стандартного пятидневного режима введения топотекана, которая в большинстве случаев приводила к редукции доз препарата, побудила к поиску альтернативных режимов введения. В частности, изучалась эффективность сниженных доз топотекана. R. Perez-Soler и соавт. [19] при использовании топотекана в дозе 1,25 мг/м² при платинорефрактерных рецидивах получили ОО у 11% больных и СЗ у 24%. Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 70% больных, тромбоцитопения у 31%. Эти показатели токсичности были меньше, чем при использовании стандартного режима, но все же достаточно высоки, что, видимо, было связано с коротким интервалом после платиновой ХТ, которая является фактором риска миелосупрессии. При более длительной ремиссии токсичность лечения топотеканом снижалась. Так, в исследовании R. Koschel и соавт. [20] при использовании той же дозы 1,25 мг/м² с 1-го по 5-й день ОО составил 15% с медианой ОВ 22,4 нед. Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 10% больных, тромбоцитопения у 5%, анемия у 1%, что существенно ниже, чем при стандартной дозировке. М. Ogawara и соавт. [21] использовали дозу топотекана 1,0 мг/м² с 1-го по 5-й день и получили ОО у 26% больных с медианой ОВ 8 мес и однолетней ОВ 32%. В аналогичном исследовании K. Takeda и соавт. [22] при применении дозы 1,0 мг/м² ОО составил 26% и СЗ 42% с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) 4,3 мес и медианой ОВ 8,6 мес. Нейтропения IV степени наблюдалась у 24% больных. В мультицентровом исследовании R. Huber и соавт. [23] начальная доза топотекана составляла 1,25 мг/м² с 1-го по 5-й день, а затем, в зависимости от степени гематологической токсичности, увеличивалась до 1,5 мг/м² или уменьшалась до 1,0 мг/м². ОО был получен у 14,1% (17,1% у химиочувствительных и 8,6% у химиорефрактерных) больных, СЗ у 25,9%, КОР составил 40%. Таким образом, эффективность сниженных доз топотекана сопоставима с эффективностью стандартного режима при меньшей гематологической токсичности. Хотя не было проведено крупных исследований III фазы для подтверждения этих данных, тем не менее, сниженные дозы топотекана могут быть рекомендованы для практического применения, особенно у пациентов с высоким риском развития миелосупрессии.

Другой альтернативой стандартному пятидневному режиму может быть еженедельное введение топотекана. Теоретическим обоснованием еженедельного режима введения топотекана служат особенности его механизма действия и фармакокинетики. В предклинических исследованиях было показано, что цитотоксичность препарата зависит от его концентрации и времени экспозиции в плазме крови. Чувствительность опухолевых клеток к топотекану максимальна в первые 8—24 ч после его введения, после чего снижается из-за истощения внутриклеточного уровня топоизомеразы I. Через 7 дней после прекращения введения топотекана уровень топоизомеразы I возвращается к исходному уровню и чувствительность клеток к топотекану восстанавливается. Таким образом, еженедельное введение топотекана является физиологически обоснованным. В исследовании F. Greco и соавт. [24] топотекан вводился в дозе 4 мг/м²/нед на протяжении 12 нед. Среди платиночувствительных больных у 9% наблюдался ЧО и у 18% СЗ, у платинорефрактерных больных ОО не было отмечено, у 17% была достигнута С.З. Нейтропения III—IV степени развилась лишь у 7% больных, тромбоцитопения III—IV степени у 17%, что существенно ниже, чем при стандартном режиме. В аналогичном исследовании D. Shipley и соавт. [25] ОО был достигнут у 13% химиочувствительных пациентов и у 3% химиорезистентных, что сопоставимо с данными исторического контроля [12]. Кроме этого, у 28% больных отмечалась СЗ, т. е. КОР достигался у каждого третьего пациента. Однако аналогичное исследование С. Shah и соавт. [26] не подтвердило эффективность еженедельного режима введения топотекана: ОО зарегистрировано не было, хотя медиана ОВ равнялась 5 мес, что сопоставимо со стандартным режимом. Таким образом, вопрос об оптимальном режиме введения топотекана при рецидивах МРЛ остается открытым. С одной стороны, частота достижения ОО при еженедельном введении топотекана минимальна, с другой стороны, контроль опухолевого роста и сроки выживаемости больных сопоставимы со стандартным режимом. Учитывая, что целями ХТ при рецидивах МРЛ является не столько достижение ОО, сколько продление жизни при ее удовлетворительном качестве, еженедельное введение топотекана может рассматриваться как заслуживающий внимания вариант лечения.

Предпринимались попытки комбинации топотекана с другими противоопухолевыми агентами в надежде на усиление эффективности комбинации [27—29]. Прежде всего, использовались комбинации с препаратами платины. Так в исследовании Ardizzoni и соавт. (2003) 110 больных получали ПХТ топотеканом и цисплатином в II линии лечения МРЛ. Топотекан вводился в дозе 0,75 мг/м² с 1-го по 5-й день, цисплатин 60 мг/м² в 1-й день. ОО составил 29% у химиочувствительных больных и 23,8% у химиорефрактерных. Медиана ВБП составила 4,7 и 3 мес, а медиана ОВ 6,4 и 6,1 мес соответственно. У 75% больных отмечалась гематологическая токсичность III—IV степени, имело место 6,4% токсических смертей. В другом исследовании С. Christodoulou и соавт. [11] схема была изменена: топотекан 0,9 мг/м² с 1-го по 3-й день, цисплатин 20 мг/м² с 1-го по 3-й день. ОО составил 18% у химиочувствительных и 8% у химиорефрактерных больных, медиана ВБП 5,9 и 3,2 мес, а медиана ОВ 7,8 и 6,2 мес соответственно. Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 42% пациентов, а тромбоцитопения у 15%, что существенно меньше, чем при 5-дневной схеме. Комбинация карбоплатина (AUC5 в 1-й день) с топотеканом (0,85 мг/м² с 1-го по 5-й день) в 2 линии позволила достичь ОО у 17,2% больных с медианой ОВ 11,3 мес. Таким образом, указанные схемы лечения не существенно превзошли результаты МХТ топотеканом [12]. Аналогичные выводы были сделаны и при изучении двойных комбинаций топотекана с винкристином, гемцитабином, паклитакселом. Определенные надежды возлагались на добавление к топотекану таргетных препаратов. В исследовании D. Spigel и соавт. [30] применялся топотекан перорально 2,3 мг/м² с 1-го по 5-й день и бевацизумаб 15 мг/кг в 1-й день каждые 3 нед. ОО был получен у 16% больных, СЗ у 40%. Трехмесячная ВБП составила 65%, что больше, чем в историческом контроле (50%), однако медиана ВБП составила 6,24 мес при чувствительных рецидивах и 2,91 мес при резистентных, а медиана ОВ 7,4 мес, что аналогично МХТ топотеканом. Токсичность 3—5-й степени наблюдалась у 78% больных. Таким образом, все попытки усиления эффективности II линии ХТ за счет добавления к топотекану других противоопухолевых агентов потерпели неудачу, и МХТ топотеканом остается стандартом лечения рецидивов МРЛ.

Исключение составляет комбинация топотекана с амрубицином — новым антрациклином, зарегистрированном в Японии. Амрубицин оказался единственным препаратом, показавшим во II линии ХТ МРЛ лучшие результаты, чем топотекан. В нескольких исследованиях МХТ амрубицином сравнивалась с МХТ топотеканом. В японском исследовании 0402 при рецидивах МРЛ после предшествующей платиносодержащей ХТ использовался топотекан внутривенно 1,0 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 3 нед или амрубицин 40 мг/м² с 1-го по 3-й день каждые 3 нед [31]. В двух исследованиях R. Jotte и соавт. [32, 33] топотекан вводился в дозе 1,5 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 3 нед, амрубицин 40 мг/м² с 1-го по 3-й день каждые 3 нед. В исследование II фазы включались больные с платиночувствительными рецидивами МРЛ, в исследование III фазы все больные, независимо от длительности ремиссии. Результаты трех исследований представлены в табл. 3. Было показано, что топотекан и амрубицин демонстрируют схожую эффективность, хотя амрубицин оказался достоверно эффективнее при платинорефрактерных рецидивах. При несколько меньшей частоте глубокой нейтропении амрубицин чаще вызывал фебрильную нейтропению.

N. Nogami и соавт. [34] изучали комбинацию топотекана 0,75 мг/м² с 1-го по 5-й день и амрубицина 35 мг/м² с 3-го по 5-й день при МРЛ. При рецидивах МРЛ OО был достигнут у 43% с медианой ВБП 4,7 мес и медианой ОВ 10,2 мес. Важно, что ОО был получен у 27% больных с рефрактерными рецидивами. Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 97% больных, в том числе у 41% — фебрильная нейтропения. Обращает на себя внимание относительно высокая эффективность комбинации у платинорефрактерных пациентов, которая, тем не менее, достигалась за счет выраженной гематологической токсичности. Такая высокая эффективность комбинации, существенно превосходящая эффективность МХТ топотеканом, требует дальнейшего изучения и может повлиять на выработку стандартов лечения ранних рецидивов МРЛ.

Топотекан также изучался в первой линии ХТ МРЛ. Результаты исследования II фазы Р. Murphy и соавт. [35] подтвердили эффективность и хорошую переносимость еженедельного введения топотекана в I линии ХТ у пожилых пациентов с низким общесоматическим статусом. У 13% больных был получен ЧО и у 65% — СЗ (КОР 78%). Нейтропения III—IV степени наблюдалась у 35% больных, тромбоцитопения у 10%.

Учитывая выраженный синергизм топотекана с препаратами платины, эти схемы были изучены в первую очередь. Комбинация топотекана 2 мг/м² внутривенно с 1-го по 3-й день и цисплатина 50 мг/м² в 3-й день и обеспечила ОО у 72,1% ранее нелеченых больных распространенным МРЛ с медианой ВБП 7 мес и медианой ОВ 10,3 мес [36]. В исследовании II фазы в Японии комбинация топотекана 1 мг/м² с 1-го по 5-й день и цисплатина 60 мг/м² в 5-й день с профилактической поддержкой Г-КСФ с 6-го дня обеспечила OО у 83% больных, медиану ОВ 17,5 мес, однолетнюю ОВ у 79% больных распространенным МРЛ, что не уступает эффективности стандартной схемы ЕР [37].

В рандомизированное исследование III фазы Т. Fink и соавт. [38] было включено 795 больных. Сравнивались комбинации ТР (топотекан 1 мг/м² с 1-го по 5-й день и цисплатин 75 мг/м² в 5-й день, n=358), ЕР (этопозид 100 мг/м² с 1-го по 3-й день и цисплатин 75 мг/м² в 1-й день, n=345) и ТЕ (топотекан 1 мг/м² с 1-го по 5-й день и этопозид 80 мг/м² с 3-го по 5-й день, n=92). Набор в группу ТЕ был досрочно прекращен из-за недостаточной эффективности данной комбинации. Результаты данного исследования представлены в табл. 4. Выяснилось, что схема ТР не уступает ЕР по показателям ОВ и превосходит ЕР по частоте достижения ОО и ВБП. Однако гематологическая токсичность была несколько выше при применении ТР, что может ограничивать применение данной схемы как стандарта I линии ХТ.

Применение топотекана в пероральной форме 1,4 мг/м² с 1-го по 5-й день в комбинации с цисплатином 75 мг/м² в 1-й день также оказалось равноэффективно схеме ЕР, хотя имелись некоторые различия в профиле токсичности: схема ЕР оказалась вчетверо более токсичной в отношении белого ростка кроветворения (см. табл. 4) [39].

Результаты ПХТ карбоплатином AUC 5 и топотеканом 4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в качестве I линии не превзошли по эффективности стандартную терапию ЕР: ОО — 57%, СЗ — 20%, медиана ВБП 5,5 мес, медиана ОВ 8,5 мес, однолетняя ОВ 29% [40]. Комбинация карбоплатина AUC 5 в 1-й день и перорального топотекана 2,0 мг/м² с 1-го по 5-й день, несмотря на поддержку Г-КСФ, оказалась чрезвычайно токсичной: при ОО 62%, медиане ВДП 6 мес и медиане ОВ 12 мес, нейтропения III—IV степени наблюдалась у 85% больных, было 15% токсических смертей. Таким образом, в отличие от сочетания с цисплатином, комбинация топотекана с карбоплатином не может быть рекомендована к применению [41].

N. Nogami и соавт. [34] изучали комбинацию топотекана 0,75 мг/м² с 1-го по 5-й день и амрубицина 35 мг/м² с 3-го по 5-й день при МРЛ. В I линии распространенного МРЛ OО был достигнут у 74% больных с медианой ВБП 5,3 мес и медианой ОВ 14,9 мес, что несколько больше, чем в историческом контроле [8], но требует подтверждения в рандомизированных исследованиях.

При сочетании ХТ и ЛТ наблюдается выраженный синергизм. Проведено несколько исследований, где топотекан использовался как компонент химиолучевого лечения. Тройная комбинация топотекан 0,75 мг/м² в 1—3-й день, паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день и карбоплатин AUC5 в 1-й день с одновременной ЛТ в дозе 45 Гр за 25 фракций позволила достичь ОО у 93% больных локализованным МРЛ и у 88% больных распространенным МРЛ. Увеличение дозы облучения до 61,2 Гр обеспечило ПО у 51% больных с медианой ОВ 20 мес, но привело к существенному усилению токсичности и 4% токсических смертей [42, 43].

Поскольку для МРЛ характерно быстрое развитие лекарственной устойчивости и высокая частота рецидивов, рассматривались варианты раннего назначения ХТ II линии или альтернирующей Х.Т. Консолидирующая Х.Т. топотеканом после применения схемы ЕР в I линии по сравнению с отсроченным назначением топотекана во II линии при развитии рецидива приводила к увеличению частоты ОО с 41,7 до 51,7%, но не сказывалась на продолжительности жизни (27 и 20 мес) [44].

Как вариант ранней интенсификации лечения с целью увеличения эффективности терапии и предотвращения развития химиорезистентности изучалось альтернирующее назначение схемы ЕР и топотекана. S. Baka и соавт. [45] оценивали альтернирующее назначение ЕР и топотекана в сравнении с последовательным применением 4 курсов ЕР и 4 курсов МХТ топотеканом. Не было выявлено различий между группами по частоте ОО (51,4% против 55,2%, р=0,458), медиане ВБП (5,7 мес против 6,4 мес, р=0,494), медиане ОВ (10,9 мес против 9,8 мес, р=0,186) и однолетней ОВ (43,8% против 36,5%). Таким образом, раннее назначение ХТ II линии способно несколько увеличить частоту достижения ОО, но мало влияет на выживаемость больных. Принимая во внимание значительное усиление токсичности при раннем назначении II линии ХТ, а также возможное развитие химиорезистентности, целесообразно отсрочить назначение альтернативных схем ХТ до развития рецидива, когда их применение наиболее оправдано.

Оценивая результаты всех приведенных выше исследований топотекана, можно сделать вывод, что в настоящее время монотерапия топотеканом является схемой выбора для лечения рецидивов МРЛ. Топотекан наиболее эффективен при поздних рецидивах. При ранних рецидивах его эффективность ниже. Также нецелесообразно добавление к топотекану при рецидивах МРЛ других цитостатиков, за исключением, может быть, амрубицина, который, однако, пока не зарегистрирован в РФ и Европейских странах. В первой линии терапии МРЛ комбинация топотекана с цисплатином является реальной альтернативой схеме ЕР.

Иринотекан в монотерапии обладает скромной эффективностью при рецидивах МРЛ. ОО и СЗ наблюдались лишь у 6,8 и 11,4% больных соответственно, тем не менее медиана ОВ достигала 13,3 мес, что сопоставимо с выживаемостью на других режимах Х.Т. Иринотекан оказался особенно эффективен при изолированных метастазах МРЛ в головной мозг. Медиана О.В. у таких больных составила 15 мес по сравнению с 10,7 мес у больных с метастазами других локализаций (р<0,05) [46].

Комбинация иринотекана и цисплатина (IP) обладает синергизмом. Она оценивалась в нескольких небольших исследованиях у больных, ранее леченых этопозидом и цисплатином. Y. Nakanishi и соавт. [47] при назначении этой схемы получили ОО у 29% больных с однолетней ОВ 43%, 2-летней ОВ 11% и медианой ОВ 7,4 мес. Тяжелая нейтропения наблюдалась у 43% больных, диарея у 38%. М. Ando и соавт. [48] при использовании IP получили ОО у 80% больных, медиана ВБП составила 3,6 мес, медиана ОВ 7,9 мес. Параллельно с использованием данной схемы применялась антидиарейная программа, включавшая щелочное питье, внутривенное введение бикарбоната натрия и оксида магния. В результате такого лечения частота диареи снизилась до 8%. Таким образом, комбинация IP сопоставима по эффективности с другими схемами II линии ХТ МРЛ или же превосходит их.

Более интересен опыт применения иринотекана в I линии ХТ МРЛ. В японском исследовании JCOG 9511 [49], в котором иринотекан вводился в дозе 60 мг/м² в 1, 8, 15-й дни, а цисплатин 60 мг/м² в 1-й день каждые 4 нед схема IP показала увеличение ОВ по сравнению со стандартной схемой ЕР при распространенном МРЛ. После промежуточного анализа это исследование было досрочно прекращено из-за значительного превосходства IP перед ЕР: ОО составил 84% против 68%, медиана ОВ 12,8 мес против 9,4 мес (р=0,002), 2-летняя ОВ 19,5% против 5,2%. Однако в нескольких исследованиях в европеоидной популяции превосходство IP не было подтверждено [50, 51]. Ни по одному показателю достоверных различий выявлено не было. Правда схема введения (иринотекан 65 мг/м², цисплатин 30 мг/м² в 1-й и 8-й день каждые 3 нед) несколько отличалась от японской. Для исключения влияния различий в режиме введения препаратов на эффективность терапии было предпринято исследование SWOG S0124, в котором схемы введения были такими же как в японском исследовании. Результаты исследования SWOG S0124 показали равную эффективность схем IP и ЕР: ОО 60% против 57% (р=0,56), медиана ВБП 5,8 мес против 5,2 мес (р=0,07), медиана ОВ 9,9 мес против 9,1 мес (р=0,71) [52]. Лечение иринотеканом сопровождалось менее выраженной гематологической и более выраженной гастроинтестинальной токсичностью. Фармакогенетический анализ в исследовании SWOG S0124 указал на полиморфизм в семействе генов ABCB1 (характеризующих мембранный транспорт) и UGT1A1 (характеризующих лекарственный метаболизм) как на причину иринотекан-индуцированной диареи и нейтропении, соответственно. Различия в генотипе между европеоидной и азиатской расами объясняют различия в эффективности и токсичности иринотекана, что было установлено при сравнении двух исследований [53, 54]. Так, частота ОО в азиатской популяции составляла 87%, а в европеоидной 60% (р<0,001), медиана ОВ 12,8 и 9,8 мес соответственно (р<0,001). Для прояснения ситуации был проведен метаанализ 12 исследований больных распространенным МРЛ, не получавших ранее Х.Т. Было выявлено достоверное снижение риска смерти при использовании IP по сравнению с ЕР, хотя не было различий в частоте ОО и ВБП [55].

Иринотекан в комбинации с карбоплатином (IC) также сравнивался с комбинацией этопозид + карбоплатин (ЕС). В скандинавском исследовании А. Hermes и соавт. [56] карбоплатин применялся в дозе AUC4 в 1-й день, иринотекан 175 мг/м² в 1-й день, этопозид внутрь 120 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 3 нед. Различия в ОВ были достоверными и составили 1,4 мес в пользу IC (8,5 мес против 7,1 мес). В то же время в германском исследовании А. Schmittel и соавт. [57], где карбоплатин применялся в дозе AUC5, иринотекан 50 мг/м² в 1, 8, 15-й дни, этопозид 140 мг/м² с 1-го по 3-й дни каждые 4 нед не было получено статистически значимых различий между группами, хотя была заметна некоторая тенденция в пользу IС. Шестимесячная ВБП составила 49,8% для IC и 39,6% для ЕС при одинаковой медиане ВБП равной 6 мес (р=0,07, hazard ratio (HR) EС против IC=1,29). Однолетняя ВБП 11,8% для IC и 6,5% для ЕС (р=0,22). Медиана О.В. составила 10 мес для IC и 9 мес для ЕС (р=0,06, HR EC против IC=1,34). Однолетняя О.В. 37,1% для IC и 30,3% для Е.С. Различий в частоте ОО (54% против 52%) не было. Анализируя эти два исследования, обращает на себя внимание тот факт, что дозовая плотность иринотекана в германском исследовании была ниже, чем в скандинавском (37,5 мг/м²/нед против 58,3 мг/м²/нед). В нем также применялось внутривенное введение этопозида, эффективность которого при МРЛ, по данным некоторых исследований [58], выше, чем эффективность перорального препарата. Это может объяснить уменьшение различий между двумя исследуемыми группами в германском исследовании.

Еще один метаанализ нескольких КИ, в которых сравнивалась комбинация иринотекан + платина с комбинацией этопозид + платина, был проведен с целью устранения гетерогенности популяции, вызванной включением в анализ азиатской популяции. При исключении из метаанализа японского исследования [49], результаты которого диссонировали с результатами большинства европейских исследований, оказалось, что иринотекан имеет преимущества перед этопозидом не только в азиатской, но и в европеоидной популяции. Преимущество наблюдалось по показателям ОВ (HR=0,83, р=0,02) и ВБП (HR=0,83, р=0,006) при одинаковой частоте ОО (56% против 53%, р=0,17). Схема IP достоверно чаще (р<0,0001) вызывала диарею и достоверно реже (р<0,001) нейтропению [59].

Таким образом, комбинация иринотекана с препаратами платины обладает выраженной противоопухолевой активностью, не уступающей, а по некоторым показателям превосходящей эффективность стандартной комбинации Е.Р. Гематологическая токсичность иринотекансодержащих комбинаций существенно ниже, однако повышенная частота гастроинтестинальных осложнений должна предусматривать одновременное назначение противодиарейной терапии, что позволяет свести подобные осложнения к минимуму.

Как и топотекан, иринотекан обладает выраженным синергизмом с ЛТ. М. Fukuda и соавт. [60] провели исследование, в котором больным локализованным МРЛ проводилось 4 цикла ПХТ: иринотекан 40 мг/м² вводился в 1, 8, 15-й дни, цисплатин 60 мг/м² в 1-й день каждые 4 нед. Одновременно назначалась ЛТ по 2 Гр в суммарной дозе 26 Гр в течение первого цикла ПХТ и 24 Гр в течение второго цикла ПХТ. ОО достиг 100%, в том числе ПО 23,5%. Медиана ВБП составила 14,3 мес, медиана ОВ 44,5 мес, 2-летняя ОВ 66,7%, 5-летняя ОВ 46,1%. H. Wahba и соавт. [61] применяли последовательное назначение ХТ и Л.Т. Сначала проводилось 2 курса ПХТ иринотеканом 80 мг/м² и цисплатином 40 мг/м² в 1-й и 8-й день с интервалом в 3 нед, затем проводилась ЛТ в дозе 54 Гр на первичный очаг и 30 Гр на головной мозг с одновременным еженедельным введением цисплатина 20 мг/м². После двух курсов индукционной ХТ ОО был получен у 72,7%. Медиана ВБП составила 15 мес, медиана ОВ 25 мес. В исследовании CALGB 30206 [62] у больных локализованным МРЛ после двух индукционных курсов ПХТ по схеме IP проводилась ЛТ на фоне ХТ карбоплатином и этопозидом. Два индукционных курса ПХТ обеспечили ОО у 71% больных, однако дальнейшее лечение не достигло целевых результатов — хотя количество больных, достигших ОО, увеличилось до 88%, медиана ОВ составила всего 18,1 мес, что несущественно отличалось от результатов стандартного ХЛЛ локализованных стадий МРЛ. Таким образом, наилучшие результаты наблюдались при конкурентном назначении ЛТ и ХТ комбинацией иринотекана и цисплатина.

Ингибиторы топоизомеразы I иринотекан и топотекан высокоэффективны при МРЛ. Монотерапия топотеканом является стандартом II линии терапии МРЛ после прогрессирования на препаратах платины. Топотекан показан при химиорефрактерных рецидивах и при химиочувствительных рецидивах при невозможности повторного использования схемы I линии. Эффективность топотекана не уступает эффективности антрациклиновых схем ХТ при более благоприятном профиле токсичности. Для уменьшения гематологической токсичности возможно назначение топотекана в сниженных дозах или в еженедельном режиме. Топотекан в комбинации с другими цитостатиками не показал преимуществ перед МХТ топотеканом при лечении рецидивов МРЛ. Применение топотекана в комбинации с цисплатином в I линии ХТ не уступает, а по ряду показателей превосходит стандартную комбинацию этопозида и цисплатина, но несколько более высокая гематологическая токсичность данной схемы должна учитываться при планировании лечения.

Эффективность иринотекана в монотерапии или в комбинации с цисплатином сопоставима с эффективностью других режимов II линии терапии МРЛ, однако существенная гастроинтестинальная токсичность может негативно влиять на качество жизни пациентов. В I линии лечения комбинация иринотекана с препаратами платины превосходит по эффективности стандартную схему ЕР и обладает более благоприятным профилем токсичности при условии выполнения антидиарейной программы. Как эффективность, так и токсичность иринотекана зависят от расовых различий генотипа, что в перспективе может способствовать индивидуализации лечения пациентов.

Выраженный синергизм ингибиторов топоизомеразы I с ЛТ делает их применение оправданным в протоколах ХЛЛ локализованных стадий МРЛ.

Таким образом, в настоящее время топотекан и иринотекан являются неотъемлемыми компонентами лечения МРЛ. Они могут использоваться при всех стадиях заболевания как у первичных больных, так и при рецидивах.