Автор:

Эмпирическая антибактериальная терапия

Продолжим обсуждение наиболее частых ошибок при назначении антибактериальных препаратов, в частности поговорим об эмпирической антибактериальной терапии.

Напомню об основных показаниях к назначению антибиотиков – это терапия и профилактика (рис. 1). Терапию проводим, когда есть подтвержденные либо обоснованно предполагаемые бактериальные инфекции. И тогда наша цель – снизить количество микробов в очаге инфекции до уровня, при котором собственная иммунная система пациента сможет с ними справиться. По сути это и есть лечение инфекции.

Рис. 1. Варианты применения антибактериальной терапии

Профилактика – это ситуация, когда у пациента бактериальной инфекции нет, но есть риск ее возникновения по каким-то причинам. В данной ситуации наша цель – снизить микробную контаминацию для предотвращения развития инфекции. Это и есть профилактика возникновения инфекции.

Итак, об антибактериальной терапии. Прежде всего необходимо убедиться, что у пациента есть бактериальная инфекция, то есть имеются показания к назначению антибиотиков.

Мы с вами прекрасно понимаем, что стартовая антимикробная терапия практически в 100% случаях – терапия эмпирическая, поскольку неизвестно, какой микроорганизм вызвал инфекцию у пациента и каким профилем чувствительности или устойчивости этот микроб обладает.

Что же такое адекватная эмпирическая антибактериальная терапия? В клинических рекомендациях по реализации программы СКАТ в стационарах [1, 2] под этим понятием подразумевается охват максимально возможного спектра потенциальных возбудителей, учет риска резистентности, назначение адекватной дозы и, что важно, режим, который не способствует селекции резистентных бактерий.

Рассмотрим каждый из параметров.

Максимально широкий спектр возбудителей

Откуда взялась вообще эта идея, почему мы должны «охватывать максимально широкий спектр»? Вы наверняка слышали об исследовании Ананда Кумара (A. Kumar) [3], который доказал, что необходимо не просто назначить правильную антибактериальную терапию, но назначить ее быстро, потому что каждый час промедления снижает шанс пациента на выживание (рис. 2).

Рис. 2. Летальность и задержка антибактериальной терапии при септическом шоке [3]

Исследование, обращаю ваше внимание, проводилось среди пациентов с септическим шоком, то есть с крайне тяжелой бактериальной инфекцией. Именно результаты этого исследования положены в основу идеи, что эмпирическая антимикробная терапия должна быть мощной и широкого спектра, потому что, с одной стороны, мы не знаем, какой именно микроб «живет» в очаге инфекции, а, с другой стороны, у нас нет времени на предположения и ошибку. Этот принцип антибактериальной терапии называется деэскалационным, и он включает три основных компонента.

Во-первых, ситуация жизнеугрожающая, то есть тяжелая бактериальная инфекция.

Во-вторых, стартовое назначение препарата или комбинации препаратов широкого спектра, заведомо более широкого, чем, возможно, это необходимо.

В-третьих, коррекция по результатам микробиологического исследования.

Как-то так получилось, что на практике из этих трех постулатов в итоге остался только один. Первой сошла на нет коррекция по результатам исследования. На это есть ряд причин: слаборазвитая микробиологическая служба или даже ее отсутствие в некоторых больницах, длительное ожидание результата. Но даже там, где с микробиологической службой все хорошо, коррекция по результатам исследования (сужение спектра) проводилась не всегда.

Следующим забылся принцип о жизнеугрожающем состоянии. Сначала этот принцип немного расширили в отношении некоторых категорий пациентов (например, беременные) и дальше – распространили на всех.

В итоге стартовая эмпирическая терапия свелась к назначению широкого спектра препаратов либо комбинации препаратов. Можно ли назвать такую терапию адекватной? Конечно, нет. Потому что мы прекрасно понимаем, что такой режим способствует селекции резистентных бактерий.

Собственно, с последствиями этой неправильной деэскалационной терапии мы с вами сейчас и сталкиваемся. В начале 2000-х годов самыми надежными препаратами являлись карбапенемы. В результате неоправданного деэскалационного режима, который практиковался в стационарах страны, карбапенемы перестали быть надежными препаратами для лечения, как минимум, госпитальных инфекций [4, 5]. Сейчас предпринимаются отчаянные попытки «спасти» карбапенемы, хотя бы для лечения внебольничных инфекций. На это направлены многочисленные так называемые карбапенемсберегающие технологии.

Итак, селекция резистентных штаммов при деэскалационном подходе – это неизбежность. Вы можете сказать: «Ладно, когда там эта резистентность разовьется, это еще годы пройдут. А пациент-то вот он, его хочется спасти». Давайте подумаем, всегда ли «чем шире спектр», тем лучше для пациента?

Клинический случай 1

Рис. 3. Клинический пример 1

Из желания максимально помочь пациенту назначена стартовая эмпирическая терапия: защищенный цефалоспорин цефоперазон/сульбактам в комбинации с ванкомицином. Что далее происходит с пациентом? Естественно, не ждем эффекта в первые же сутки и нормально реагируем на некоторое нарастание уровня маркеров воспаления. Но на третьи сутки, когда пора бы уровням маркеров воспаления снижаться, динамика непонятная, положительной ее назвать сложно.

При микробиологическом исследовании раневого отделяемого обнаружен Staphylococcus aureus, что ожидаемо при инфекции кожи и мягких тканей. Возбудитель чувствителен ко всем протестированным препаратам (рис. 4), в том числе к ванкомицину, которым и лечат пациента. Кроме того, пациент получает цефоперазон/сульбактам. Мы понимаем, что цефоперазон – это бета-лактамный антибиотик, а оксациллин – это маркер. Если есть чувствительность к оксациллину, значит, будет чувствительность и ко всем бета-лактамным антибиотикам. Что же пошло не так? Почему пациент не выздоравливает?

Рис. 4. Спектр активности антибиотиков

Примечание. MSSA – метициллин-чувствительный золотистый стафилококк; MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк.

Обратим внимание на сравнительный спектр активности антибактериальных препаратов в отношении стафилококков, начнем с ванкомицина. Если в отношении метициллин-резистентного стафилококка ванкомицин, действительно, высокоактивен, то в отношении метициллин-чувствительного стафилококка (а мы имеем дело именно с таким) ванкомицин – далеко не самый активный препарат.

Что же касается цефоперазона/сульбактама, то его активность в отношении грамположительной микрофлоры минимальная. Иными словами, клинически значимой активности в отношении грамположительной микрофлоры, а конкретно S. aureus, у цефоперазона/сульбактама нет. В итоге искреннее желание помочь пациенту и назначение ему антибактериальных препаратов с максимально широким спектром действия сделали только хуже. Оксациллин или цефазолин оказали бы более активное антистафилококковое действие, чем цефоперазон/сульбактам.

Получается, что даже для конкретного пациента такой деэскалационный подход – это не всегда благо. Иногда препараты с более узким спектром действуют точнее. Вместе с тем есть результаты исследования, и понятно, что чем раньше мы назначаем эффективную терапию, тем успешнее наши пациенты выздоравливают, тем лучше они выходят даже из тяжелых инфекций. Что делать?

Существует достаточно источников информации, на которые мы можем ориентироваться, чтобы определить, какой же потенциальный спектр возбудителей необходимо перекрыть в каждом конкретном случае [1–11].

Учет риска резистентности

Важный параметр, который следует учитывать при назначении антибиотиков, – это риск резистентности. Давайте обратимся к конкретному клиническому примеру.

Клинический случай 2

Рис. 5. Клинический пример 2

При микробиологическом исследовании мочи обнаружена Klebsiella pneumoniae 10⁶ КОЕ/мл, нечувствительная к цефалоспоринам III поколения, защищенным аминопенициллинам и фторхинолонам.

Начинаем задавать дополнительные вопросы нашей пациентке.

Оказалось, что 3 недели назад она перенесла ОРВИ, лечилась амбулаторно, и участковый терапевт назначил семидневный курс антибактериального препарата (цефалоспорин III поколения). А это значит, что с высокой вероятностью цефалоспорины III поколения будут неэффективны. Вполне вероятно, что в этиологии уроинфекций у таких пациентов важную роль играют энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра. Что, собственно, и произошло. У пациентки обнаружена K. pneumoniae, устойчивая к цефалоспоринам III поколения и, как часто это бывает, параллельно устойчивая к защищенным аминопенициллинам и фторхинолонам. И, значит, в такой ситуации препаратом выбора должен был быть карбапенем I поколения.

И что же получается? С одной стороны, есть риск развития резистентных штаммов. И, конечно, не хотелось бы каждый раз «палить из пушки по воробьям», понимая, что это может в дальнейшем осложнить ситуацию. С другой стороны, необходимо, чтобы наша терапия все-таки была эффективной, причем эффективной для каждого пациента – без риска развития резистентности и с риском развития резистентности. В идеале нужен какой-то инструмент, который помог бы нам разделить пациентов на 2 группы:

1) пациенты без риска развития резистентности – показана базовая стартовая антибактериальная терапия;

2) пациенты с риском развития резистентности – показаны препараты более широкого спектра, более устойчивые к воздействию бета-лактамаз.

Такой инструмент есть – это стратификация пациентов по риску выделения резистентной микрофлоры. Инструмент этот простой и удобный, вместе с тем необходима адаптация для каждого конкретного стационара (см. табл.).

Таблица. Стратификация пациентов по риску выделения резистентной микрофлоры

Примечание. АБТ – антибактериальная терапия, БЛРС – бета-лактамазы расширенного действия, МО – микроорганизмы, MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк.

И все же формальный подход к стратификации не даст желаемого эффекта. С одной стороны, возможна гипердиагностика вероятной резистентности и в результате назначение препаратов неоправданно широкого спектра. С другой стороны, нельзя исключить пропуск риска развития резистентности и назначить недостаточно активные препараты. Рассмотрим еще несколько примеров.

Клинический случай 3

Попытаемся стратифицировать эту пациентку и понять, есть у нее риск развития резистентности или нет и какую терапию мы должны ей назначить?

Пациентка поступила из дома, значит, мы относим эту инфекцию к внебольничной инфекции. Далее, пациентка находилась на стационарном лечении в течение последних 90 дней, то есть у нее есть риск развития резистентности. Это означает, что инфекция относится к категории внебольничной с факторами риска развития резистентности к антимикробным препаратам.

Обратимся к клиническим рекомендациям по выбору эмпирической антимикробной терапии у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей [8] и обратим внимание на этот тип – пациенты с внебольничной инфекцией, но с наличием факторов риска.

Рекомендованы три варианта. Это карбапенем I группы эртапенем, фосфомицин для внутривенного введения и ингибиторозащищенные бета-лактамы широкого спектра (пиперациллин/тазобактам, защищенные цефалоспорины III–IV поколения и так называемые новые защищенные цефалоспорины – цефтазидим/авибактам и цефтолозан/тазобактам).

С этих позиций рассмотрим ситуацию с нашей пациенткой. Молодая женщина без каких-либо хронических сопутствующих заболеваний. Два месяца назад она находилась в стационаре, относительно недолго – 4 дня. Было оперативное вмешательство, но в большинстве случаев лапароскопическое удаление миомы матки не сопровождается антибактериальной терапией, максимум однодневной антибиотикопрофилактикой. Кроме того, отделения гинекологии обычно характеризуются низким уровнем распространенности резистентной микрофлоры.

Следует учитывать, что у пациентки вероятен риск развития резистентности. Защищенные пенициллины в данной ситуации – неоптимальный выбор терапии. Если выбирать из рекомендованных трех групп, наверное, это не должен быть карбапенем, поскольку вряд ли у пациентки есть очень высокий риск продукции бета-лактамаз расширенного спектра. Я бы остановилась на защищенных бета-лактамах (пиперациллин/тазобактам либо защищенный цефалоспорин). Учитывая высокую стоимость цефтазидима/авибактама и цефтолозана/тазобактама, вряд ли мы будем ими лечить пациентов с внебольничной инфекцией, даже при наличии факторов риска.

Итак, препаратом выбора должен быть защищенный бета-лактам. И с большой долей вероятности при микробиологическом исследовании обнаружится Escherichia coli, чувствительная ко всем или практически ко всем группам препаратов, в том числе, возможно, и к незащищенным цефалоспоринам.

Клинический случай 4

Пациент, находясь в стационаре, получал левофлоксацин, меропенем и ванкомицин. Стартовым препаратом, скорее всего, был левофлоксацин, а дальше, при развитии осложнений, терапия скорректирована (меропенем + ванкомицин). Из стационара пациент выписан с улучшением. Однако через 2 дня после выписки он вновь почувствовал себя плохо, поднялась температура, появилась одышка, пациент вызвал скорую помощь – госпитализирован.

Давайте разбираться, что же это за инфекция? И к какой категории мы отнесем данного пациента? Пациент поступил из дома, то есть формально относим инфекцию к внебольничной. Далее, пациент несколько дней назад выписан из стационара, где получал антибактериальные препараты широкого спектра. То есть у него есть фактор риска – антибактериальная терапия в последние 90 дней. И у пациента есть сопутствующие заболевания, которые могут сопровождаться иммуносупрессией. То есть еще один фактор риска.

Таким образом, инфекция внебольничная с факторами риска развития резистентности.

Но вспомним определение нозокомиальной инфекции – это не только инфекция, развившаяся через 48 часов и более после госпитализации, но и инфекция, явившаяся следствием предыдущей госпитализации.

Если пациент в течение двух дней дома чувствовал себя хорошо, потом почувствовал себя плохо и поступил с деструктивной пневмонией, то связь с предыдущей госпитализацией все-таки есть. И это означает, что в данном случае инфекция госпитальная. Более того, пациент получал карбапенемы, то есть это госпитальная инфекция с факторами риска развития устойчивости к карбапенемам. Формально мы должны отнести пациента ко второму типу, для которого препаратами выбора будут именно карбапенемы. Это означает, что в данной ситуации очень высока вероятность неправильной стратификации.

Поэтому оптимальным подходом к эмпирической терапии (рис. 6) было бы максимально раннее выявление и факторов риска, и микроорганизмов, а также максимально раннее начало целенаправленной терапии. И у нас есть достаточно инструментов, в том числе возможностей диагностики, чтобы сделать целенаправленную терапию максимально ранней.

Рис. 6. Критерии рациональной эмпирической антибактериальной терапии

Назначение адекватной дозы

Эффективность целенаправленной терапии во многом зависит от правильного дозирования антибиотиков. Эти вопросы мы обсудим в следующий раз.

Учитывать особенности каждого пациента

И еще один важный момент – необходимость учитывать особенности каждого пациента. Врачи часто возражают против использования каких-то стандартов, протоколов, алгоритмов, всегда говорят о том, что подход к пациенту должен быть индивидуальным. Это действительно так, но должен быть некий разумный сплав, с одной стороны, протокола, который предполагает несколько вариантов развития событий, и, с другой стороны, персонифицированного подхода к назначению препаратов.

Какие особенности каждого пациента мы должны учитывать? Прежде всего, это возраст. Хорошо известно, что есть большое количество препаратов, противопоказанных детям в возрасте до 18 лет. Приняты различные возрастные ограничения, какие-то препараты можно назначать с 8 лет, какие-то с 3 месяцев и т. д. Когда мы лечим детей, это всегда, с одной стороны, дополнительная ответственность, с другой – всегда более узкий спектр разрешенных препаратов.

Особая группа возрастных пациентов – это пациенты пожилые и зачастую коморбидные. В связи с сопутствующими заболеваниями они принимают много медикаментов в виде базисной терапии, не связанной с инфекцией, поэтому следует учитывать риски лекарственного взаимодействия. Кроме того, необходима настороженность в отношении нарушенных функций органов элиминации, прежде всего, функции почек и печени. На это всегда нужно обращать внимание, об этом нужно помнить.

Еще одна проблемная категория – беременные, потому что для них разрешен крайне узкий перечень групп антибиотиков.

Следует учитывать такую важную индивидуальную особенность пациента, как аллергологический анамнез, потому что часто в нашей практике мы сталкиваемся с ситуациями, когда пациент не переносит тот или иной лекарственный препарат. При аллергии врачи опасаются анафилактоидной реакции немедленного типа и «на кончике иглы» сразу видят тяжелое, жизнеугрожающее осложнение. Вместе с тем непереносимость лекарственного препарата – более широкое понятие, чем аллергия.

Особая группа пациентов – больные, находящиеся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии. Как правило, они получают много препаратов разных групп, что сопряжено с необходимостью контроля межлекарственного взаимодействия. Кроме того, у пациентов в тяжелом состоянии нельзя исключить вероятность изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Таким образом, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия – это ситуация, когда каждый пациент получает именно тот препарат, который для него оптимален с учетом предполагаемого спектра возбудителей, вариантов дозирования при ряде состояний, возможных рисков развития резистентности и индивидуальных особенностей. И, конечно, с учетом возможной селекции резистентных штаммов, потому что мы должны думать не только о том пациенте, которого мы лечим сейчас, но и о тех пациентах, которые придут к нам завтра.

Давайте обсудим

Можно ли опираться на данные литературы, особенно зарубежной, о чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, если по тем или иным причинам нет результатов анализа чувствительности?

На данные литературы опираться можно, но на зарубежные данные я бы опиралась с некоторой осторожностью, потому что уровни распространенности резистентности даже во внебольничной популяции в России и в других странах различаются. Тенденции разные. Самый яркий пример – Staphylococcus aureus, который в России даже в стационарах нечасто бывает метициллин-резистентным. А, скажем, в США уровень распространенности внебольничного метициллин-резистентного стафилококка достаточно высок. Поэтому экстраполировать один в один данные зарубежной литературы не стоит. Если говорить об отечественной литературе, то для внебольничных инфекций самым правильным будет учитывать результаты многоцентровых эпидемиологических исследований. Сейчас такие исследования (углубленные, с хорошим дизайном) проводятся в том числе благодаря усилиям НИИ антимикробной химиотерапии – ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» (Смоленск, Россия). Определенные тенденции можно и нужно отслеживать в литературе, к тому же можно получать важную информацию с помощью локального мониторинга, потому что без качественного локального микробиологического мониторинга очень сложно лечить госпитальные инфекции адекватно.

Правильно ли назначать пациентке с мочекаменной болезнью амикацин вместо эртапенема?

В принципе, да. Для лечения уроинфекции амикацин может быть альтернативой эртапенему. В целом по России уровень устойчивости к аминогликозидам у энтеробактерий невысокий. Но есть некоторые регионы, где он чуть выше, чем в среднем по стране. Если ваш регион не относится к такому, то да, можно. Уроинфекция – это одна из тех ситуаций, когда аминогликозиды допустимо назначать в виде монотерапии. При инфекции других локализаций, особенно если мы подозреваем риск устойчивости, лучше использовать аминогликозиды в комбинации.

Что делать, если нет в отделении препарата, к которому микроорганизм наиболее чувствителен? Можно ли заменять препараты внутри группы или надо четко исходить из данных о чувствительности?

Насколько я понимаю, сейчас мы говорим о выборе целенаправленной терапии, вернее, о ее коррекции по результатам микробиологического исследования. Есть ряд так называемых экспертных правил, по которым можно косвенно судить о чувствительности микроорганизмов к группе препаратов. Например, если есть чувствительность к оксациллину, то потенциально можно назначать все антистафилококковые бета-лактамы. В общих чертах для лечения внебольничных инфекций в большинстве случаев можно заменять препараты внутри группы, но с учетом фармакокинетики. Если мы говорим о госпитальных инфекциях и особенно о госпитальных инфекциях, вызванных неферментирующими грамотрицательными бактериями (прежде всего, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa), то нужно ориентироваться на чувствительность к конкретному препарату. Если у вас есть данные микробиологического мониторинга или данные о конкретном пациенте, то лучше не заменять препараты в рамках группы, а исходить из конкретной чувствительности. Эти микроорганизмы могут быть устойчивы к одному представителю группы и чувствительны к другому представителю этой же группы. Для внебольничных инфекций – да, можно.

Может быть, целесообразно рутинно консультировать всех пациентов у клинического фармаколога и не заниматься подбором антибактериальной терапии, особенно если в основном имеешь дело с «чистыми» пациентами?

Действительно, это одна из стратегий ограничения применения антимикробных препаратов. Стратегия, описанная в литературе и признанная наиболее эффективной. Правда, есть один нюанс: для того, чтобы эта стратегия работала, а не стала чистой формальностью, у вас должно быть не более 20 пациентов, одномоментно получающих антибиотики, на одного клинического фармаколога либо любого другого эксперта. Если вы можете организовать в своем стационаре такие условия, то почему бы и нет? Я знаю стационары, которые пошли по такому пути, все антибиотики назначаются клиническим фармакологом. Но я не знаю ни одного стационара, который смог бы создать такое соотношение – 20 пациентов, получающих антибиотики, на одного клинического фармаколога. Поэтому, такое решение тоже имеет право на существование и в определенных условиях может быть весьма эффективным.

В каких случаях возникает антибиотикорезистентность? Как ее избежать?

Антибиотикорезистентность возникает всегда, когда есть контакт микроба с антибиотиком. Более того, гены антибиотикорезистентности могут быть даже у бактерий той популяции, которая никогда не сталкивалась с антибиотиками. Если вспомнить об истории создания антибиотиков, то, собственно, антибиотики создали не люди. Антибиотики создали микроорганизмы, которые много миллионов лет борются друг с другом, вырабатывая вещества, способные убивать определенные виды бактерий. Поэтому резистентность – это не явление последних лет. И это не явление, связанное только с медициной. Широкое применение антибиотиков в медицине, и не только в медицине, создало условия для селекции резистентных микроорганизмов и очень широкого их распространения..

Как избежать? Если говорить об условиях стационара, то избежать возникновения резистентности можно, только отказавших от применения антибиотиков. Во всяком случае, отказ от необоснованного назначения антибиотиков – это один из способов борьбы с резистентностью. Но избежать распространения уже возникшей антибиотикорезистентности можно только путем организации очень хорошего инфекционного контроля. Это и гигиена рук, и адекватное использование антисептиков, и в целом комплекс мероприятий. Только в тех стационарах, в которых инфекционный контроль развит на должном уровне, удается избежать широкого распространения антибиотикорезистентных микроорганизмов.

В каких случаях, по вашему мнению, все же необходимо назначение антибиотиков при COVID-19?

Ответ у меня только один: назначаем антибиотики в тех ситуациях, когда к новой коронавирусной инфекции присоединяется бактериальная инфекция, подтвержденная либо обоснованно предполагаемая. Только так. Во всех остальных случаях антибиотиков быть не должно – ни в качестве прикрытия при назначении биоактивных препаратов, ни в качестве прикрытия при назначении глюкокортикостероидов. Есть инфекция – антибиотики назначаем, нет инфекции – не назначаем.

Есть ли особенности назначения антибиотикотерапии в старческом возрасте?

В принципе, в старческом возрасте есть особенности любой терапии, а не только антибиотикотерапии. Поскольку пожилые пациенты более подвержены развитию нежелательных реакций, то и подход к назначению антибиотиков должен быть еще более взвешенным, более бережным. Пациенты пожилого возраста – чаще всего люди с наличием сопутствующих заболеваний. Поэтому обязательно следует учитывать лекарственное взаимодействие с теми препаратами, которые пациент принимает на постоянной основе. И если риск взаимодействия есть, то необходимо либо пересматривать базовую терапию сопутствующих заболеваний, либо выбирать наиболее подходящий класс антибактериальных препаратов. Кроме того, должен быть более тщательным контроль за нежелательными реакциями, не столько аллергическими, сколько связанными с функциями органов и систем. Это нарушение функции почек, лекарственно-ассоциированные нарушения функции печени, различные нарушения со стороны нервной системы. Зачастую такие отклонения сложнее выявить у пожилых пациентов, чем у пациентов молодых и активных.

Перечисленные принципы относятся к назначению пациентам пожилого возраста не только антибиотиков, но и других лекарств. С особой осторожностью следует назначать препараты с узким терапевтическим диапазоном, например аминогликозиды, поскольку могут быть не диагностированы нарушения функции почек. Каких-то групп препаратов, противопоказанных пожилым пациентам, нет.