Коротко о теориях, механизме, факторах и перспективах

Теорий, объясняющих старение, больше, чем исследователей старения. Так шутят сами исследователи. Согласно опросам, которые проводились в ходе двух недавних международных конференций по геронтологии и охватили более 200 специалистов (как только начинающих свой путь в науке, так и всемирно известных ученых), консенсуса нет ни по одному аспекту феномена старения. «Ответить на вопрос, что такое старение, так же трудно, как и ответить на вопросы, что такое жизнь или что такое любовь?», – говорит профессор Гарвардской школы медицины, член Американской академии наук Вадим Гладышев. «Непонятно, что такое старение: физиологический процесс или патологический? Можно предполагать, что старение – нормальный физиологический процесс, который предрасполагает к болезни, к патологии. Либо старение это и есть болезнь, точнее, комбинация болезней. Разные люди отвечают на эти вопросы по-разному», – констатирует Гладышев, автор широко цитируемой теории делетериома. Делетериом (понятие, введенное самим профессором) подразумевает сумму вредоносных возрастных изменений, которая является показателем биологического возраста организма. По мнению Вадима Гладышева, многие заболевания, по сути, представляют собой ускоренное старение, происходящее в отдельных органах или во всем организме. Чем выше скорость старения, тем больше биологический возраст организма, и тем больше он может отличаться от хронологического или, в случае человека, паспортного возраста.

Самыми точными для определения скорости старения считаются эпигенетические часы. Это совокупность эпигенетических меток, прикрепленных к ДНК специфических групп атомов, по распределению которых можно с помощью модели машинного обучения определить биологический возраст ткани, клетки или органа.

Но в последнее время появились еще и иммунологические часы, которые оценивают состояние человеческого организма по ряду биомаркеров, отражающих риск развития возраст-зависимых заболеваний. На основе биомаркеров модель машинного обучения делает вывод о сбоях в работе иммунной системы и вычисляет иммунологический возраст человека. Иммунологические часы разрабатываются в рамках концепции инфламэйджинга, или воспалительного старения. Эта концепция была предложена в 2000 году почетным профессором Болонского университета в Италии, а ныне профессором Национального исследовательского Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского Клаудио Франчески. Воспалительное старение выражается в возрастном повышении уровня медиаторов воспаления, регулирующих процесс воспаления, и развитии воспалительного фенотипа.

Свой вклад в системное и локальное воспаление, которое лежит в основе и онкологических, и сердечно-сосудистых, и нейродегенеративных заболеваний, вносят особые – сенесцентные – клетки, накапливающиеся с возрастом в тканях и органах. Они не обновляются, но и не погибают, при этом выделяют цитокины – сигнальные молекулы, способствующие воспалению. Мощными индукторами воспаления являются также факторы, высвобождаемые из накопившихся с возрастом дефектных и поврежденных митохондрий, в частности молекулы окисленных кольцевых митохондриальных ДНК.

Как подчеркивает чл.-корр. РАН Алексей Москалев, на накопление сенесцентных клеток, а также дефектных митохондрий очень влияет образ жизни. Изменив образ жизни, прежде всего режим питания и уровень физических нагрузок, можно повлиять на этот и другие триггеры воспалительного процесса. Так, уменьшив долю висцерального жира, который концентрируется вокруг внутренних органов и крупных сосудов, можно истощить один из источников цитокинового воспаления.

Еще больше, чем висцеральный жир, угрожает развитием иммунной реакции воспаления потребляемый нами сахар. Это связано с одним из фундаментальных механизмов старения – гликированием белков. Моно- и дисахариды, такие как глюкоза, фруктоза и сахароза, в своей линейной форме, благодаря наличию у них альдегидной группы (–CHO), легко вступают во взаимодействие с остатками лизина и аргинина белков. Результатом этого становится образование так называемых конечных продуктов гликирования и последующих сшивок между белками и другими макромолекулами. Поскольку основным белком человеческого организма является белок соединительной ткани коллаген, создающий каркас нашего тела, сахара с возрастом вызывают накопление межбелковых сшивок. Чем больше этих сшивок, тем жестче соединительная ткань, следовательно, тем выше риски повышенного артериального давления из-за увеличения жесткости стенок сосудов и выше риск воспалительных процессов в стенке артерий. Таким образом создается базис для возникновения атеросклеротических изменений, повышается риск образования тромбов. Кроме того, межбелковые сшивки – главная причина морщинистости кожи. Но, как поясняет Алексей Москалев, «есть еще одна неприятность: конечные продукты гликирования имеют собственные рецепторы на поверхности клеток, которые запускают активность инфламмасомы». Инфламмасома – внутриклеточная молекулярная машина, которая вызывает выделение цитокинов воспаления и активацию эндотелия сосудов, а активированный эндотелий более проницаем для иммунных клеток. Таким образом, конечные продукты гликирования подобны определенным макромолекулам, которые возникают при поражении инфекциями. Это вызывает реакцию как врожденного, так и адаптивного иммунитета. «Эта неприятность связана с тем, что современная цивилизация потребляет все больше добавленного сахара», – заключает Москалев. По его словам, «так называемый западный режим питания уже привел к тому, что ожидаемая продолжительность жизни в США, достигнув определенного порога, снижается, и связано это, в первую очередь, с употреблением высококалорийных продуктов с низкой пищевой ценностью».

Для лечения и профилактики возраст-зависимых заболеваний современная медицина использует принципы средиземноморской и окинавской диет, предполагающих, кроме прочего, преимущественное употребление цельных и необработанных продуктов. Недавно арсенал диетологов пополнился диетой MIND – гибридом средиземноморской диеты и DASH-диеты, основанной на снижении потребления соли и сахара и показанной при гипертонии. MIND не только улучшает метаболическое здоровье, но и помогает сохранить когнитивные функции.

Помимо правильного питания, для здорового долголетия не менее важны физические тренировки и здоровый сон.

Изучая феномен старения, геронтологи ищут пути пусть не обращения вспять, но хотя бы замедления процессов, приводящих к износу организма. «Если старение это часть детерминированного, запрограммированного механизма, то с точки зрения инженера практически любая программа может быть обратно расшифрована, а если она обратно расшифровываемая, то можно придумать интервенции, которые эту программу так или иначе модифицируют», – считает основатель компании Gero, занимающейся исследованиями в области борьбы со старением, кандидат физико-математических наук Петр Федичев.

Подходов к здоровому старению, то есть продлению возраста до появления первого хронического заболевания, множество – от ограничения поступающих с пищей калорий до применения генно-инженерных методов и фармакологических средств. Так, продолжительность жизни трансгенных мышей, лишенных сенесцентных клеток, увеличилась на 25%, а до стадии клинических испытаний – на пожилых людях – дошел часто назначаемый при сахарном диабете 2-го типа метформин, ранее показавший способность замедлять старение у животных.

Помимо правильного питания, для здорового долголетия не менее важны физические тренировки и здоровый сон

Широкую известность получил опыт Элизабет Пэрриш – главы биотехнологической компании BioViva, которая испытала на себе генную терапию по удлинению теломер. Теломеры – концевые участки хромосом, сокращающиеся с каждым делением клетки и, следовательно, являющиеся индикатором биологического возраста. Достроить теломеры до более «молодого» состояния может теломераза – фермент, который добавляет к хромосомным кончикам последовательности нуклеотидов ДНК. В 2015 году Элизабет Пэрриш ввела себе генно-инженерную конструкцию с геном теломеразы и, по ее собственному признанию, через шесть лет помолодела на 20! Исследование хромосом лейкоцитов Пэрриш показало, что они действительно удлинились после генной терапии. «Элизабет – отчаянная женщина, она демонстрирует, что со старением можно бороться. При этом рискует своим здоровьем. Но, к сожалению, даже если ее здоровье улучшится, в данном случае нет контрольной группы: ставить эксперименты на одном человеке – бесперспективно. Я по долгу службы веду много клинических исследований и знаю, насколько тяжело получить достоверные результаты», – комментирует опыт Пэрриш доктор биологических наук Максим Скулачев, ведущий научный сотрудник МГУ имени М.В. Ломоносова и генеральный директор компании «Митотех».

Главная цель всех исследований в области старения – помочь людям жить дольше и здоровее. Сегодня перед геронтологами, несмотря на все впечатляющие достижения в понимании механизмов старения, лежит необозримый фронт работ. Ведь точные причины старения, а также эффективные подходы к его замедлению или обращению вспять пока находятся далеко за гранью нашего понимания.