Автор:

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ являются распространенной и серьезной медицинской проблемой во всем мире, которой был посвящен междисциплинарный Экспертный совет, проведенный под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов в конце 2022 года. В состав Экспертного совета вошли терапевты, эндокринологи, гастроэнтерологи, неврологи, гематологи, онкологи и клинические фармакологи.

Слишком актуальная проблема

Цианокобаламин, или витамин B₁₂, является незаменимым водорастворимым витамином, облигатно необходимым для большинства систем организма человека и регуляции многих происходящих в нем ключевых и жизненно важных процессов. Содержание витамина B₁₂ в организме человека полностью зависит от потребления ряда продуктов животного происхождения, а метаболизм и процесс усвоения или его транспортировка/доставка в клетки-мишени (активная диффузия) является сложным и многокомпонентным процессом, состоящим из многих тесно связанных цепочек и зависящим от большого числа факторов.

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ встречаются гораздо чаще, чем принято считать, и приводят к широкому спектру различных нарушений. Возникающие при этом патологические процессы затрагивают практически все органы и системы, характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности существования и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов. Существует недостаточная осведомленность клиницистов в области причин возникновения и неспецифических проявлений недостаточности и дефицита витамина B₁₂, как и отсутствие настороженности в отношении диагностики самых ранних проявлений и эффективной терапии этого состояния.

Распространенность дефицита витамина B₁₂ среди населения составляет от 3 до 16%, а среди пожилых лиц достигает в особых группах следующих показателей: 56% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и до 93% – в возрасте 75 лет и старше [1, 2]. При этом истинную распространенность недостаточности витамина B₁₂ установить довольно трудно вследствие различной этиологии, методов оценки (показатели общего уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови, голотранскобаламина, гомоцистеина или метилмалоновой кислоты) и используемого анализа (например, радиоанализа или хемилюминесценции). Также следует отметить неуклонный рост распространенности недостатка витамина B₁₂ ввиду социальных (общее старение населения, снижение качества питания в целом, распространенность диет) и ятрогенных причин (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, таких как метформин, и препаратов, снижающих кислотность, в том числе ингибиторов протонной помпы).

Частые причины недостаточности/дефицита витамина B₁₂

К недостаточности и дефициту витамина B₁₂ может приводить широкий спектр заболеваний и патологических состояний, а также прием целого ряда лекарственных средств, большинство из которых принимаются длительно или пожизненно (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Основные причины возникновения дефицита витамина B₁₂ [с измен. 3, 4]

Таблица 2. Лекарственные средства, вызывающие дефицит витамина B₁₂ [с измен. 5–12, 13–15]

Прием лекарственных средств для снижения кислотности в желудке значимо снижает процесс всасывания витамина B₁₂ (табл. 2), поскольку негативно влияет на процесс его высвобождения из связи с пищевыми белками при поступлении с пищей, поэтому риск развития недостаточности у этих пациентов достигает 87%, а распространенность дефицита витамина B₁₂ – 29%.

Лица пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂, поскольку имеют несколько существенных причин для его формирования, приводящих к тому, что дефицит цианокобаламина разной степени выраженности может достигать 90% [16], в связи с чем регулярный скрининг изменений гомеостаза у этой категории лиц будет диктовать необходимую коррекцию данного патологического состояния.

При COVID-19 наблюдается дефицит витамина B₁₂, причем кобаламин вошел в первую четверку веществ для потенциального применения при лечении COVID-19 на основании данных исследования препаратов, одобренных FDA. При инфекции COVID-19 целый ряд причин вызывает дефицит витамина B₁₂: нарушение всасывания витамина B₁₂ (дисфункция кишечника, размножение микробов, вызывающих дефицит кобаламина, прием антибактериальных средств, глюкокортикоидов и других препаратов), повышенный расход витамина B₁₂, что необходимо для адекватного функционирования иммунной системы (для созревания лимфоцитов и других факторов), и нередко снижение потребления продуктов питания, содержащих кобаламин (нарушение обоняния и вкуса, нарушение аппетита) [17].

Дополнительным фактором риска развития дефицита и недостаточности витамина B₁₂ является наличие заболеваний системы крови, сопровождающихся неэффективным эритропоэзом, а также повышенной продукцией и/или деструкцией клеток крови (гемолитические анемии, гемоглобинопатии, сфинголипидозы и др.).

Таким образом, к группам риска развития дефицита витамина B₁₂ в первую очередь относятся пациенты с нарушенным всасыванием и недостаточным потреблением витамина, лица пожилого возраста, больные, перенесшие COVID-19, а также длительно принимающие широкий спектр лекарственных средств. Вместе с тем в реальной клинической практике врачи недостаточно насторожены с точки зрения наличия у пациентов возможного или уже имеющегося дефицита витамина B₁₂.

Диагноз-невидимка

Клинические проявления дефицита витамина B₁₂ неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения [18].

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ могут приводить к широкому спектру нарушений в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) и центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения, астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна) (см. рис.). При наличии когнитивных нарушений обязательным этапом диагностики является исключение дефицита витамина B₁₂. Согласно рекомендациям британских гематологов, клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов, определяющих статус кобаламина, так как не существует «золотого стандарта» для определения дефицита витамина B₁₂. Длительно протекающая недостаточность витамина B₁₂ может приводить к необратимым последствиям, при этом классическая пернициозная анемия развивается не более чем в 13–15% случаев.

Рисунок. Опросник для выявления недостаточности/дефицита витамина B₁₂

Все участники состоявшегося в конце 2022 года междисциплинарного Экспертного совета пришли к выводу, что в связи со сложностью и недостаточной информативностью лабораторной диагностики применение цианокобаламина ex juvantibus у пациентов с нарушенным всасыванием и поступлением витамина с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным и позволяет предотвратить развитие значимых нарушений в организме [19].

Нужна ли лабораторная диагностика?

Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂ затруднена, поскольку общий уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина B₁₂ в организме, тогда как определение в рутинной практике голотранскобаламина не всегда возможно, а определение метилмалоновой кислоты практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

Цианокобаламин имеет очень широкий диапазон референтных значений, отличающихся в разных лабораториях, причем большая часть этого показателя – это неактивная форма кобаламина (до 80%). Диагностическим признаком дефицита витамина B₁₂ принято считать его уровень в сыворотке крови <200 пг/мл (<148 пмоль/л), однако существует слабая корреляция между таким показателем и характерными для дефицита витамина B₁₂ симптомами. С другой стороны, сопоставление клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных демонстрирует возможность формирования функционального дефицита витамина B₁₂ и при уровне кобаламина <450 пг/мл. У многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B₁₂ может быть выше допустимого нижнего значения, что обусловлено приемом поливитаминов или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B₁₂ в тканях и клетках-потребителях.

Сложность раннего выявления дефицита витамина B₁₂ связана с его медленным формированием и отсутствием четких клинических признаков или с неспецифическими ранними клиническими проявлениями дефицита витамина B₁₂ и рядом ограничений и трудностей в лабораторной диагностике как в реализации (доступность, стоимость), так и в интерпретации.

Наиболее важным фактором при анализе статуса витамина B₁₂ является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска (групп риска), которые необходимо оценивать даже при нормальном уровне витамина B₁₂. Дополнительная лабораторная верификация недостаточности или дефицита витамина B₁₂ у пациентов с клиническими проявлениями и наличием фактора риска не является обязательной. В соответствии с резолюцией междисциплинарного Экспертного совета рекомендовано выделять 2 понятия/состояния по отношению к дефициту витамина B₁₂: 1) клинический дефицит или недостаточность витамина B₁₂ (E53.8.1, согласно МКБ-10) у пациентов с клиническими признаками дефицита кобаламина; 2) лабораторно подтвержденный дефицит витамина B₁₂ [19].

Помочь вовремя

Стандартом лечения B₁₂-дефицитных состояний является заместительная терапия витамином B₁₂, при этом в большинстве клинических случаев, за исключением тяжелой B₁₂-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный прием витамина B₁₂, обеспечивающий удобство применения и позволяющий избежать нежелательных постинъекционных реакций [19].

Высокодозный пероральный цианокобаламин в дозе 1000 мкг является сопоставимым по эффективности с инъекционными средствами инструментом терапии дефицита витамина B₁₂, но более безопасным, что существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии и позволяет ее широко использовать в клинической практике. Согласно заключению FDA, витамин B₁₂ признан безопасным биологическим соединением, а его избыток выводится с мочой, поэтому не установлены как верхняя граница потребления, так и верхний предел переносимости для этого витамина, и неизвестны симптомы передозировки.

Согласно резолюции междисциплинарного Экспертного совета, если причина развития дефицита витамина B₁₂ не устранена, минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством в дозе 1000 мкг составляет 8 недель, а повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 месяцев. Кроме того, применение высокодозной формы (1000 мкг) перорального витамина B₁₂ патогенетически оправдано и показано на протяжении как минимум 3 месяцев в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом, что позволяет уменьшить выраженность когнитивных и астенических нарушений и поражений органов и систем, связанных с COVID-19 [20].

Безопасное средство при онкологических заболеваниях

Витамин B₁₂ может безопасно применяться у больных с онкологической патологией, поскольку не продемонстрировано убедительной связи между уровнем витамина B₁₂ и риском развития злокачественных новообразований. При использовании некоторых противоопухолевых препаратов, например пеметрекседа, требуется применение витамина B₁₂, согласно инструкции по применению лекарственного средства. Например, после перенесенных бариатрических операций вследствие онкологической патологии необходим ежедневный пожизненный прием витамина B₁₂. Также показано, что прием витамина B₁₂ больными с раком простаты, имеющих дефицит цианокобаламина в плазме крови, способствует улучшению общего состояния пациентов и не влияет на рост и метастазирование опухоли [21].

С другой стороны, повышенное потребление фолиевой кислоты, витаминов В₆ и B₁₂, напротив, снижает риск развития рака молочной железы [22]. Также было доказано, что низкий уровень в крови фолиевой кислоты, витамина В₆ и витамина B₁₂ и высокий уровень гомоцистеина (фактора риска злокачественных образований) [23, 24] свидетельствуют о снижении общей Т-клеточной иммунной антионкологической защиты [25]. Согласно консенсусу гастроэнтерологического общества Тайваня, высокодозный пероральный прием витамина B₁₂ одинаково эффективны, как и его внутримышечное введение, при лечении возникающего дефицита кобаламина, в том числе у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию [26].

Дефицит витамина B₁₂ различной степени выраженности является распространенной и серьезной медицинской проблемой в мире и в Российской Федерации, в связи с чем в ближайшее время необходимо разработать и внедрить в практику врачей четкий алгоритм действий и рекомендации по ведению пациентов с клиническим и лабораторно установленным дефицитом витамина B₁₂.