Не мешайте!

Предложена модель, определяющая лекарства, которые не следует принимать вместе

Любое лекарство, принимаемое перорально, должно пройти через слизистую оболочку пищеварительного тракта. Этому процессу способствуют белки-транспортеры, выстилающие желудочно-кишечный тракт, однако для многих лекарств конкретный транспортер остается неизвестным. Идентификация транспортеров, используемых лекарствами, повышает эффективность лечения пациентов, поскольку, если два препарата зависят от одного и того же транспортера, они конкурируют друг с другом за переносчика и их не следует назначать вместе.

Исследователи из Массачусетского технологического института, Женской больницы имени Бригама и Университета Дьюка разработали комплексную стратегию по выявлению транспортеров, используемых различными лекарствами. В ее основе – экспериментальная модель воздействия на выращенную в лаборатории ткань кишечника свиньи различными лекарственными препаратами с последующим измерением их всасываемости. Исследование опубликовано в журнале Nature Biomedical Engineering.

Авторы нейтрализовали разные комбинации транспортеров в срезах ткани, что позволило изучить взаимодействие каждого переносчика с различными лекарствами. Было протестировано 23 широко используемых препарата и определены транспортеры, используемые каждым из них. Эти данные вместе с данными из баз лекарств были использованы для модели машинного обучения, которая, основываясь на сходстве химических структур препаратов, научилась прогнозировать, какие лекарства будут взаимодействовать с теми или иными транспортерами.

Затем с помощью этой модели исследователи проанализировали новый набор из 28 используемых в настоящее время лекарств и 1595 экспериментальных препаратов. Этот скрининг дал почти 2 млн потенциальных лекарственных взаимодействий. Среди них было спрогнозировано взаимодействие антибиотика доксициклина с варфарином, дигоксином, леветирацетамом и такролимусом. Прогнозы подтвердились на данных 50 пациентов, принимавших один из этих препаратов, когда им прописывали доксициклин. Например, когда доксициклин давали пациентам, принимавшим варфарин, его уровень в кровотоке повышался, а затем снова снижался после прекращения приема доксициклина.

Побочная польза

Лекарство для лечения аденомы предстательной железы и облысения может снизить риск развития сердечных заболеваний

Препарат финастерид, также известный как Пропеция или Проскар, лечит облысение по мужскому типу и доброкачественную гиперплазию простаты у миллионов мужчин во всем мире. Но, по новым данным, опубликованным в Journal of Lipid Research, он также снижает уровень холестерина и общий риск развития сердечных заболеваний (ССЗ).

Ведущий автор исследования Жауме Аменгуаль из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне изучает атеросклероз. Поскольку ССЗ, обусловленные атеросклерозом, гораздо чаще встречаются у мужчин, чем у женщин в пременопаузе, ученые уже давно предполагают, что в нарушениях липидного обмена важную роль играет половой гормон тестостерон. Финастерид – ингибитор фермента 5-альфа-редуктазы, который активен как в волосяных фолликулах, так и в предстательной железе. Под действием этого фермента тестостерон превращается в дигидротестостерон, с повышенным образованием которого связывают как гиперплазию простаты, так и облысение по мужскому типу.

Для выяснения связи финастерида с липидным обменом ученые протестировали четыре концентрации препарата – 0, 10, 100 и 1000 мг на кг пищи – на мышах-самцах, генетически предрасположенных к атеросклерозу. В течение 12 недель мышам давали финастерид на фоне диеты с высоким содержанием жиров и холестерина. После у животных оценили уровень холестерина и других липидов, обследовали их на наличие атеросклеротических бляшек, определили экспрессию генов в печени, исследовали метаболизм желчных кислот и многое другое.

«У мышей, которым давали высокую дозу финастерида, наблюдался более низкий уровень холестерина как в плазме, так и в артериях, а в печени было меньше липидов и маркеров воспаления», – пишут авторы.

С кетамином веселее

Возможность снижения выраженности симптомов депрессии с помощью обычного анестетика продемонстрировали на экспериментальной животной модели

В исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry, ученые из Университета Осаки показали, как одна из форм кетамина в низких дозах уменьшает социальные нарушения.

Кетамин в низких дозах часто используют для лечения депрессии, но его действие на мозг выяснено не до конца. Как правило, кетамин представляет собой смесь двух разных форм – S и R. У этих двух молекул одна и та же формула, но их трехмерные формы являются зеркальными отражениями друг друга (зеркальные изомеры). Обычно встречающиеся в виде пар S и R, они тем не менее разделимы на S-кетамин и R-кетамин. Каждый из них полезен при лечении депрессии, хотя их конкретные эффекты различаются.

Решив проверить влияние S-кетамина и R-кетамина на симптомы депрессии у мышей, авторы выбрали модель хронической (не менее 6 недель) социальной изоляции животных. Затем они применили метод, позволяющий напрямую сравнить активацию нейронов по всему мозгу мышей, получавших S-кетамин, R-кетамин или физиологический раствор (в качестве контроля) непосредственно после поведенческих тестов.

«Мы обнаружили, что хроническая социальная изоляция приводит к снижению активации нейронов в передней островковой коре, области мозга, которая важна для эмоциональной регуляции во время социального контакта, и что именно R-кетамин, а не S-кетамин, обратил этот эффект вспять», – отмечает ведущий автор исследования Рей Екояма. Исследователи также обнаружили, что мыши, получавшие R-кетамин, лучше распознавали незнакомых особей по сравнению со знакомыми в тесте на социальную память, что указывает на улучшение социального познания. Более того, когда активность нейронов в передней островковой коре подавлялась, улучшения, вызванные R-кетамином, исчезали.

Маленькие хитрости

Новое исследование показывает, что младенцы используют иммунную систему по-своему, но эффективно

Ученые долгое время считали, что иммунная система новорожденного представляет собой незрелую версию иммунной системы взрослого, однако новое исследование Корнеллского университета показывает, что T-клетки новорожденных в борьбе с многочисленными инфекциями превосходят таковые у взрослых. Эти результаты открывают возможности контроля активности T-клеток в терапевтических целях. Исследование опубликовано в журнале Science Immunology группой авторов под руководством микробиолога и иммунолога Брайана Радда и молекулярного биолога и генетика Эндрю Гримсона.

Прежде считалось, что взрослые T-клетки превосходят T-клетки новорожденных в распознавании антигенов, формировании иммунологической памяти и реагировании на повторные инфекции, что привело к убеждению, что T-клетки младенцев являются лишь более слабой версией взрослых. Но во время пандемии COVID-19 многих удивило отсутствие заболевания у младенцев, что поставило под сомнение давнее убеждение.

Заинтересовавшись причиной этих различий, Радд и Гримсон обнаружили, что T-клетки новорожденных, во-первых, не являются дефицитными, а во-вторых, вовлечены в функцию той части иммунной системы, которая не требует распознавания антигена – во врожденный иммунитет. В то время как взрослые T-клетки используют адаптивный иммунитет, распознающий микробы, чтобы бороться с ними позже, T-клетки новорожденных активируются белками, связанными с врожденным иммунитетом, обеспечивающим быструю, но неспецифическую защиту от микробов, с которыми организм никогда не сталкивался.

«Мы показали, что неонатальные T-клетки не повреждены, они просто отличаются от взрослых T-клеток, и эти различия, вероятно, отражают тип функций, которые наиболее полезны для человеческого организма на различных этапах жизни», – отметил Радд.

Подобрали, обогрели

FDA одобрило первый в истории препарат от обморожения

Обморожение – это эволюционный ответ на длительный или сильный холод, вызывающий сужение кровеносных сосудов и замедление кровотока. Благодаря обморожению кровь, текущая в жизненно важных органах, остается теплой, что увеличивает шансы выжить в условиях сильного холода. Обратной стороной этой адаптации является то, что она может привести к необратимому повреждению тканей, требующему ампутации пораженных частей тела (верхних и/или нижних конечностей, лица). Не так давно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первый в мире препарат для лечения обморожений.

Новое лекарство под названием илопрост (торговое наименование «Аурлюмин») репозиционирован, или перепрофилирован (то есть он не был разработан для лечения обморожений). Его изначальным предназначением было лечение высокого кровяного давления в легких. Перепрофилированные лекарства уже прошли важные и дорогостоящие испытания на безопасность для человека, поэтому их разработка для решения дополнительных медицинских проблем обходится гораздо дешевле, чем создание нового препарата.

Илопрост успешно прошел клинические испытания, в которых участвовали пациенты с тяжелыми обморожениями.

Исследование показало, что 60% пациентов, не получавшим илопрост, потребовалась ампутация, тогда как всем получавшим препарат удалось ее избежать.

Хотя общее число участников эксперимента было небольшим – всего 47 человек, отсутствие других одобренных фармацевтических методов лечения обморожений и впечатляющие результаты по сохранению пораженных частей тела, полученные в этом рандомизированном исследовании на людях, явились достаточным основанием, чтобы убедить FDA одобрить эту перепрофилированную терапию.

Илопрост расширяет сосуды, предотвращает образование тромбов, снижает окислительный стресс, вызванный притоком кислорода при восстановлении кровотока в обмороженной ткани.

Кто оторвал?!

Генетики выяснили причину отсутствия хвоста у людей

В новом исследовании, опубликованном в Nature, описана уникальная перестановка в последовательности ДНК, которая привела к тому, что наши предки стали бесхвостыми.

Биоинформатик Бо Ся из Института Броуда с соавторами из лабораторий прикладной биоинформатики медицинского центра «Лангон» при Нью-Йоркском университете обнаружили в гене TBXT, определяющем длину хвоста у животных, два Alu-элемента, присущих человеку и человекообразным обезьянам. Alu-элементы – это повторяющиеся отрезки последовательности ДНК. По записанной в них информации составляются соответствующие последовательности РНК, которые затем переписываются в виде отрезков ДНК, встраивающихся в геном случайным образом. Эти мобильные генетические элементы (их еще называют транспозоны, или «прыгающие гены») могут нарушить или, напротив, усилить функцию гена, в который они попали. Обнаруженные Alu-элементы находятся в интронах – последовательностях ДНК, обрамляющих экзоны и считающихся «темной материей» генома, не имеющей функций. Интроны вырезаются из ДНК до того, как молекула РНК начнет передавать считанную информацию для синтеза белка. Этот процесс называется сплайсингом. В случае с интронами, выявленными в гене TBXT человека и человекообразных обезьян, характер Alu-повторов таков, что на стадии построения РНК по ДНК-матрице они соединяются друг с другом в некую петлеобразную структуру, которая, вырезаясь в процессе сплайсинга, захватывает с собой весь экзон. В результате конечная последовательность, определяющая будущий белок, изменяется, и белок получается другим. Исследователи экспериментировали с внесением тех же Alu-транспозонов в ген TBXT мышей и обнаружили, что мыши в результате этого «приобретения» утрачивали хвосты.

Без вреда

Эпигенетическое редактирование снизило уровень холестерина у мышей на год

Выключив ген, ответственный за регуляцию синтеза «плохого» холестерина, без изменения первичной последовательности ДНК, исследователи показали, что для лечения заболеваний можно использовать метод, не затрагивающий собственно геном.

Использование редактирования генома для внесения точных изменений в ДНК с помощью таких технологий, как CRISPR (так называемых генетических ножниц), является многообещающим способом лечения заболеваний. Однако существует вероятность того, что нарушение ДНК приведет к непредвиденным последствиям, таким как генетические мутации и нецелевые эффекты, нарушающие функцию или регуляцию нецелевых генов. Эпигенетическое редактирование – привлекательная альтернатива, позволяющая модифицировать химические группы, окружающие ДНК, без изменения генома. В новом исследовании ученые из Научного института IRCCS Сан-Раффаэле в Милане нацелились на ген PCSK9, который кодирует белок PCSK9, регулирующий количество холестерина в кровотоке. PCSK9 контролирует количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, или «плохого» холестерина) на клетках, связывающихся с ЛПНП и удаляющих его из крови. Ингибирование PCSK9 освобождает больше рецепторов для удаления холестерина ЛПНП, снижая его уровень.

В основе примененной системы эпигенетического редактирования был белковый комплекс под названием «цинковые пальцы», несущий факторы подавления транскрипции гена PCSK9. Его доставляли в печень, где рецепторы холестерина ЛПНП особенно распространены, с использованием липидных наночастиц. Одна доза редактора снизила уровень циркулирующего белка PCSK9 почти вдвое на год.

По словам авторов, эпигенетическое отключение гена открывает захватывающие возможности генной терапии и требует дальнейшего изучения. Исследование было опубликовано в журнале Nature.

Где же кружка?

Кофе безопасен для пациентов с фибрилляцией предсердий

Дэвид Као из Медицинской школы Университета Колорадо и Хосе Джоглар из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе развенчали давние мифы о вреде кофе. Опубликованные недавно в журнале Circulation рекомендации Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации, соавтором которых является Джоглар, подчеркивают, что кофеин, особенно содержащийся в кофе, не представляет значительного риска для людей с фибрилляцией предсердий. Эта позиция подтверждается различными исследованиями, показывающими, что потребление кофеина в количестве до 400 мг в день не только не усугубляет, но даже может снизить риск развития мерцательной аритмии или сердечной недостаточности. Хотя эта новость обрадует многих любителей кофе, эксперты предупреждают, что кофеин на всех действует по-разному, вызывая у некоторых повышенную нервозность или беспокойство. Поэтому мониторинг реакции на кофе имеет решающее значение, особенно для людей с предрасположенностью к другим состояниям, которые могут ухудшиться при его употреблении, например нарушения сна, тревожные расстройства. В центре внимания исследований был исключительно черный кофе с кофеином.

Несмотря на полученные результаты, Као и Джоглар советуют пациентам с мерцательной аритмией и людям с другими заболеваниями сердца или высоким кровяным давлением проконсультироваться со своими лечащими врачами, прежде чем вносить какие-либо существенные изменения в потребление кофе. Индивидуальная чувствительность к кофеину и различное воздействие разных сортов кофе подчеркивают важность персонализированного медицинского совета, отмечают они.