T. Langhans [1] был первым, кто еще в 1867 г. описал карциноидную опухоль на гистологическом уровне, однако первый доклад по поводу данного феномена приписывают O. Lubarsch [2], сделавшему в 1888 г. сообщение о двух пациентах с карциноидом подвздошной кишки, обнаруженном на аутопсии. В 1907 г. S. Oberndorfer [3], немецкий патологоанатом из университета Мюнхена, ввел новый термин «карциноид» или «карцинома-подобный» для описания новообразований, сочетающих в себе способность к менее агрессивному клиническому течению, чем злокачественные опухоли, несмотря на наличие признаков карциномы на микроскопическом уровне. Однако открытие «эндокриноподобных» свойств карциноидных опухолей произошло намного позднее. В 1948 г. M. Rapport и соавт. [4] выделили и назвали серотонином вещество, которое изначально считалось вазоконстриктором, затем в 1952 г. было выявлено, что источником продукции данной субстанции являются клетки Кульчицкого [5]. И только 1 год спустя Lembeck обнаружил серотонин в карциноиде подвздошной кишки и подтвердил тот факт, что именно этот гормон определяет наличие карциноидного синдрома [6].

В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» (НЭО) и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение) [7]. В настоящее время преобладает теория, что карциноиды легких представляют собой особый класс нейроэндокринных опухолей, занимающих промежуточное положение в ряду между доброкачественными опухолями и агрессивными неоплазмами, но обладающие свойством рано метастазировать (например, мелкоклеточный рак легкого) [8].

К основным типам НЭО следует отнести эпителиальные новообразования, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы органов дыхания и пищеварения, способных продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, такие как серотонин, хромогранины, А и С, нейронспецифическую енолазу, 5-гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг-гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р [9].

НЭО, продуцирующие АКТГ, приводят к возникновению АКТГ-эктопического синдрома. Избыток продукции АКТГ в свою очередь приводит к формированию синдрома Кушинга. Впервые взаимосвязь между опухолевым процессом и развитием синдрома Кушинга была описана в 1928 г. на примере пациента с овсяноклеточной карциномой легких [10], однако только в 1960-е годы была выявлена зависимость между АКТГ-зависимым синдромом Кушинга и паранеопластическим процессом негипофизарной локализации [11]. В настоящее время уже доказан тот факт, что эктопическая секреция АКТГ, приводящая к возникновению эндогенного синдрома Кушинга, ассоциирована с наличием нейроэндокринных опухолей.

В 10% случаев синдром Кушинга представлен АКТГ-эктопическим синдромом. Обследование пациентов с латентной формой АКТГ-эктопического синдрома представляет большую сложность, так как клинические, биохимические и радиологические признаки опухоли зачастую неотличимы от проявлений болезни Кушинга. При подозрении на наличие у пациента синдрома Кушинга диагностическая концепция состоит из трех этапов: подтверждение гиперкортицизма, дифференциальная диагностика между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым синдромом Кушинга, а также определение локализации источника продукции АКТГ (гипофиз или эктопическая секреция).

Известно, что до 49—79% новообразований, продуцирующих АКТГ, располагается в грудной клетке [12, 13]. Частота встречаемости карциноидов колеблется от 1 до 8 человек на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на 60—70 лет [14]. Указанные новообразования происходят из клеток Кульчицкого, которые являются частью диффузной нейроэндокринной системы организма. Более редкие локализации АКТГ-эктопического синдрома представлены нейроэндокринными опухолями тимуса, кишечника и поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и мезотелиомой.

Бронхолегочная локализация карциноидных опухолей составляет до 30—57% всех случаев скрытого АКТГ-эктопического синдрома, при этом бронхолегочные карциноидные опухоли составляют всего 1—5% всех новообразований легких. Только 1% бронхиальных карциноидов и 1,6—4,5% случаев мелкоклеточного рака легкого являются функционирующими и приводят к формированию синдрома Кушинга. И наоборот, выявление бронхопульмональной карциноидной опухоли как причины синдрома Кушинга происходит в 1—10% случаев.

В прошлом мелкоклеточный рак легкого считался наиболее частой причиной АКТГ-эктопического синдрома [15], однако в недавних исследованиях его роль в развитии АКТГ-эктопического синдрома была пересмотрена и значительно сокращена в пользу других опухолей легких. В настоящее время распространенность мелкоклеточного рака легкого составляет примерно 9,8% всех опухолей легких, 20—25% всех бронхогенных опухолей легких и встречается с частотой 8,5 на 100 000 [16].

Бронхиальный карциноид встречается с частотой 1,57 на 100 000 населения, при этом распределение представителей европеоидной и негроидной расы составляет 9:20, а азиатов к неазиатам как 13:25, причем, несмотря на то что 80—90% из них приходится на пациентов на 5-м и 6-м десятилетии, этот тип рака легкого является наиболее частым у детей [17].

Классификация ВОЗ опухолей легких (2004) выделяет 4 основные гистологические категории НЭО данной локализации: 1) типичный карциноид (низкой степени злокачественности), характеризующийся торпидным течением с образованием локализованных опухолевых узлов; 2) атипичный карциноид (промежуточной степени злокачественности) — инфильтративная опухоль с наличием 1—2 митозов на поле зрения (при сильном увеличении), плеоморфизмом и гиперхромным состоянием ядер, дезорганизацией архитектоники ткани опухоли с появлением очагов некроза; 3) крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (КНЭК), которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10 HPF) и более распространенными некрозами; 4) мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — самая низкодифференцированная НЭО легких, называемая также классической овсяноклеточной карциномой, характеризуется очень высоким митотическим индексом (>80/10 HPF) с обширными зонами некроза [18, 19].

Основными прогностическими критериями, с помощью которых различают типы НЭО легкого, являются показатели митотической активности (до 2 митозов; от 2 до 10; от 10 до 70; более 70 митозов/10РПЗ) и наличие участков некроза (отсутствие некроза, небольшие и обширные участки некроза) [19].

Метаанализ, проведенный на основании описания клинических случаев карциноида бронхолегочной локализации, продемонстрировал равномерное распределение данной патологии среди представителей женского и мужского пола. Как правило, бронхолегочный карциноид встречается в молодом возрасте, и в целом было отмечено, что АКТГ-продуцирующие опухоли этой локализации возникают в более раннем возрасте, чем карциноиды другой локализации [20]. Наиболее распространенными симптомами являлись артериальная гипертензия, астения и гипокалиемия. Манифестация симптомов со стороны респираторной системы встречалась крайне редко.

Как показали исследования, АКТГ-секретирующие легочные карциноиды более агрессивны, чем гормонально-неактивные НЭО и более часто ассоциированы с метастазированием (32—46%) и высокой частотой рецидива на отдаленных этапах хирургического лечения (17—43%), при этом длительность периода между оперативным вмешательством и рецидивом составила в среднем 6,5 года [21—23]. И напротив, клиникой Мейo была продемонстрирована сравнительно низкая частота метастазирования в лимфатические узлы (5%) и рецидивов (18%). Таким образом, авторы сделали вывод о том, что легочные карциноиды не столь агрессивны, а выполнение формальной анатомической резекции с медиастинальной лимфаденэктомией позволяет достичь превосходных результатов в ведении таких больных [24].

Бронхогенный карциноид, как правило, имеет длительное бессимптомное течение (в среднем от момента манифестации до выполнения оперативного вмешательства проходит 23,6—31 мес), в связи с чем к моменту появления клинических симптомов легочного заболевания разворачивается классический синдром Кушинга. В большинстве же случаев у пациентов с бронхогенным карциноидом отсутствуют симптомы со стороны респираторной системы и другие признаки, облегчающие диагностику опухоли на ранних этапах [24].

Пациенты с МРЛ на ранних стадиях заболевания имеют сходные клинические проявления с другими, менее агрессивными, АКТГ-продуцирующими опухолями. В то же время больные МРЛ более склонны к появлению пигментации кожи, отека голеностопных суставов, отсутствию одутловатости лица и увеличению массы тела в отличие от других случаев АКТГ-эктопического синдрома. Указанные различия могут быть результатом быстрого начала и тяжести гиперкортизолемии. При этом было показано отсутствие каких-либо различий между пациентами со скрытым и явным АКТГ-эктопическим синдромом. Это доказывает, что размер опухоли не позволяет предсказывать секреторные характеристики новообразования или тяжесть клинических проявлений синдрома. Например, МРЛ имеет более резкое начало в отличие от других опухолей, продуцирующих АКТГ, что затрудняет своевременную диагностику. Также отмечено, что среди больных МРЛ менее распространены психические расстройства.

Последние исследования показали, что для пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом характерно наличие относительно часто встречающихся инфекционных осложнений [25]. В то же время было отмечено, что частота системных, локальных и даже сочетанных инфекций, а также развитие гиперкалиемии, остеопороза, остеопении и/или переломов напрямую зависят от выраженности гиперкортизолемии. Интересен тот факт, что степень гиперкортизолемии в большей степени определяет развитие клинических симптомов синдрома Кушинга, чем ее длительности, так как результаты проводимых исследований показали отсутствие каких-либо различий клинических проявлений у пациентов со скрытым или явным АКТГ-эктопическим синдромом [13].

Кроме того, развитие гиперкортизолизма, как правило, ассоциировано с наличием осложнений, таких как панкреатит, перитонит, септицемия, в связи с чем контроль уровня кортизола является одной из первостепенных задач ведения пациентов с синдромом Кушинга [26].

Как правило, уже на этапе клинического осмотра больного можно предположить наличие у него гиперкортицизма. Однако чаще АКТГ-продуцирующие опухоли нейроэндокринного происхождения по клинической картине не отличаются от типичного течения болезни Иценко—Кушинга. Для дифференциальной диагностики всем больным проводят неинвазивные тесты. В России наиболее часто используется «большая проба с дексаметазоном» и периферическая стимуляция десмопрессином.

Медикаментозные тесты основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза (подавление в ответ на большие дозы глюкокортикоидов или стимуляция в ответ на введение кортиколиберина или десмопрессина), в то время как эктопическая опухоль не обладает такими свойствами. Наиболее чувствительным методом для дифференциального диагноза болезни Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопического синдрома считается оценка градиента АКТГ при селективном заборе крови из нижних каменистых синусов до и на фоне стимуляции кортиколиберином. Однако у 2—4% пациентов наблюдается ложноотрицательный результат, а ложноположительный результат встречается чрезвычайно редко (<1%) [27].

Несмотря на проведение повторного биохимического и радиологического исследования, у 12—20% пациентов локализация источника эктопической секреции АКТГ остается невыявленной. Как правило, пациенты с бронхолегочной локализацией карциноида подвергаются двусторонней адреналэктомии и/или гипофизэктомии, прежде чем диагностируется источник секреции АКТГ [28]. В исследовании J. O’Riordan и соавт. [29] описан клинический случай, в котором пациент подвергся четырем резекциям надпочечников, прежде чем было установлено наличие легочной неоплазии.

В большинстве случаев рентгенография грудной клетки позволяет диагностировать наличие бронхогенного карциноида, однако приблизительно в 10% случаев данный метод диагностики дает отрицательные результаты. До 80% опухолей располагается центрально, как правило, сопровождается наличием полного или частичного ателектаза и может быть визуализировано при помощи рентгенографии грудной клетки. Однако периферические легочные узлы составляют около 20% и для их диагностики требуются более точные методы исследования.

КТ является наиболее чувствительным методом диагностики эктопического источника АКТГ-продуцирующей опухоли с локализацией в грудной клетке. Было показано, что КТ-сканирование всего тела выявляет локализацию эктопической АКТГ-продуцирующей опухоли в 81—87,5% случаев. При этом сочетание КТ и МРТ повышает эффективность исследования до 91,8% [12].

КТ превосходно визуализирует периферические и особенно центральные типичные карциноиды, которые могут располагаться внутрипросветно, вне просвета или, что встречается чаще, иметь смешанную локализацию (феномен «айсберга») [30]. Бронхоцеле, которое можно увидеть при диагностике небольших опухолей, захватывающих устье бронха, и кальцификаты присутствуют у 30% центрально расположенных карциноидов [24].

В большинстве случаев выявление МРЛ, приводящего к развитию АКТГ-эктопического синдрома, без труда диагностируется по данным рентгенографии, КТ или МРТ. Однако зачастую при использовании визуализирующих методов исследования МРЛ часто имеет признаки, характерные для других неАКТГ-продуцирующих новообразований. Так, в одном исследований с участием пациентов с АКТГ-продуцирующей опухолью бронхолегочной локализации 30% больным была выполнена гипофизэктомия (в некоторых работах данная цифра достигает 50%) [22] и еще 30% адреналэктомия, прежде чем определили истинную локализацию НЭО [24]. Таким образом, к пациентам с необъяснимой эктопической продукцией АКТГ, имеющим какие-либо даже небольшие внутрилегочные повреждения, нужно уделять особое внимание [31].

МРТ используется, когда необходимо разрешить спорные случаи по данным КТ, а также при сомнении по поводу наличия опухоли в брюшной полости при отрицательных результатах К.Т. Возможности выявления карциноида бронхов по данным МРТ весьма ограничены.

К сожалению, крупные исследования показали, что в 67—86% случаев рентгенография органов грудной клетки не визуализирует каких-либо отклонений у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом. В исследовании J. Shrager и соавт. [22] использование КТ с шагом 5 мм позволило успешно выявить опухоли диаметром от 7 мм до 2,5 см у всех пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом. В то же время ряд других исследований показывает, что КТ- и МРТ-сканирование в 33—44% случаев не позволяет выявить локализацию АКТГ-продуцирующей опухоли. При непосредственном сопоставлении КТ и МРТ для диагностирования АКТГ-продуцирующих карциноидов доказана эквивалентная чувствительность методов [32]. В то же время некоторыми авторами [33] отмечены преимущество МРТ в дифференцировании карциноида от легочных сосудов, а также большая чувствительность тонкосрезовой КТ по сравнению со сцинтиграфией с октреотидом в диагностике карциноида бронхолегочной локализации.

Кроме того, было показано, что сцинтиграфия с ¹¹¹In-октреотидом может помочь в идентификации источника АКТГ-эктопического синдрома у большинства пациентов с НЭО, включая бронхиальный карциноид (80% бронхолегочных карциноидов имеет рецепторы к соматостатину) [34], так как при использовании этой методики могут быть обнаружены новообразования бронхов диаметром менее 1 см. Однако должны быть четкие показания к ее применению, так как при прямом сравнении было показано, что сцинтиграфия с ¹¹¹In-октреотидом обнаруживает меньшее число опухолей, чем МСКТ [15].

В настоящее время распространено мнение, что проведение сцинтиграфии с октреотидом полезно только в целях подтверждения результатов КТ/МРТ [12, 13]. Более того, было показано, что сцинтиграфия с октреотидом зачастую дает ложноположительные результаты, которые нельзя принимать во внимание без подтверждения КТ или МРТ [35]. В то же время последние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом и положительным результатом сцинтиграфии с нетипичным расположением очага использование сцинтиграфии рецепторов соматостатина с октреотидом позволяет выполнять направленное хирургическое лечение [36].

В случаях, когда опухоль целиком находится интрапаренхиматозно и представляет собой солитарный узел, чрезвычайно сложно отличить такое новообразование от других типов легочных узлов. В такой ситуации используют сцинтиграфию с октреотидом, которая повышает чувствительность в постановке диагноза карциноид. К сожалению, в данной методике также не исключена возможность получения ложноположительного результата, что приводит к проведению ненужного хирургического вмешательства [37].

Последние данные показали, что ПЭТ с использованием ¹⁸F дает менее достоверные результаты и является менее чувствительным методом в отношении АКТГ-продуцирующих опухолей, чем КТ и МРТ, что объясняется низкой метаболической активностью этого вида новообразований. В то же время отмечено, что ПЭТ с использованием ¹¹C и ⁶⁸Ga имеет свои преимущества в диагностике АКТГ-продуцирующих опухолей эктопической локализации.

Бронхоскопия является методом выбора для выполнения предоперационной гистологической диагностики. Однако ее применение ограничено некоторыми особенностями бронхиальных карциноидов, в связи с чем бронхоскопию необходимо проводить чрезвычайно осторожно. Прежде всего это связано с активной васкуляризацией бронхогенных карциноидов, что является причиной большого числа кровотечений при выполнении бронхоскопической биопсии, а в редких случаях даже требует экстренной торакотомии [38].

Раннее выявление локализации очага эктопической секреции АКТГ для ведения больных с АКТГ-эктопическим синдромом позволяет избежать выполнения напрасных хирургических вмешательств, таких как адреналэктомия и гипофизэктомия.

Как уже упоминалось, среди АКТГ-продуцирующих опухолей бронхолегочной локализации отмечается значительно меньше атипичных карциноидов. Однако частота встречаемости метастазирования в регионарные лимфатические узлы встречается значительно чаще и даже чаще, чем в группе атипичных карциноидов. Частота рецидивов также высока у данной группы больных, однако пациенты, подвергшиеся повторному хирургическому вмешательству, как правило, остаются в ремиссии. Парадоксально, но, несмотря на то, что бронхолегочные карциноиды агрессивнее атипичных, они в большей степени поддаются лечению даже при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах [39].

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей легких является хирургический. Хирургическое лечение бронхолегочного карциноида основано на трех основных принципах: 1) полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей, 2) максимальное сохранение невовлеченной паренхимы легкого, 3) выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомии [18].

Для типичных карциноидных опухолей операцией выбора является анатомическая резекция в объеме сегментэктомии или лобэктомии с сохранением незаинтересованной паренхимы легкого. В настоящее время ведутся споры о целесообразности и эффективности сегментарной или анатомической резекции. Некоторые утверждают, что частота рецидивирования опухолевого процесса выше среди больных, которым выполнили сегментарную резекцию. При этом ремиссия достигается только после выполнения повторного оперативного вмешательства, в связи с чем авторы делают вывод, что хирургическое лечение высокоактивных злокачественных опухолей должно включать в себя анатомическую резекцию и радикальную лимфаденэктомию [24].

В одном из последних крупных исследований, сравнивающих эффективность лобэктомии и сублобарной резекции у пациентов с типичными и атипичными карциноидами бронхолегочной локализации, показано, что общая и специфическая для данного заболевания 5-летняя выживаемость составили 80 и 90% соответственно. Средняя продолжительность жизни в послеоперационном периоде была несколько выше при выполнении лобэктомии, чем при сублобарной резекции (86 мес против 83 мес). При использовании мультивариантного анализа было отмечено, что сублобарная резекция не уступает лобэктомии по таким параметрам, как общая и специфическая для данного заболевания выживаемость [40].

При центральной локализации опухоли в главном или долевом бронхе возможно выполнение резекции бронха (бронхопластическая лобэктомия) с формированием межбронхиального анастомоза. В некоторых случаях, особенно в случае типичного карциноида при условии центральной локализации, возможно выполнение бронхотомии с резекцией основания опухоли в пределах здоровых тканей. Отмечено, что эта тактика определяется низкой частотой локального рецидива опухоли.

Обязательным элементом радикального вмешательства при карциноиде легких является выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомии. Это определяется частотой выявления лимфогенных метастазов, которые встречаются среди типичных карциноидов бронхолегочной локализации даже чаще, чем среди атипичных. При отсутствии метастазов 5-летняя выживаемость пациентов составила 54,5%, тогда как при поражении лимфатических узлов лишь 20%. Лимфаденэктомию следует выполнять предельно осторожно, так как нерезецированные лимфатические узлы могут стать причиной персистирующего синдрома Кушинга, а также сокращения продолжительности жизни пациента. Все вышеотмеченное свидетельствует о необходимости соблюдения принципов онкологического радикализма с обязательным моноблочным удалением медиастинальной клетчатки с регионарными лимфатическими узлами [41].

Как правило, бронхогенные карциноиды нечувствительны к радиационной терапии. Тем не менее некоторые авторы [42] утверждают, что адъювантная медиастинальная радиотерапия может помочь в достижении лучшего местного контроля у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах. Для лечения рецидивирующих или метастазирующих бронхогенных карциноидов используются различные цитотоксичные препараты (доксорубицин, 5-фторурацил, дакарбазин, цисплатин, этопозид, стрептозоцин и карбоплатин). Эффективность этих лекарственных средств остается низкой, клинический ответ достигается только в 30% случаев. В настоящее время появились новые препараты для лечения неоперабельных НЭО, такие как ингибиторы тирозинкиназы (сунитиниб, эверолимус, сорафениб) и антитела к фактору роста эндотелия сосудов (бевацизумаб), однако их эффективность пока остается низкой (P. Oberstein). И, наконец, некоторые исследования показали, что применение аналогов соматостатина, меченных радиочастицами, в качестве метаболической радиотерапии дает хорошие результаты в плане выживаемости пациентов [44].

Прогноз пациентов с типичным карциноидом легких достаточно благоприятный, так как 5- и 10-летняя выживаемость, по данным разных авторов, превышает 90%, а причиной смерти являются, как правило, интеркуррентные заболевания. Наличие лимфогенных метастазов, как и при любой другой онкопатологии, является неблагоприятным прогностическим фактором, однако превышает таковую при атипичном карциноиде, при соответствующей распространенности. В случае МРЛ отмечены лишь единичные наблюдения 2-летней выживаемости пациентов с данной патологией [45].

Институт хирургии им. А.В. Вишневского и Эндокринологический научный центр располагают опытом лечения 15 пациентов с эктопическим АКТГ-синдромом бронхолегочной локализации. Все пациенты были тщательно обследованы по описанным методикам и оперированы. Осложнений не было. Окончательный диагноз был установлен по клиническим (нормализация АКТГ в раннем послеоперационном периоде), морфологическим и иммуногистохимическим данным удаленной опухоли легкого. Одиннадцать пациентов наблюдаются более 3 лет с выраженным клиническим эффектом, по данным КТ грудной клетки признаков рецидива опухоли нет, гормональный профиль не повышался.

Несмотря на достижение значительного прогресса в плане диагностики новообразований, выявление АКТГ-продуцирующих карциноидов бронхолегочной локализации все еще остается сложной задачей. В связи с этим пациенты с АКТГ-эктопическим синдромом нередко подвергаются длительному обследованию и наблюдению. В это время отмечается пагубное воздействие повышенного АКТГ с развитием синдрома Кушинга и зачастую проводят ненужные оперативные вмешательства на гипофизе или надпочечниках.

Наличие АКТГ-продуцирующей опухоли бронхолегочной локализации достаточно редкая патология в повседневной клинической практике, о чем свидетельствуют как наши наблюдения, так и других авторов. Отсутствие клинического опыта, доступной современной объективной информации по этой патологии не позволяет врачам общей практики своевременно установить правильный диагноз. Ранняя диагностика локализации АКТГ-продуцирующей опухоли и успех лечения этой группы пациентов определяются эффективным и профессиональным взаимодействием врачей-эндокринологов, рентгенологов, торакальных хирургов, онкологов и др.