Андреева И.В.

доцент, к.м.н., клинический фармаколог, НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск

Стецюк О.У.

к.м.н., клинический фармаколог, НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск

Андреев В.А.

студент 6-го курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск

Пробиотики: 5 вопросов от практикующего врача

Авторы:

Андреева И.В., Стецюк О.У., Андреев В.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 37141 раз

Как цитировать:

Андреева И.В., Стецюк О.У., Андреев В.А. Пробиотики: 5 вопросов от практикующего врача. Non nocere. Новый терапевтический журнал. 2023;(1‑2):68‑75.
Andreeva IV, Stetsyuk OU, Andreev VA. Probiotics: 5 questions from the practitioner. Non Nocere. New Therapeutic Journal. 2023;(1‑2):68‑75. (In Russ.)

Авторы:

Ирина Вениаминовна Андреева

Ирина Вениаминовна Андреева,
доцент, к.м.н., клинический фармаколог, НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск

Ольга Ульяновна Стецюк

Ольга Ульяновна Стецюк,
к.м.н., клинический фармаколог, НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск

Владислав Андреевич Андреев

Владислав Андреевич Андреев,
студент 6-го курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск


Пробиотики: 5 вопросов от практикующего врача

Исследования последних десятилетий убедительно подтвердили пользу для здоровья пробиотических микроорганизмов. Нас активно убеждают, что пробиотики являются решением многих проблем – от дискомфорта в кишечнике и диареи до лечения атопического дерматита, ожирения и даже купирования серьезных неврологических расстройств (например, тревоги и депрессии). Тем не менее в настоящее время у практических врачей есть вопросы, касающиеся конкретных подходов к применению пробиотиков в клинической практике: можно ли назначать их одновременно с антибиотиками, как дозировать, какова оптимальная длительность применения, какие именно пробиотики лучше назначать (моноштаммовые или мультиштаммовые) и можно ли с их помощью снизить частоту инфекционных заболеваний, в первую очередь инфекций дыхательный путей? В этой статье мы постараемся ответить на эти вопросы с позиций доказательной медицины.

Можно ли принимать пробиотики одновременно с антибиотиками?

Самый частый вопрос, который задают и врачи, и пациенты: можно ли принимать пробиотики одновременно с антибиотиками и не будут ли антибактериальные препараты (АБП), помимо воздействия на возбудителя инфекционного заболевания, влиять на полезные микроорганизмы, входящие в состав пробиотика?

Отвечая на данный вопрос, необходимо остановиться на таком понятии как «пробиотический парадокс». Суть этого феномена в том, что, несмотря на чувствительность штаммов пробиотиков (это касается, прежде всего, лакто- и бифидобактерий) in vitro к подавляющему большинству назначаемых как в амбулаторной практике, так и в стационаре антибиотиков (пенициллинам, аминопенициллинам, ингибиторозащищенным аминопенициллинам, макролидам, тетрациклинам, линкозамидам и другим антибактериальным препаратам), при совместном назначении пробиотиков с антибиотиками наблюдается объективный положительный ответ от применения пробиотиков [1]. Суть «пробиотического пародокса» состоит в том, что и живые, и погибшие клетки пробиотиков в пробиотических продуктах или препаратах могут вызывать полезные биологические реакции [2, 3]. Живые пробиотические клетки влияют и на микробиоту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и на иммунный ответ, в то время как компоненты погибших клеток и продукты жизнедеятельности полезных микроорганизмов являются так называемыми модификаторами биологического ответа и оказывают значимый противовоспалительный эффект [3, 4].

Также, говоря о «пробиотическом парадоксе», конечно же, следует привести доказательные данные, полученные в нескольких сотнях рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), продемонстрировавших эффективность применения пробиотиков совместно с антибиотиками для профилактики возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) антибактериальной терапии (АБТ) (в первую очередь, антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и других НЛР со стороны ЖКТ).

Эффективность пробиотиков в профилактике ААД была подтверждена метаанализами, объединившими РКИ и у детей, и у взрослых и продемонстрировавшими, что на фоне дополнительного применения пробиотиков у разных популяций пациентов отмечается снижение риска развития ААД на 50–70% [5–21].

В 2012 году Международным руководством по пробиотикам и пребиотикам рекомендовано использование пробиотиков у взрослых и детей во время АБТ для профилактики ААД [22]. В 2016 году рабочей группой Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) в практических рекомендациях по профилактике ААД при наличии у пациента факторов риска развития ААД (определенный класс используемых АБП, длительность лечения, возраст, госпитализация, предшествующий эпизод ААД) указана необходимость использования пробиотиков [23]. Глобальные практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO) по пробиотикам и пребиотикам 2017 года констатируют убедительные доказательства эффективности пробиотиков для профилактики ААД на фоне АБТ у детей и взрослых [24].

В 2017 году был опубликован метаанализ, в котором обсуждался очень важный момент, касающийся сроков назначения пробиотиков для профилактики ААД. Установлено, что применение полезных микроорганизмов статистически достоверно более эффективно, если они назначаются как можно раньше с момента приема первой дозы антибиотика [15]. Отмечено значимое уменьшение профилактического эффекта пробиотиков с каждым днем отсрочки их назначения на фоне АБТ. Применение пробиотиков в первые 2 суток от начала АБТ приводит к статистически более значимому снижению риска развития инфекции, вызванной C. difficile, чем при более позднем назначении [15].

Этот же факт подтвержден еще в одном метаанализе, опубликованном в 2022 году [21]. В метаанализе, объединившем результаты 8 РКИ с количеством участников >4500 пациентов, проводилась оценка эффективности различных пробиотических штаммов в профилактике ААД у пациентов в возрасте старше 65 лет, которые по причине возраста, сопутствующих заболеваний, изменений кишечной микрофлоры, частых госпитализаций и широкого применения антибиотиков более склонны к возникновению диареи, связанной с применением антибиотиков. По данным 6 исследований, в которых пробиотики начали применяться в течение первых 48 часов от момента назначения АБТ, снижение риска развития ААД составило около 30%, в то время как в 2 исследованиях, в которых пробиотики назначались позднее 2 дней от момента начала АБТ, позитивного превентивного эффекта получено не было [21]. Данный метаанализ подтвердил, что применение пробиотиков для профилактики ААД достоверно более эффективно, если пробиотики назначают как можно раньше с момента приема первой дозы антибиотика [21]. Необходимо отметить, что ряд авторов придерживается мнения о необходимости соблюдения интервала между приемами антибиотиков и пробиотиков по меньшей мере в 2 часа [25].

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, также подтверждает целесообразность совместного назначения антибиотиков и пробиотиков. Обычно для эрадикации H. pylori используют либо трехкомпонентную схему лечения, состоящую из двух АМП (обычно амоксициллина и кларитромицина) и ингибитора протонной помпы, либо четырехкомпонентную терапию (ингибитор протонной помпы или препарат висмута + амоксициллин + кларитромицин + нитроимидазол) [26]. При проведении эрадикации H. pylori отмечается высокая частота НЛР, прежде всего со стороны ЖКТ, которая составляет в среднем 30–40%, по данным некоторых исследований, НЛР может достигать 67% и даже более 80% [27, 28]. Наиболее распространенными побочными эффектами эрадикационной терапии являются тошнота, рвота, вздутие живота, боли и дискомфорт в области живота, диарея, изменение вкуса, чувство горечи во рту, глоссит, недомогание, общая слабость [29, 30]. Именно развитие НЛР со стороны ЖКТ во многих случаях становится причиной преждевременной отмены АБТ, что приводит к риску возникновения терапевтической неэффективности и/или развитию антибиотикорезистентности у H. pylori [31]. В связи с этим в настоящее время идет поиск не только методов повышения эффективности, но и способов улучшения переносимости и безопасности эрадикационной терапии H. pylori [32].

С позиций доказательной медицины за последнее десятилетие получены убедительные данные, продемонстрировавшие положительный эффект от добавления пробиотиков к стандартным схемам эрадикации H. pylori. В настоящее время опубликованы результаты приблизительно 100 РКИ и более 10 метаанализов, продемонстрировавших, что использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori приводит к повышению эффективности лечения и уменьшению частоты НЛР [33–43]. Несмотря на разнородность РКИ (различные популяции пациентов – дети, взрослые; многочисленные пробиотические штаммы – представители Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., Saccharomyces spp., Enterococcus spp. и др.; разная длительность лечения), во всех опубликованных работах результаты были примерно одинаковы: в группе пробиотиков эффективность эрадикации H. pylori повысилась приблизительно на 5–15%, частота НЛР, возникающих на фоне эрадикационной терапии, уменьшилась приблизительно на 15–20% [33–43].

Положительные эффекты пробиотиков при лечении состояний, ассоциированных с H. pylori, впервые нашли отражение в рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori (Маастрихт-IV), изданных 10 лет назад [44]. В данных рекомендациях предложено использовать совместно с антибиотиками пробиотики в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori за счет их способности повышать эффективность лечения и уменьшать частоту НЛР при АБТ [44]. В Маастрихте-V (2017 год) 2 пункта касаются пробиотиков [26]:

Утверждение 9. Только определенные штаммы пробиотиков продемонстрировали эффективность в отношении снижения частоты нежелательных эффектов при проведении эрадикации H. pylori.

Утверждение 10. Только определенные пробиотики имеют положительное влияние на эрадикацию H. pylori.

Таким образом, на вопрос «Можно ли назначать пробиотики совместно с антибиотиками?» следует аргументированно и обоснованно ответить «Да, можно и нужно». Причем оптимальнее всего начинать применение пробиотиков одновременно с приемом первой дозы АБП.

Есть ли у пробиотиков понятие «дозирование»?

В определении термина «пробиотики» указано, что живые микроорганизмы оказывают положительное влияние на организм человека при применении в адекватной дозе. Однако в большинстве современных рекомендаций, касающихся применения пробиотиков, вопросы дозирования либо не поднимаются, либо же отсутствуют четкие указания на оптимальные (адекватные) суточные дозы [2, 45]. Тем не менее к настоящему времени выполнены исследования фармакокинетики пробиотиков, в которых продемонстрирована прямая зависимость числа выживших бактерий, обнаруживаемых в кале, от количества бактерий, принимаемых внутрь [46, 47].

На текущий момент нет исследований, в которых бы приводилось определение «минимальной эффективной дозы» пробиотика. Минимальная суточная доза пробиотика, которая использовалась, по данным клинических исследований, составляет 108–109 пробиотического микроорганизма [49], однако в нескольких других исследованиях предлагались значительно более высокие дозы пробиотиков [22, 48].

Наименьшая суточная доза L. rhamnosus, использование которой продемонстрировало положительное влияние на здоровье, составила 108 КОЕ/сутки (исследования, посвященные профилактическим аспектам применения пробиотика L. rhamnosus для предотвращения инфекции дыхательных путей и кариеса у детей, а также исследование использования орального регидратационного раствора, содержащего L. rhamnosus, у детей с персистирующей диарей) [50–52]. Значительно более высокие дозы L. rhamnosus (2×1012 КОЕ/сутки), назначаемые детям с острой «водянистой» диареей, были эквивалентны по клинической эффективности обычно применяемой дозе 2×1010 КОЕ/сутки [53].

В метаанализе по профилактике ААД у детей было установлено, что эффективность пробиотиков увеличивалась при приеме высокой дозы (5×109 КОЕ/сутки) [11]. Еще в одном метаанализе по профилактическому применению пробиотиков для предотвращения случаев ААД у детей высокие дозы L. rhamnosus и S. boulardii (≥5×109 КОЕ/сутки) оказались более эффективными, чем низкие (<5×109 КОЕ/сутки, p=0,01) [8]. В целом данные систематических обзоров и метаанализов свидетельствуют о повышении клинической эффективности пробиотиков при увеличении дозы (>1010 КОЕ/сутки), однако данная корреляция характерна только в отношении ААД, тогда как при большинстве других нозологических форм повышение дозы пробиотиков не имело клинического значения [46].

Невозможно указать общую для всех пробиотиков дозу. Рекомендации по дозированию конкретного штамма (или штаммов) должны основываться на результатах клинических исследований у людей при конкретной нозологической форме [22]. Однако, отвечая на вопрос о дозировании пробиотиков, важно отметить, что достаточной суточной дозой является 108–1010 КОЕ/сутки, и, вероятнее всего, использование пробиотиков в меньших дозах снизит эффективность их применения [24, 46, 47, 54, 55].

Как долго можно применять пробиотики?

В настоящий момент наиболее убедительные доказательные данные имеются о применении пробиотиков для лечения острой диареи, профилактики ААД и об использовании пробиотиков в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori. Именно при этих нозологических формах пробиотики включены в клинические рекомендации по ведению пациентов [22, 23, 26, 44, 56]. Касательно длительности использования пробиотиков при каждой из перечисленных выше нозологических форм необходимо учесть следующее:

– в практических рекомендациях по тактике ведения детей с острым гастроэнтеритом Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) и Европейского общества детских инфекционных заболеваний (ESPID) отмечено, что диарея обычно продолжается менее 7 дней и редко превышает 14 дней. Применение пробиотиков в дополнение к оральной регидратационной терапии диареи эффективно в сокращении длительности и выраженности симптомов острого гастроэнтерита, а рекомендуемая продолжительность использования пробиотиков, как правило, составляет 5–7 дней [56];

– в соответствии с результатами метаанализов, в которых оценивалась эффективность пробиотиков для профилактики ААД, длительность применения пробиотиков варьировала от 5 до 28 дней, в основном 7–14 дней, то есть на протяжении курса АБТ [5–21]. Аналогичная (на протяжении курса АБТ) длительность использования пробиотиков рассматривается в клинических рекомендациях по применению пробиотиков для профилактики ААД у детей [23]. Тем не менее в последнее время появляются рекомендации о целесообразности продолжения применения пробиотиков в течение 1–2 недель после завершения курса антибактериальной терапии [15];

– длительность применения пробиотиков в качестве средств адъювантной терапии инфекции H. pylori, как правило, соответствует продолжительности назначения антихеликобактерной терапии и составляет 7–10 дней (в ряде случаев 14 дней). По данным опубликованного в 2015 году систематического обзора и метаанализа 143 РКИ, в которых определялись наиболее эффективные схемы терапии инфекции, вызванной H. pylori, оказалось, что в перечень наиболее благоприятных режимов эрадикации H. pylori входит 10 или 14 дней эрадикационной терапии с добавлением к стандартной 3-компонентной схеме пробиотиков [57].

При других нозологических формах, при которых пробиотики еще не включены в клинические рекомендации, длительность их применения по сведениям из клинических исследований очень сильно различалась (см. табл.). Данная таблица приведена лишь в ознакомительных целях как пример значительного варьирования подходов к длительности назначения пробиотиков при различных нозологиях. К сожалению, дать унифицированный однозначный ответ на вопрос об оптимальной продолжительности применения пробиотиков, кроме как при заболеваниях, включенных в клинические рекомендации, на текущий момент нереально.

Таблица. Изучаемая длительность применения пробиотиков при различных нозологических формах

Автор, год

Нозологическая форма

Тип публикации

Длительность применения

Zhang, 2016 [58]

Синдром раздраженного кишечника

Метаанализ 21 РКИ

От 4 до 24 недель

Zhao, 2022 [59]

Профилактика инфекций верхних дыхательных путей у детей и взрослых

Метаанализ 23 РКИ

Не менее 3 месяцев

Jiang, 2020 [60]

Профилактика атопического дерматита*

Метаанализ 14 РКИ

<6 месяцев

>6 месяцев

Лечение атопического дерматита**

Метаанализ 11 РКИ

<8 недель

>8 недель

Dalal, 2017 [61]

Печеночная энцефалопатия

Метаанализ 21 РКИ

От 10 дней до 180 дней

Liu, 2019 [62]

Депрессия и тревожные расстройства

Метаанализ 34 РКИ

От 8 дней до 45 недель

Sanchez, 2022 [63]

Ревматоидный артрит и спондилоартрит

Метаанализ 13 РКИ

От 8 недель до 1 года

Tao, 2020 [64]

Сахарный диабет II типа

Метаанализ 15 РКИ

От 6 до 12 недель

Примечание. * – эффект от применения пробиотиков отмечался во всех исследованиях, однако обязательным условием профилактики атопии было назначение пробиотиков беременным женщинам и впоследствии детям; ** – выраженный эффект при оценке по шкале SCORAD отмечался только в случае применения пробиотиков более 8 недель.

Какие пробиотики лучше: моноштаммовые или мультиштаммовые?

Среди пробиотиков выделяют моноштаммовые, содержащие один штамм определенного вида, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов, и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или к разным семействам [65]. Следует подчеркнуть, что положительный эффект на здоровье может быть установлен только для конкретно тестируемого(-ых) штамма(-ов), но не видов и не целой группы пробиотиков. Кроме этого, штаммы, используемые в мультиштаммовых и мультивидовых пробиотиках, должны быть обязательно совместимыми и предпочтительно синергичными или аддитивными [65, 66].

Установлено, что применение пробиотиков, содержащих несколько штаммов, эффективно при целом ряде гастроэнтерологических проблем, таких как синдром раздраженного кишечника, при острой диарее и для модуляции кишечной микробиоты [66]. Доказано, что комбинация лактобактерий и бифидобактерий наиболее эффективно способствует снижению адгезии патогенных микроорганизмов к эпителию кишечника по сравнению с использованием отдельных штаммов пробиотиков [67]. Убедительные доказательные данные имеются для комбинации Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) и Lactobacillus acidophilus (LA-5) [68]. В частности, для BB-12 и LA-5 показана высокая антагонистическая активность к Salmonella spp. и Campylobacter jejuni [69, 70]. Также совместное применение L. acidophilus и BB-12 повышает продукцию противовоспалительного цитокина – интерлейкина 10, что способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа [71]. Однако в данный момент все же имеется недостаток информации о молекулярных механизмах синергизма между несколькими штаммами, входящими в состав одного пробиотического продукта/препарата, а понимание механизмов крайне необходимо для более специфического применения пробиотиков при соответствующих состояниях [66]. Кроме этого, помимо синергетического и аддитивного действия нужно помнить и о возможном антагонизме бактерий, воздействие которого на макроорганизм может быть и негативным [66].

Можно предположить, что в ближайшем будущем многоштаммовые/мультивидовые пробиотики станут весьма перспективными, однако сейчас доказательная база все же более убедительна для отдельных конкретных штаммов пробиотиков или для сочетания 2–3 штаммов.

Можно ли с помощью пробиотиков уменьшить восприимчивость к инфекционным заболеваниям?

Инфекции дыхательных путей (ИДП) остаются самой актуальной проблемой в детских коллективах. У детей, посещающих детские дошкольные учреждения, отмечается почти в 3 раза выше риск развития ИДП по сравнению с «домашними» детьми [72, 73]. По статистике, именно ИДП – самая частая причина назначения антибиотиков в амбулаторных условиях, а мероприятия, направленные на уменьшение распространенности ИДП, одновременно снижают и частоту назначения АБП. Считается, что прием пробиотиков улучшает иммунные свойства макроорганизма, в особенности устойчивость к инфекционным заболеваниям дыхательной системы и ЖКТ, что было подтверждено в целом ряде РКИ и метаанализов.

Первое исследование в данной области было опубликовано в 2001 году в British Medical Journal. В ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования проводилась оценка эффективности лактобактерий в профилактики ИДП и ЖКТ у детей (n=571) в возрасте от 1 года до 6 лет (средний возраст составил 4,6 года), посещающих детские центры дневного пребывания [50]. Дети получали молоко, обогащенное L. rhamnosus GG, на протяжении 7 месяцев в осенне-зимне-весенний период или молоко без пробиотика. В группе L. rhamnosus GG отмечалось достоверно меньшее количество дней отсутствия в детском саду по болезни (4,9 против 5,8 дня, p=0,03), было меньше число ИДП (97 против 123, p=0,05), а также на 17% уменьшилась частота осложненных ИДП и инфекций нижних отделов респираторного тракта. Кроме этого, достоверно меньше курсов антибиотиков по поводу осложнений ИДП (острого среднего отита, острого синусита, острого бронхита и пневмонии) назначалось в группе L. rhamnosus GG (111 против 140, p=0,03). Период отсутствия симптоматики со стороны дыхательных путей был продолжительнее в группе применения лактобактерий (5 против 4 недель, p=0,03) [50].

В исследовании, проведенном в Хорватии, также была продемонстрирована профилактическая эффективность L. rhamnosus GG. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования дети (n=281), посещающие детские центры дневного пребывания, были рандомизированы на получение ферментированного молочного продукта, обогащенного L. rhamnosus GG (n=139), или такого же молочного продукта, но без лактобактерий (n=142) на протяжении 3 месяцев. Оказалось, что применение L. rhamnosus GG достоверно сокращает риск развития инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП) (ОР 0,66), уменьшает риск развития ИДП, продолжающихся более 3 дней (ОР 0,57), и статистически достоверно уменьшает количество дней с симптомами со стороны дыхательных путей (p<0,001) [75].

Первые месяцы жизни являются критическими для формирования иммунной системы ребенка, и вместе с этим представляют собой окно для проведения мер по снижению риска развития заболеваний. Существует гипотеза, что определенные штаммы пробиотических микроорганизмов ускоряют созревание иммунной защиты слизистых оболочек у детей, находящихся на искусственном вскармливании. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняло участие 72 ребенка в возрасте до 1 года, находившихся на раннем искусственном вскармливании [76]. Дети получали молочную смесь, обогащенную L. rhamnosus GG и B. lactis BB-12, или смесь с плацебо на протяжении первого года жизни. На 3, 7 и 12-м месяцах жизни исследовалось общее количество клеток, секретирующих IgA, и количество клеток, секретирующих специфичные к коровьему молоку IgA. В конце первого года жизни проводился анализ сывороточных концентраций IgA-индуцирующего цитокина – трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2) – и растворимого рецептора sCD14. Количество клеток, секретирующих специфичные к коровьему молоку IgA, было статистически достоверно выше у детей, получавших пробиотики, по сравнению с контрольной группой (p=0,045). В возрасте 12 месяцев сывороточные концентрации sCD14 составили 1479 пг/мл у детей, получавших пробиотики, и 1291 пг/мл у детей, получавших плацебо (p=0,046). Таким образом, добавление к искусственному питанию детей первого года жизни пробиотиков L. rhamnosus GG и B. lactis BB-12 в момент введения в рацион коровьего молока приводит к более выраженной продукции специфичных для коровьего молока IgA, что может быть следствием повышенного образования растворимого рецептора sCD14 [76].

Еще в одном РКИ оценивалась эффективность одновременного применения двух пробиотических штаммов (L. rhamnosus GG и B. lactis BB-12) в снижении риска возникновения инфекционных заболеваний у детей в возрасте до 1 года [77]. В исследовании участвовали дети в возрасте до 2 месяцев, которым потребовался перевод на искусственное вскармливание. Дети получали либо детскую молочную смесь, обогащенную пробиотиками L. rhamnosus GG и B. lactis BB-12, либо смесь без пробиотиков ежедневно до достижения ими возраста 12 месяцев. На протяжении первых 7 месяцев жизни 22% детей, получавших пробиотики, и 50% детей из группы плацебо перенесли острый средний отит (ОР 0,44). Антибиотики назначались 31% пациентов в группе пробиотиков и 60% в группе плацебо (ОР 0,52, p=0,015). В течение первого года жизни у 28% детей в группе пробиотиков и у 55% пациентов в группе плацебо отмечались рецидивирующие инфекции дыхательных путей (ОР 0,51, p=0,022) [77].

По данным метаанализа 3 РКИ (n=3720), в котором оценивалась эффективность пробиотиков в профилактике ИВДП, оказалось, что пробиотики лучше плацебо по показателям:

1) «количество участников, перенесших эпизоды ИВДП»: по меньшей мере 1 эпизод (отношение шансов (ОШ) 0,53, p<0,001); по меньшей мере 3 эпизода (ОШ 0,53, p=0,002);

2) «средняя длительность эпизода ИВДП» (среднее различие – 1,89 дня; p<0,001);

3) «частота назначения антибиотиков по поводу ИВДП» (ОР 0,65);

4) «отсутствие в школе по причине ИВДП» (ОР 0,1).

Не было выявлено различий с плацебо по частоте развития ИВДП (ОР 0,83, p=0,12) и частоте развития нежелательных явлений (ОР 0,88, p=0,40) [78].

В опубликованном в 2017 году метаанализе 21 РКИ (n=6603), посвященном профилактическому применению пробиотиков для предотвращения ИДП у детей и подростков, указано, что единственный пробиотик, продемонстрировавший профилактический эффект в отношении развития ИДП в сравнении с плацебо, – это L. rhamnosus (ОР 0,38) [79].

Доказательная база более убедительна для конкретных штаммов пробиотиков или для сочетания 2–3 штаммов

Несмотря на отсутствие однозначно положительного взгляда международных медицинских обществ на профилактическую эффективность пробиотиков в отношении респираторных инфекций, в 2016 году был опубликован экономический анализ эффективности применения пробиотиков для профилактики ИДП в Канаде [80]. Так, в Канаде ежегодно регистрируется 5,2 млн дней с ИДП (частота ИДП среди общей популяции – 2,1%). Оказалось, что регулярное применение пробиотиков может устранить 0,573–2,3 млн дней заболеваний ИДП в год (меньше на 330–500 тыс. дней временной нетрудоспособности и на 52–84 тыс. меньше назначений антибиотиков). Это сэкономит 1,3–8,9 млн канадских долларов для системы здравоохранения, а с учетом потерь из-за дней временной нетрудоспособности на производстве – 61,2–99,7 млн канадских долларов [80]. Результаты данного экономического обзора очень впечатляют, а с учетом глобальной проблемы распространения антибиотикорезистентности, в том числе и из-за нерационального использования антибиотиков, наличие достаточно простой и эффективной меры профилактики не только респираторных инфекций, но и нецелесообразного применения антибиотиков очень востребовано клиницистами.

Таким образом, профилактическое применение пробиотиков способствует снижению частоты данных инфекционных заболеваний. В итоге снижается частота использования антибиотиков (в том числе и нерационального) и сокращается потребность в АБП в случае развития вторичных бактериальных инфекционных осложнений, что можно рассматривать в качестве эффективной меры, направленной на снижение риска развития и/или распространения антибиотикорезистентности.

P. S.

В статье мы постарались ответить на вопросы, наиболее часто возникающие при применении пробиотиков. Учитывая имеющуюся доказательную базу, подтверждающую эффективность применения пробиотиков, уже сейчас можно говорить о появлении нового класса лекарственных средств – фармабиотиков (то есть пробиотиков, зарегистрированных как лекарственные средства), с помощью которых можно эффективно профилактировать и лечить как инфекционные, так и неинфекционные заболевания.

Литература / References:

  1. McFarland LV. From yaks to yogurt: the history, development, and current use of probiotics. Clin Infect Dis. 2015;60 Suppl 2: S85–90. doi: 10.1093/cid/civ054.
  2. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66.
  3. Neut C, Mahieux S, Dubreuil LJ. Antibiotic susceptibility of probiotic strains: Is it reasonable to combine probiotics with antibiotics? Med Mal Infect. 2017;47(7):477–483. doi: 10.1016/j.medmal.2017.07.001.
  4. Adams CA. The probiotic paradox: live and dead cells are biological response modifiers. Nutr Res Rev. 2010;23(1):37–46. doi: 10.1017/S0954422410000090.
  5. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ. 2002;324(7350):1361. doi: 10.1136/bmj.324.7350.1361.
  6. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, Bartolozzi F, Capelli G, Gasbarrini G, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-­associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(8):1461–7. doi: 10.1046/j.1365–2036.2002.01318.x.
  7. Szajewska H, Ruszczyński M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-­associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr. 2006;149(3):367–372. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.04.053.
  8. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-­associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2011;11: CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub3.
  9. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-­associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;307(18):1959–1969. doi: 10.1001/jama.2012.3507.
  10. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, Martzen MR, Vandvik PO, Thorlund K, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-­associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5: CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub3.
  11. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, Parkin P, Mahant S, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-­associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12: CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub4.
  12. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-­associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(10):1149–1157. doi: 10.1111/apt.13404.
  13. Jafarnejad S, Shab-­Bidar S, Speakman JR, Parastui K, Daneshi-­Maskooni M, Djafarian K. Probiotics Reduce the Risk of Antibiotic-­Associated Diarrhea in Adults (18–64 Years) but Not the Elderly (>65 Years): A Meta-­Analysis. Nutr Clin Pract. 2016;31(4):502–513. doi: 10.1177/0884533616639399.
  14. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, Lo CK, Beardsley J, Mertz D, Johnston BC. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-­associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12: CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.
  15. Shen NT, Maw A, Tmanova LL, Pino A, Ancy K, Crawford CV, et al. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-­Regression Analysis. Gastroenterology. 2017;152(8):1889–1900. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.003.
  16. Blaabjerg S, Artzi DM, Aabenhus R. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-­Associated Diarrhea in Outpatients – A Systematic Review and Meta-­Analysis. Antibiotics (Basel). 2017;6(4). pii: E21. doi: 10.3390/antibiotics6040021.
  17. Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, El Dib R, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-­associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4: CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub5.
  18. Ma Y, Yang JY, Peng X, Xiao KY, Xu Q, Wang C. Which probiotic has the best effect on preventing Clostridium difficile-­associated diarrhea? A systematic review and network meta-analysis. J Dig Dis. 2020;21(2):69–80. doi: 10.1111/1751–2980.12839.
  19. Goodman C, Keating G, Georgousopoulou E, Hespe C, Levett K. Probiotics for the prevention of antibiotic-­associated diarrhoea: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(8): e043054. doi: 10.1136/bmjopen‑2020–043054.
  20. Liao W, Chen C, Wen T, Zhao Q. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-­associated Diarrhea in Adults: A Meta-­Analysis of Randomized Placebo-­Controlled Trials. J Clin Gastroenterol. 2021;55(6):469–480. doi: 10.1097/MCG.0000000000001464.
  21. Williams Zhang L, Zeng X. Guo D, Zou Y, Gan H, Huang X. Early use of probiotics might prevent antibiotic-­associated diarrhea in elderly (>65 years): a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2022;22(1):562. doi: 10.1186/s12877–022–03257–3.
  22. WGO Practice Guideline. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization. 2012. Available at: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-­guidelines/probiotics-and-prebiotics. Accessed 15-JAN‑2023.
  23. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, et al. ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-­Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(3):495–506. doi: 10.1097/MPG.0000000000001081.
  24. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, Fedorak R, Gangl A, Garisch J, et al. World Gastroenterology Organization Global Guidelines. Probiotics and prebiotics. February 2017. Available at: https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-­english‑2.... Accessed 15-JAN‑2023.
  25. Williams NT. Probiotics. Am J Health Syst Pharm. 2010;67(6):449–458. doi: 10.2146/ajhp090168.
  26. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6–30. doi: 10.1136/gutjnl‑2016–312288.
  27. Wermeille J, Cunningham M, Dederding JP, Girard L, Baumann R, Zelger G, et al. Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause? Gastroenterol Clin Biol. 2002;26(3):216–219.
  28. Sanches B, Coelho L, Moretzsohn L, Vieira G Jr. Failure of Helicobacter pylori treatment after regimes containing clarithromycin: new practical therapeutic options. Helicobacter. 2008;13(6):572–576. doi: 10.1111/j.1523–5378.2008.00649.x.
  29. Gong Y, Li Y, Sun Q. Probiotics improve efficacy and tolerability of triple therapy to eradicate Helicobacter pylori: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):6530–6543.
  30. Булгаков С. А. Побочные эффекты при антихеликобактерной терапии. Альманах клинической медицины. 2006;14:20–23.
  31. Marteau P, Rambaud JC. Potential of using lactic acid bacteria for therapy and immunomodulation in man. FEMS Microbiol Rev. 1993;12:207–220. doi: 10.1111/j.1574–6976.1993.tb00019.x.
  32. Захаренко С. М., Андреева И. В., Стецюк О. У. Нежелательные лекарственные реакции со стороны ЖКТ и антибиотикоассоциированная диарея при применении антибиотиков в амбулаторной практике: профилактика и лечение. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(3):196–206. doi: 10.36488/cmac.2019.3.196–206.
  33. Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(2):155–68. doi: 10.1111/j.1365–2036.2006.03179.x.
  34. Zou J, Dong J, Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. 2009;14(5):97–107. doi: 10.1111/j.1523–5378.2009.00716.x.
  35. Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-­containing and Bifidobacterium-­containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol. 2013;47(1):25–32. doi: 10.1097/MCG.0b013e318266f6cf.
  36. Zheng X, Lyu L, Mei Z. Lactobacillus-­containing probiotic supplementation increases Helicobacter pylori eradication rate: evidence from a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig. 2013;105(8):445–453. doi: 10.4321/s1130–01082013000800002.
  37. Li S, Huang XL, Sui JZ, Chen SY, Xie YT, Deng Y, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy in children. Eur J Pediatr. 2014;173(2):153–61. doi: 10.1007/s00431–013–2220–3.
  38. Lv Z, Wang B, Zhou X, Wang F, Xie Y, Zheng H, et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2015;9(3):707–716. doi: 10.3892/etm.2015.2174.
  39. Zhang MM, Qian W, Qin YY, He J, Zhou YH. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(14):4345–4357. doi: 10.3748/wjg.v21.i14.4345.
  40. Lü M, Yu S, Deng J. Efficacy of Probiotic Supplementation Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Meta-­Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2016;11(10): e0163743. doi: 10.1371/journal.pone.0163743.
  41. Si XB, Lan Y, Qiao L. A meta-analysis of randomized controlled trials of bismuth-­containing quadruple therapy combined with probiotic supplement for eradication of Helicobacter pylori. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2017;56(10):752–759. doi: 10.3760/cma.j. issn.0578–1426.2017.10.009.
  42. Fang HR, Zhang GQ, Cheng JY, Li ZY. Efficacy of Lactobacillus-­supplemented triple therapy for Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Pediatr. 2019;178(1):7–16. doi: 10.1007/s00431–018–3282-z.
  43. Shi X, Zhang J, Mo L, Shi J, Qin M, Huang X. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(15): e15180. doi: 10.1097/MD.0000000000015180.
  44. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. European Helicobacter Study Group Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV. Florence Consensus Report. Gut. 2012;61(5):646–664. doi: 10.1136/gutjnl‑2012–302084.
  45. Farnworth ER. The evidence to support health claims for probiotics. J Nutr. 2008;138(6):1250S‑1254S. doi: 10.1093/jn/138.6.1250S.
  46. Sniffen JC, McFarland LV, Evans CT, Goldstein EJC. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: An evidence-­based practical guide. PLoS ONE. 2018;13(12): e0209205. doi: 10.1371/journal.pone.0209205.
  47. Ouwehand AC. A review of dose-responses of probiotics in human studies. Beneficial Microbes. 2017;8(2):143–151. doi: 10.3920/BM2016.0140.
  48. Hamilton-­Miller JMT. Probiotics – panacea or nostrum? British Nutrition Foundation Bulletin. 1996;21:199–208. doi: 10.1111/j.1467–3010.1996.tb00853.x
  49. Lee YK, Salminen S. The Coming of Age of Probiotics. Trends Food Sci Technol. 1995;6:241–245. doi: 10.1016/S0924–2244(00)89085–8.
  50. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001;322(7298):1327. doi: 10.1136/bmj.322.7298.1327.
  51. Näse L, Hatakka K, Savilahti E, Saxelin M, Pönkä A, Poussa T, et al. Effect of long-term consumption of a probiotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res. 2001;35(6):412–420. doi: 10.1159/000047484.
  52. Basu S, Chatterjee M, Ganguly S, Chandra PK. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG in persistent diarrhea in Indian children: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol. 2007;41(8):756–760. doi: 10.1097/01.mcg.0000248009.47526.ea.
  53. Basu S, Paul DK, Ganguly S, Chatterjee M, Chandra PK. Efficacy of high-dose Lactobacillus rhamnosus GG in controlling acute watery diarrhea in Indian children: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol. 2009;43(3):208–213. doi: 10.1097/MCG.0b013e31815a5780.
  54. Kligler B, Cohrssen A. Probiotics. Am Fam Physician. 2008;78(9):1073–1078.
  55. Stavropoulou E, Bezirtzoglou E. Probiotics in Medicine: A Long Debate. Front Immunol. 2020;11:2192. doi: 10.3389/fimmu.2020.02192.
  56. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(4):531–539. doi: 10.1097/MPG.0000000000000320.
  57. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, Xu JM, Yuan JQ, Zhang C, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351: h4052. doi: 10.1136/bmj.h4052.
  58. Zhang Y, Li L, Guo C, Mu D, Feng B, Zuo X, et al. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: a meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2016;16(1):62. doi: 10.1186/s12876–016–0470-z.
  59. Zhao Y, Dong BR, Hao Q. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. cochrane database syst rev. 2022;8(8): CD006895. doi: 10.1002/14651858.CD006895.pub4.
  60. Jiang W, Ni B, Liu Z, Liu X, Xie W, Wu IXY, et al. The Role of Probiotics in the Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis in Children: An Updated Systematic Review and Meta-­Analysis of Randomized Controlled Trials. Paediatr Drugs. 2020;22(5):535–549. doi: 10.1007/s40272–020–00410–6.
  61. Dalal R, McGee RG, Riordan SM, Webster AC. Probiotics for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2(2): CD008716. doi: 10.1002/14651858.CD008716.pub3.
  62. Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Neurosci Biobehav Rev. 2019;102:13–23. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.03.023.
  63. Sanchez P, Letarouilly JG, Nguyen Y, Sigaux J, Barnetche T, Czernichow S, et al. Efficacy of Probiotics in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis: A Systematic Review and Meta-­Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2022;14(2):354. doi: 10.3390/nu14020354.
  64. Tao YW, Gu YL, Mao XQ, Zhang L, Pei YF. Effects of probiotics on type II diabetes mellitus: a meta-analysis. J Transl Med. 2020;18(1):30. doi: 10.1186/s12967–020–02213–2.
  65. Timmerman HM, Koning CJ, Mulder L, Rombouts FM, Beynen AC. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–233. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.05.012.
  66. Kwoji ID, Aiyegoro OA, Okpeku M, Adeleke MA. Multi-­Strain Probiotics: Synergy among Isolates Enhances Biological Activities. Biology (Basel). 2021;10(4):322. doi: 10.3390/biology10040322.
  67. Collado MC, Jalonen L, Meriluoto J, Salminen S. Protection mechanism of probiotic combination against human pathogens: in vitro adhesion to human intestinal mucus. Asia Pac J Clin Nutr. 2006;15(4):570–5.
  68. Андреева И. В., Стецюк О. У. Эффективность и безопасность комбинации Lactobacillus acidophilus LA‑5 и Bifidobacterium lactis ВB‑12 в гастроэнтерологии, педиатрии и аллергологии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(2):113–124.
  69. Martins FS, Silva AA, Vieira AT, Barbosa FH, Arantes RM, Teixeira MM, et al. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties. Arch Microbiol. 2009;191(8):623–630. doi: 10.1007/s00203–009–0491-x.
  70. Tabasco R, García-­Cayuela T, Peláez C, Requena T. Lactobacillus acidophilus La‑5 increases lactacin B production when it senses live target bacteria. Int J Food Microbiol. 2009;132(2–3):109–116. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2009.04.004.
  71. Kekkonen R. Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria In Healthy Adults. Academic Dissertation. Helsinki. 2008. 122 p.
  72. Collet JP, Burtin P, Gillet J, еt аl. Risk of infectious diseases in children attending different types of day-care setting. Respiration. 1994;61(suppl 1):16–19.
  73. Nafstad P, Hagen JA, Oie L, et al. Day care centers and respiratory health. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):753–758.
  74. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001;322(7298):1327.
  75. Hojsak I, Snovak N, Abdović S, et al. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-­blind, placebo-­controlled trial. Clin Nutr. 2010;29(3):312–316. doi: 10.1016/j.clnu.2009.09.008.
  76. Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr Res. 2006;60(2):221–224.
  77. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy – a randomised, double-­blind, placebo-­controlled study. Br J Nutr. 2009;101(11):1722–1726. doi: 10.1017/S0007114508116282.
  78. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2: CD006895. doi: 10.1002/14651858.CD006895.pub3.
  79. Amaral MA, Guedes GHBF, Epifanio M, et al. Network meta-analysis of probiotics to prevent respiratory infections in children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 2017;52(6):833–843. doi: 10.1002/ppul.23643.
  80. Lenoir-­Wijnkoop I, Gerlier L, Roy D, et al. The Clinical and Economic Impact of Probiotics Consumption on Respiratory Tract Infections: Projections for Canada. PLoS One. 2016;11(11): e0166232. doi: 10.1371/journal.pone.0166232.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.