Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида – 1

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид – 1 (ГПП-1) являются вырабатываемыми в кишечнике полипептидами, стимулирующим секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Они составляют так называемый инкретиновый механизм (или инкретиновый путь) регуляции уровня глюкозы. Идеи о выработке кишечником веществ, способных влиять на метаболизм глюкозы, высказывались еще в начале XX века, а в 1906 году B. Moore попытался (не слишком, правда, успешно в силу деградации белков в желудке) использовать при сахарном диабете (СД) 2-го типа экстракт слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, назначая его перорально. В 1932 году бельгийский физиолог J. La Barre ввел термин «инкретины», назвав им вещества, которые выделяются слизистой кишечника и поступают в кровоток в ответ на употребление пищи, некоторые из них индуцируют глюкозозависимую секрецию инсулина поджелудочной железой и подавляют опосредованную глюкозой выработку глюкагона. Прошло более сорока лет, прежде чем в начале 70-х годов J. Brown выделил ГИП, а еще через десять лет J.F. Habener и S. Mojsov идентифицировали ГПП-1.

Использовать ГПП-1 для лечения диабета было затруднительно в связи с тем, что он быстро распадается в организме и для достижения терапевтического эффекта требуется введение высоких доз, что ведет к развитию выраженных побочных эффектов. Поэтому усилия ученых сосредоточились на поиске более устойчивых молекул, обладающих агонистическими свойствами по отношению к рецепторам ГПП-1. Первым аналогом ГПП-1 был эксенатид, созданный из яда аризонского ядозуба и одобренный FDA для клинического применения в 2005 году. В дальнейшем появились более мощные агонисты рецепторов ГПП-1 (их некоторые характеристики представлены в табл. 1). В последующих работах было показано, что препараты двойного и тройного действия (влияющие на рецепторы ГПП-1, глюкагона и ГИП) обладают еще более выраженным эффектом, особенно в отношении снижения массы тела.

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных агонистов рецепторов ГПП-1

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: п/к – подкожное введение; п/о – пероральное введение; н/д – нет данных. HbA1c – гликированный гемоглобин.

С момента создания первого агониста ГПП-1 – эксенатида – ученые последовательно работали над улучшением их фармакокинетических свойств. Если эксенатид требовалось вводить подкожно дважды в день, то вскоре появились препараты с однократным ежедневным введением (лираглутид), а потом и требующие лишь еженедельных инъекций (семаглутид, дулаглутид, албиглутид), а следующим шагом стало создание пероральной формы семаглутида.

ГПП-1 реализует свое действие через специализированные рецепторы (см. рисунок). Основным эффектом их стимуляции является увеличение синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. При этом уровень секреции зависит от уровня глюкозы в крови: при нормогликемии она практически не повышается. Важно отметить, что при СД инкретиновый механизм стимуляции выработки инсулина изменяется мало, и потому агонисты рецепторов ГПП-1 высокоэффективны при данном заболевании. Помимо стимуляции β-клеток, ГПП-1 также способен увеличивать их пролиферацию. Параллельно со стимуляцией выработки инсулина ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

Органы-мишени и основные эффекты ГПП-1

Стимуляция рецепторов ГПП-1 влияет на моторику желудочно-кишечного тракта, замедляя опорожнение желудка. Тем самым она способствует усилению чувства насыщения, что вместе с центральным действием ГПП-1 приводит к выраженному снижению аппетита.

ГПП-1 также оказывает влияние и на сердечно-сосудистую систему, увеличивая частоту сердечных сокращений и сократимость сердца за счет усиления выработки предсердного натрийуретического пептида. Кроме этого, ГПП-1 способствует модуляции эпикардиальной жировой ткани и уменьшает эндотелиальную дисфункцию. В связи с этим ГПП-1 обладает кардиопротекторным действием и его агонисты благотворно влияют на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистую смертность.

Действие ГПП-1 на иммунную систему выражается в снижении интенсивности иммунного ответа и выраженности воспаления.

Учитывая механизм действия, все агонисты рецепторов ГПП-1 обладают гипогликемическим действием, правда, выражено оно в разной степени (см. табл. 1). Согласно метаанализу Yao H. et al. (2024), включающему 56 исследований 15 различных агонистов рецепторов ГПП-1, у 26343 пациентов препараты значимо снижали уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо [1]. В наибольшей степени уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо снижает тирзепатид (на 2,1%), а в наименьшей – ликсенатид (на 0,4%). Тирзепатид также в наибольшей степени снижал уровень глюкозы натощак.

Учитывая многочисленные осложнения СД, в последнее время исследователи стали больше уделять внимание препаратам, которые не только обладают гипогликемическим действием, но и имеют органопротективный эффект и снижают общую и сердечно-сосудистую смертность.

Агонисты рецепторов ГПП-1 стимулируют захват глюкозы кардиомиоцитами, снижают уровень оксидативного стресса и повышают продукцию NO. Кроме этого, они обладают противовоспалительными и антиатеросклеротическими свойствами и могут тормозить развитие атеросклеротических бляшек и повышать их стабильность. Также они снижают артериальное давление за счет своих вазодилатирующих свойств и способны уменьшать степень выраженности эндотелиальной дисфункции. Кроме этого, агонисты рецепторов ГПП-1 могут оказывать положительное влияние на автономную нервную систему. Этот комплекс свойств потенциально может благотворно влиять на риски развития сердечно-сосудистых осложнений СД 2-го типа.

Влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на сердечно-сосудистые осложнения было изучено в целом ряде исследований (табл. 2), включавших пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), и пациентов с высоким риском их развития. В настоящее время имеются доказательства положительного влияния на сердечно-сосудистую смертность и частоту развития основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2-го типа лираглутида, семаглутида, албиглутида, дулаглутида и в меньшей степени тирзепатида, а эксенатид и ликсенатид такой активности не продемонстрировали [2]. В среднем риск развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий снижался на фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 на 14%, а общая смертность – на 13%.

Таблица 2. Исследования по влиянию агонистов рецепторов ГПП-1 на сердечно-сосудистые осложнения

Примечание. ¹ – комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда и инсульт; ² – комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.

Агонист рецепторов ГПП-1 семаглутид также улучшал симптоматику у пациентов (как с диабетом, так и без него) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Тирзепатид в двух исследованиях III фазы значительно улучшал состояние пациентов с ожирением и обструктивным апноэ сна средней и тяжелой степени, уменьшая число эпизодов апноэ или гипопноэ, снижая также систолическое артериальное давление и уровень С-реактивного белка.

Способность агонистов рецепторов ГПП-1 снижать массу тела за счет замедления скорости опорожнения желудка и подавления аппетита путем влияния на центральную нервную систему была отмечена еще в исследованиях по лечению диабета. Причем она оказалась столь выраженной, что практически сразу начались попытки использовать эти препараты для лечения ожирения. Рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали, что агонисты рецепторов ГПП-1 значимо снижают массу тела как у пациентов с СД 2-го типа, так и без него. При этом наибольшее снижение массы тела наблюдалось на фоне применения семаглутида и тирзепатида. Последний, по данным большого когортного исследования, был несколько более эффективен [3].

Агонисты рецепторов ГПП-1 не только эффективно снижают массу тела, но и способствуют снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ожирением без СД 2-го типа, что было продемонстрировано в исследовании SELECT, в котором семаглутид в дозе 2,4 мг 1 раз в неделю уменьшал на 20% риск развития основных сердечно-сосудистых событий [4].

Одним из частых осложнений СД 2-го типа является диабетическая нефропатия, поэтому весьма важным представляется способность агонистов рецепторов ГПП-1 снижать риск ее развития. Нефропротективный эффект агонистов рецепторов ГПП-1 был продемонстрирован в целом ряде исследований. Эти препараты снижали риск развития комбинированной «почечной» конечной точки, включавшей впервые возникшую устойчивую микроальбуминурию, устойчивое двукратное повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 45 мл/мин/1,73 м², возникновение потребности в почечной заместительной терапии и смерть от заболевания почек. В недавно опубликованном метаанализе [5] было показано, что агонисты рецепторов ГПП-1 достоверно снижают риск развития «почечной» комбинированной конечной точки на 19% и почечной недостаточности – на 16%.

Но спектр положительных эффектов агонистов рецепторов ГПП-1 не ограничивается осложнениями диабета и ожирения. Они снижают риск развития неалкогольной жировой болезни печени за счет уменьшения выраженности печеночного стеатоза. По данным метаанализа, агонисты рецепторов ГПП-1 более эффективно снижают содержание жира в печени, чем инсулинотерапия или метформин. Также на фоне их применения снижается уровень маркеров фиброза печени и уровень функциональных печеночных показателей, таких как аланиновая трансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза и общий билирубин [6].

Обладают агонисты рецепторов ГПП-1 и нейропротективным действием. У пациентов, получавших эти препараты, отмечалось уменьшение степени нейродегенерации и снижался риск развития когнитивных расстройств и деменции, что потенциально может быть эффективно при лечении болезни Альцгеймера, но требуются дальнейшие исследования в этом вопросе.

В исследованиях на животных и в предклинических исследованиях было показано, что агонисты рецепторов ГПП-1 могут восстанавливать содержание дофамина в нейронах и уменьшать его потери, а также снижать степень нейродегенерации и улучшать моторные функции. В нескольких клинических исследованиях II фазы была показана эффективность агонистов рецепторов ГПП-1 в лечении болезни Паркинсона, что делает применение этих препаратов новым перспективным направлением в лечении этого тяжелого заболевания.

Имеются данные и о влиянии ГПП-1 на периферическую нервную систему, что открывает новые возможности в лечении полинейропатии и хронических болевых синдромов.

Агонисты рецепторов ГПП-1 также могут быть использованы при синдроме поликистозных яичников в связи с их положительным влиянием на метаболизм. Возможно, они даже более эффективны в этом отношении, чем метформин, так как в большей степени снижают массу тела.

И наконец, вполне вероятно, что агонисты рецепторов ГПП-1 окажутся эффективными в профилактике и лечении некоторых видов злокачественных опухолей. В целом ряде исследований показано увеличение риска развития рака эндометрия, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака молочной железы и колоректального рака у пациентов с СД 2-го типа. Выраженный гипогликемический эффект агонистов рецепторов ГПП-1 и их позитивное влияние на метаболизм и воспаление могут оказывать тормозящее действие на развитие этих видов рака у пациентов с гиперинсулинемией или СД 2-го типа.

Подводя итог этому небольшому обзору, хочется отметить, что благодаря своим многообразным эффектам можно ожидать появления все новых показаний к применению агонистов рецепторов ГПП-1, и не проходит буквально ни дня, чтобы не появилось новое исследование по их эффективности в отношении каких-то новых заболеваний. Способ применения и дозировки основных агонистов рецепторов ГПП-1 суммированы в табл. 3.

Таблица 3. Способ применения, дозировка и основные побочные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1, доступных в России