Что нужно знать терапевтам о болезни Гоше, чтобы не пропустить заболевание. Материал подготовлен редакцией журнала NON NOCERE на основе телесеминара «Спленомегалия и панцитопения. Когда диагноз не ясен, исключите болезнь Гоше»

Орфанные (от англ. orphan – сирота) заболевания – это редко встречающиеся болезни с распространенностью не более 10 случае на 100000 населения. В настоящее время известно более 7000 видов таких патологических состояний – гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм и другие.

Сегодня речь пойдет об самой распространенной из всех лизосомных болезней накопления – болезни Гоше (БГ). Она была открыта более 150 лет назад, в 1882 году, французским дерматологом Филиппом Гоше (Philippe Charles Ernest Gaucher). Заболевание встречается в общей популяции с частотой 1–2 случая на 100000 населения, при этом наибольшее количество случаев зарегистрировано среди евреев-ашкенази (от 1:450 до 1:2500 человек).

Несмотря на длительную историю изучения патологического состояния, оно до сих пор нередко остается нераспознанным и вызывает у практикующих специалистов немало вопросов, касающихся его диагностики. Тем не менее как раз диагностика БГ проста, главное – проявить больше внимания к своим пациентам, особенно если у них выявлены настораживающие симптомы.

От причины и типов до характерных признаков

Причина БГ – дефицит лизосомного фермента глюкоцереброзидазы, которая накапливается в макрофагах. Ее недостаток приводит к накоплению в лизосомах макрофагов патологического субстрата – жироподобного вещества глюкоцереброзида (рис. 1). Самое большое количество макрофагов в печени, селезенке и костном мозге – именно эти органы чаще всего страдают при БГ.

Рис. 1. Патогенез болезни Гоше

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть может быть диагностирована у лиц обоего пола (рис. 2). Родители пациентов с БГ – как правило, бессимптомные носители заболевания. Вероятность появления ребенка с БГ в такой семье составляет 25%. Если ребенок получает от матери или отца одну дефектную хромосому, он будет бессимптомным носителем заболевания – частота таких случаев достигает 50%. В 25% случаев ребенок получит от родителей здоровую хромосому и будет полностью здоров.

Рис. 2. Наследование болезни Гоше

Существует три типа БГ (табл. 1).

Таблица 1. Типы болезни Гоше

БГ первого типа (хроническая ненейронопатическая БГ) встречают наиболее часто (у 92% больных). При этом наблюдают поражение печени, селезенки, костей скелета, но отсутствуют неврологические изменения.

При второй и третьей формах БГ, помимо поражения печени, селезенки и костного мозга, имеется выраженное поражение центральной нервной системы (ЦНС).

Второй тип встречается редко (у 1% больных), для него характерно выраженное поражение ЦНС – такие больные умирают во младенчестве. При третьем типе ЦНС менее поражена, поэтому дети живут достаточно долго.

Большинство случаев БГ (60%) диагностируют в детском и юношеском возрасте – до 20 лет, остальные – во взрослом возрасте.

Клинические проявления болезни Гоше у детей:

– спленомегалия от умеренной до тяжелой – 95%, размеры селезенки могут превышать норму в 5–80 раз;

– гепатомегалия от умеренной до тяжелой – 87%, размеры печени обычно увеличиваются в 2–4 раза;

– цитопения (40% – анемия, 50% – тромбоцитопения);

– задержка роста – 34%;

– костные поражения (27% – костная боль, 9% – костные кризы).

Клинические проявления болезни Гоше у взрослых:

– спленомегалия – более 90%;

– гепатомегалия – 80%;

– тромбоцитопения – 90%, анемия – 50%;

– костные поражения (63% – костная боль, 33% – костные кризы);

– поражение легких.

Тройной удар: печень, кровь, кости

Причина гепатоспленомегалии – накопление гликозилцерамида в печени и селезенке. Без специфической терапии живот больного может достигать огромных размеров (рис. 3).

Рис. 3. Причина гепатоспленомегалии – накопление гликозилцерамида в печени и селезенке

При БГ наблюдают увеличение печени, возможны очаговые поражения органа и фиброз. Обычно у пациентов с БГ без спленэктомии орган увеличивается в размерах примерно в два раза, при выполненной спленэктомии – значительно больше.

Если заболевание протекает тяжело и нет соответствующего патогенетического лечения, оно может осложняться. Так, БГ может перейти в фиброз (у 20–50% пациентов), цирроз с портальной гипертензией (у 5%), а также привести к гепатоцеллюлярной карциноме – риск этого состояния у таких больных в 2,5 раза выше общепопуляционного.

Примерно у 25% пациентов с БГ наблюдают очаговые поражения печени, которые могут быть представлены гошеромами. Эти опухолеподобные структуры представляют собой скопление клеток Гоше или заместивший их фиброз.

Со стороны крови характерным и ранним клиническим проявлением БГ считают тромбоцитопению (у 90% больных). Ее причина – инфильтрация костного мозга клетками Гоше и повышенная деструкция тромбоцитов в селезенке. Примерно у половины пациентов с БГ также возможна анемия. Важно! Если у больного выявлена анемия без тромбоцитопении, то высока вероятность того, что она обусловлена причиной, не связанной с БГ.

Если говорить о поражении костно-суставной системы при БГ, то в особой зоне риска преимущественно оказываются длинные трубчатые кости (бедренная, плечевая, кости предплечья и голени) и позвоночник. Поражение костей происходит в несколько стадий – от бессимптомной остеопении до тяжелого остеопороза, приводящего к коксартрозу и последующему эндопротезированию суставов. Другие клинические проявления БГ со стороны костей – боль, костные кризы, частые переломы, задержка роста в детском возрасте.

Инфильтрация костного мозга клетками Гоше становится причиной ишемии сосудов, кровоизлияний и повышения внутрикостного давления (рис. 4). Наблюдают также снижение минеральной плотности костной ткани, истончение кортикального слоя, асептическое воспаление и некроз. Около 81% пациентов с БГ имеют характерные рентгенологические признаки поражения костей, в частности увеличение дистального конца бедренной кости и деформацию по типу химической колбы Эрленмейера.

Рис. 4. Патогенез поражений костно-суставной системы

Костные кризы – эпизоды сильнейших оссалгий, которые сопровождаются лихорадкой, отеком, покраснением, симулирующими картину остеомиелита. Однако при БГ костные кризы наблюдают гораздо чаще, чем инфекционный остеомиелит. Ложный диагноз «остеомиелит» и попытки его оперативного лечения нередко приводят к формированию длительно (годами!) незаживающих свищей.

Выделяя из толпы

Диагностика БГ вызывает затруднения, поскольку отсутствуют специфические симптомы, и нередко диагноз выставляют с задержкой в 2–4 года и более. Причинами этого являются вовлечение различных органов и систем в патологический процесс, широкий спектр клинических проявлений, не все из которых очевидны в начале заболевания, а также выраженная вариабельность клинической картины и тяжести болезни.

Наиболее частые неверные диагнозы при БГ:

– заболевания внутренних органов: цирроз печени, идиопатическая спленомегалия, аутоиммунное заболевание, вирусная инфекция;

– гематологические состояния: лейкоз, лимфома, множественная миелома, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, анемия хронических заболевания;

– поражения скелета: идиопатический аваскулярный некроз, боли, связанные с ростом костей.

Важно дифференцировать БГ с другими лизосомными болезнями накопления, встречающимися в практике гастроэнтерологов. В частности, речь о дефиците лизосомной кислой липазы – болезни Ниманна – Пика типов В и С. Эти заболевания имеют схожую клиническую картину – увеличение печени и селезенки, тромбоцитопению и анемию (табл. 2). Кроме того, БГ и болезнь Ниманна – Пика типа В также характеризуются поражением костей.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика болезни Гоше и других болезней накопления

Примечание. + – встречают редко; ++ – встречают часто; +++ – встречают у большинства; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.

Существует две стратегии диагностики БГ: скрининг новорожденных – достаточно дорогой, и более доступный вариант – повышение осведомленности врачей о симптомах заболевания с дальнейшим скринингом пациентов, имеющих характерные симптомы.

Диагностику БГ легко провести с помощью определения фермента глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови на фильтровальной бумаге. На первом этапе устанавливают уровень фермента глюкоцереброзидазы («золотой стандарт» диагностики), и если он снижен, то проводят генетический анализ – выявление мутаций в гене GBA методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей. При наличии мутации в гене диагноз БГ подтверждают генетически.

Критерии скрининга БГ:

– необъяснимая сплено- и гепатомегалия;

– цитопения (тромбоцитопения, анемия);

– симптомы поражения костей.

Не нужно также забывать о пациентах со спленомегалией и спленэктомией в анамнезе – их необходимо включать в программу селективного скрининга.

Скрининг на БГ у детей необходим при увеличении селезенки и снижении уровня тромбоцитов – этих двух признаков вполне достаточно. Остальные критерии считаются дополнительными, поскольку повышают вероятность наличия у ребенка БГ, однако не обязательны для скрининга: увеличение размеров живота, печени, снижение концентрации гемоглобина, отставание в росте и задержка полового развития, слабость и утомляемость, боли в костях, переломы, бледность, склонность к образованию кровоподтеков.

Похожая картина у взрослых: если у пациента обнаружена спленомегалия и тромбоцитопения, то следует исключить болезнь Гоше. Остальные симптомы необязательны для скрининга.

Болезнь гоше в вопросах и ответах

Кто из поликлинических специалистов должен заниматься диагностикой болезни Гоше?

Этим может заниматься любой врач, начиная от педиатра и терапевта. Важно обращать внимание на пациентов с увеличенной печенью и селезенкой и тромбоцитопенией. Также это могут быть гастроэнтеролог и гематолог либо ортопед, если у пациента есть склонность к переломам.

Почему гематологам и гастроэнтерологам важно знать о болезни Гоше?

Пациенты с этим заболеванием в первую очередь приходят именно к этим специалистам с жалобами, характерными для спленомегалии, тромбоцитопении и анемии. Известно, что каждый второй больной с БГ (56,5%) до постановки диагноза обращался к гастроэнтерологам. К тому же у больных часто наблюдаются сопутствующие заболевания печени. В связи с этим болезнь Гоше необходимо включать в дифференциально-диагностический поиск у пациентов с патологическими состояниями печени.

По каким признакам исключают онкогематологические заболевания у пациентов с уже установленным диагнозом «болезнь Гоше»?

Если диагноз БГ уже установлен и начато лечение, приводящее к положительным результатам, в этом случае можно утверждать, что причина патологических изменений – БГ.

Какую методику оценки размера селезенки считают наиболее точной?

Это непринципиально. Можно выполнить ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию.

Как проводят диагностику БГ постмортально?

Диагностика болезни Гоше осуществляется при пункции костного мозга, если обнаруживаются клетки Гоше. Однако делать это совершенно необязательно, поскольку диагноз можно поставить лабораторным методом по сухому пятну крови.

Можно ли обойтись без хирургических операций при сплено- и гепатомегалии?

Да, это возможно. Сегодня существует высокоэффективная ферментотерапия, позволяющая при регулярном применении значительно уменьшить размеры печени и селезенки, избежав оперативных вмешательств и удаления увеличенных органов.