Авторы:

Нервный вопрос

Нейролептики – новые ингибиторы протонной помпы? Нервные вопросы гастроэнтерологии, или Психогастроэнтерология – не безумие

Обсуждение адекватной медикаментозной терапии всегда начинается с правильно сформулированного диагноза, но даже избыточное обследование пациента по поводу гастроинтестинальных жалоб не гарантирует результат в этом смысле. В частности, причиной хронической абдоминальной боли в 60–90% случаев оказывается один из вариантов функциональных нарушений, перечисленных в критериях Римского фонда IV пересмотра [2]. Данная группа насчитывает не менее 40 отдельных нозологических единиц, однако подчеркнем, что речь пойдет не только о теоретическом нарушении взаимодействия мозга и кишки.

Воздействие на патогенез

Абдоминальная боль является ведущим симптомом многих функциональных нарушений, затрагивая не только эпигастральную и околопупочную область, но и аноректальную зону, правое подреберье. Однако если обратиться к литературе, посвященной заболеваниям с явным органическим субстратом, то можно обнаружить, что интерпретация и терапевтические подходы к лечению боли стоят особняком. Боль рецидивирует после успешного хирургического лечения осложнений хронического панкреатита, удаления конкрементов, билиарной декомпрессии и т. д. Большое значение придается ремоделированию окончаний висцеральных нейронов в результате воспаления и окислительного стресса, а также изменению передачи и восприятия сигналов в ЦНС (саму боль некоторые авторы называют нейропатической) [4]. О роли разных отделов нервной системы в управлении моторикой кишки говорить не приходится, поэтому попытки влияния именно на это звено патогенеза более чем логичны и оправданы.

Широко в клинической практике применяются нейромодуляторы периферического действия – лоперамид, домперидон, прукалоприд, итоприд, метоклопрамид. (Любопытный факт: молекулы метоклопрамида и сульпирида имеют сходную химическую структуру.) Разумеется, ингибиторы протонной помпы, прокинетики и спазмолитики остаются первой линией терапии различных вариантов диспепсии [1]. При их неэффективности или раннем рецидиве симптомов схема пересматривается, и именно от воздействия на центральные патогенетические механизмы можно ожидать ускоренного достижения качественной и долгосрочной ремиссии. Исследователи того же Римского фонда предлагают заменить термины «антидепрессанты» и «антипсихотики» на «нейромодуляторы центрального действия», чтобы улучшить восприятие врачей разных специальностей и повысить комплаенс пациентов. Сегодня уже неактуально считать эту группу препаратов сугубо психиатрической [3, 5, 6].

Нейромодуляторы центрального действия – лишь один из оптимальных вариантов терапии, однако до четверти пациентов имеют тяжелые рефрактерные симптомы или выраженные побочные эффекты и остаются не удовлетворены лечением. В таких случаях необходимо применение эквивалентных по эффективности психотерапевтических методик, которые в комбинации с медикаментозными подходами увеличивают вероятность успеха [8, 9].

Так каких же эффектов мы ожидаем?

Принято исходить из воздействия препаратов на моторику (механизмы тошноты и рвоты, ускорение или замедление кишечного транзита, тонус гладкомышечных волокон), а также из влияния на ноцицепцию – сам процесс передачи и восприятия болевых сигналов [3, 5, 6]. Лечение сопутствующей психопатологии, уменьшение стресса и тревоги, связанных с физическим дискомфортом, – лишь часть программы, которая не вполне соответствует компетенциям гастроэнтеролога и нуждается в подключении дополнительных специалистов и методик.

Безусловно, нейромодуляторы центрального действия не являются краеугольным камнем терапии, а их применение и дозирование до сих пор во многом основаны на эмпирических данных и нуждаются в дальнейших исследованиях, о чем регулярно напоминает Dr. Douglas A. Drossman – один из основателей и почетный руководитель Римского фонда, автор более 500 публикаций, посвященных нейрогастроэнтерологии. Рабочая группа Римского фонда признает отсутствие достаточных доказательств для применения большинства препаратов для лечения нарушений функционального спектра, и тем не менее предлагает использовать их [3]. Но на что в таком случае мы можем ориентироваться? Как минимум на механизм действия и на побочные эффекты (см. табл. 1 и 2).

Таблица 1. Резюме клинических и экспериментальных данных согласно отчету рабочей группы Римского фонда [3, 5]

Примечание. СРК-Д – синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи; СРК-З – синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора.

Таблица 2. Мишени терапии и ожидаемые клинические эффекты [5]

Механизмы действия и классы препаратов

Основной остается моноаминовая теория, подразумевающая усиление серотониновой, норадреналиновой и дофаминовой нейротрансмиссии с помощью лекарственных средств. Главных механизма всего два:

1) повышение концентрации активных молекул в синаптических щелях (путем ингибирования транспортеров их обратного захвата, моноаминоксидазы или угнетающих сигнальных путей);

2) непосредственное влияние на регуляторные рецепторы (серотониновые 5HT₁ и 5HT₃, дофаминовые D₂). Вторичное действие препараты могут оказывать на мускариновые и гистаминовые рецепторы. Механизмами этими объясняются как полезные, так и побочные эффекты [3, 5, 6] (рис. 1, 2).

Рис. 1. Локализация основных рецепторов-мишеней [1]

Примечание. 5-HT_{1А, 3, 4} – серотониновые рецепторы; М_1–3 – мускариновые рецепторы; D₂ – дофаминовые рецепторы; H₁ – гистаминовые рецепторы 1; a₂, b₃ – альфа- и бета-адренорецепторы; FXR – фарнезоидные Х-рецепторы; CFTR – молекула трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза; CB_{1, 2} – каннабиноидные рецепторы; CCK₁– рецептор холецистокинина; ClC-2 – хлорные каналы 2; GLP₁ – рецептор глюкагоноподобного пептида 1; IBAT – транспортер желчных кислот в подвздошной кишке; NHE₃ – ингибитор транспорта фосфатов; NK_{2, 3} – тахикининовые рецепторы; NMDA – рецептор глутамата, связывающий N-метил-D-аспартат; SST₂ – соматостатиновый рецептор 2; TRPV1 – ваниллоидный рецептор.

Рис. 2. Упрощенная схема механизма действия нейромодуляторов

Мультифункциональные – трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Препараты из этой группы обладают наибольшим эффективным потенциалом, так как воздействуют сразу на несколько нейротрансмиттерных путей и формально остаются препаратами первой линии для лечения абдоминальной боли (больше данных). Помимо угнетения обратного захвата серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях, они работают как конкурентные антагонисты постсинаптических мускариновых, гистаминовых H₁ и адренорецепторов. С мультифункциональностью связана плохая переносимость из-за большого количества побочных явлений, особенно при повышении терапевтической дозы. Некоторые из них мы тем не менее используем в своих интересах. Например, антихолинергическое действие проявляется замедлением кишечного транзита и подходит для лечения функциональной диареи. Повышение аппетита и массы тела – полезные эффекты для пациентов, страдающих от раннего насыщения [3, 5, 6].

Избирательные – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСН)

Несмотря на специфичность, есть разница между препаратами внутри каждой группы. Действие может быть дозозависимым, к тому же каждому препарату свойственны собственные вторичные фармакологические эффекты, которые должны оцениваться в контексте польза/риск в каждом отдельном случае. Например, венлафаксин в дозе до 150 мг/сут является скорее СИОЗС, в диапазоне 150–225 мг/сут приобретает свойства СИОЗСН, а если титровать и далее, начинает оказывать воздействие на дофаминовые рецепторы. При этом дулоксетин (представитель того же класса) в равной степени влияет на захват как серотонина, так и норадреналина вне зависимости от дозировки [5, 6].

СИОЗСН все чаще рассматриваются как первая линия лечения боли, и в отличие от ТЦА применимы при запоре. СИОЗС пока не указаны в качестве препаратов первой линии, однако в исследованиях они продемонстрировали эффективное снижение тонуса стенки желудка (увеличение объема натощак), а также усиление перистальтической активности кишки вплоть до диареи (за исключением пароксетина – антагонист в том числе мускариновых рецепторов). На практике предпочтение СИОЗС отдают ввиду их хорошей переносимости. Особое место в группе занимает эсциталопрам, специфичность которого наиболее высока, а количество побочных эффектов и лекарственных взаимодействий – наименьшее, также допустимо применение в период беременности [5].

Применение как СИОЗС, так и СИОЗСН может вызывать тошноту, особенно в начале лечения, для смягчения рекомендован прием препаратов во время еды [3, 5].

Атипичные антипсихотики

Атипичными нейролептики второго поколения (кветиапин, оланзапин, арипипразол) называют из-за низкого риска развития экстрапирамидных нарушений на фоне их приема. Для гастроэнтерологической практики эти препараты предлагаются как дополнительные или потенцирующие анальгетическое действие ТЦА и СИОЗСН, если в течение месяца лечения не удается достигнуть достаточного эффекта. Благодаря влиянию на дофаминовые D₂-рецепторы являются также препаратами выбора при нарушениях, связанных с тошнотой и рвотой, и уже зарекомендовали себя в онкологической практике. Ингибирование гистаминовых H₁-рецепторов ассоциировано с нежелательными явлениями в виде чрезмерной седации и увеличения веса, поэтому необходимость применения и доза рассматриваются индивидуально, с учетом дополнительных жалоб, например нарушение сна, и диагнозов, в том числе биполярное расстройство и др. [3, 5, 6].

Тетрациклические антидепрессанты и др.

Представитель антидепрессантов тетрациклической структуры миртазапин блокирует альфа-2-адренорецепторы, серотониновые 5-HT₂- и 5-НТ₃-рецепторы и гистаминовые Н₁-рецепторы. Благодаря такому профилю препарат может быть эффективен при лечении тошноты. Тразодон блокирует одновременно обратный захват серотонина и серотониновые же 5-HT₂-рецепторы, описана его эффективность для устранения функциональных пищеводных симптомов: дискомфорта, жжения и боли за грудиной [5].

Продолжительность лечения и особенности отмены терапии

По данным систематических обзоров, оптимальная и оберегающая от скорого рецидива продолжительность лечения составляет 6–12 месяцев. Тезис имеет не только статистическое, но и экспериментальное обоснование: применение нейромодуляторов связано с повышением концентрации мозгового нейротрофического фактора, что важно, так как при длительном стрессе любого характера нейронная плотность снижается. Нужны исследования, но в любом случае «нервные клетки не восстанавливаются» – уже давно антинаучный постулат [3, 5, 6].

Важно отметить, что 6–12 месяцев – продолжение эффективной терапии. Если через месяц после начала лечения купирования симптомов добиться не удалось, схема должна быть пересмотрена (см. рис. 3) [3].

Рис. 3. Алгоритм подбора и усиления терапии нейромодуляторами

Резкое прекращение терапии может быть связано с различными нежелательными явлениями (тошнота, головная боль), однако постепенное снижение дозы на 25% в неделю позволяет их избежать. Если лечение продолжается менее месяца, необходимости в титровании дозы нет [5]. Рекомендованный терапевтический диапазон для препаратов представлен в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендованный терапевтический диапазон для препаратов [5]

Диалог с пациентом и достижение комплаенса

Для большинства пациентов назначение гастроэнтерологом нейромодуляторов пока становится неожиданностью, также может сложиться впечатление, что врач считает жалобы вымышленными или открещивается от подробного обследования. Разные варианты построения диалога могут быть предложены в данном случае. Можно напомнить пациенту о препаратах, которые, скорее всего, ему известны, а также имеют широкий спектр эффектов (аспирин), рассказать о механизмах развития симптомов и упомянуть знакомые нейромодуляторы периферического действия, к которым он наверняка когда-либо прибегал (домперидон, лоперамид) [3, 5].

Кроме того, необходимо заранее предупредить пациента о возможных нежелательных явлениях, пояснить, что они являются скорее субъективно дискомфортными, ожидаемыми и контролируемыми. «Малые» симптомы так называемого серотонинового синдрома (нарушение сна, головная боль, повышение тревоги) могут возникать в начале лечения или при повышении дозы. Если они не выраженные – достаточно наблюдения, вероятно, разрешатся в течение нескольких дней. В противном случае можно сделать паузу и начать титрование с более низких доз, скомбинировать или вовсе заменить препарат. При сильной тревоге, панических атаках используется комбинация с анксиолитиками. Сексуальная дисфункция (снижение либидо, эректильная дисфункция, аноргазмия) – распространенный побочный эффект, если есть необходимость в продолжении медикаментозной терапии, возможна замена на наиболее безопасные в этом контексте миртазапин или тразодон [5].

И наконец, необходимо проговорить главный страх, возникающий при назначении антидепрессантов, – страх зависимости. Из всех одобренных в РФ психотропных препаратов истинную физическую зависимость способны вызывать только транквилизаторы бензодиазепинового ряда, поэтому допустимая продолжительность их применения составляет 1 месяц с постепенной отменой. Антидепрессанты и нейролептики физической зависимости не вызывают.

Может быть, применение нейромодуляторов вошло в практику лишь за пределами РФ?

Отнюдь нет. В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации в контексте лечения хронической боли при доказанном хроническом панкреатите упоминаются ТЦА, СИОЗС, прегабалин [4]. ТЦА и СИОЗС отмечены также в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации по лечению СРК [7].

Сомнения специалистов при назначении лечения без четких алгоритмов и клинического опыта вполне объяснимы, однако профиль безопасности препаратов, возможность титрования доз и очевидное превосходство подхода над другими предложенными методами должны мотивировать нас активнее использовать нейромодуляторы в собственной практике, а возможно, и проводить собственные исследования.