Availability of modern diagnostics and treatment of Alzheimer’s disease. Disease-modifying therapy

doi:https://doi.org/10.17116/medtech20254701111

Предисловие

В условиях стремительного развития медицинской науки и внедрения инновационных терапевтических подходов своевременное обеспечение доступности инновационных методов лечения становится одной из ключевых задач в развитии системы здравоохранения. Успешное решение таких задач достигается путем эффективного междисциплинарного взаимодействия между различными специалистами системы здравоохранения, каждый из которых вносит свой вклад в процесс принятия решений о внедрении новой технологии.

Междисциплинарный формат сотрудничества, объединяющий клинических экспертов в конкретной терапевтической области, клинических фармакологов, специалистов в области диагностики и доказательной медицины, организаторов здравоохранения федерального уровня и уровня субъектов РФ, а также экспертов в области экономики здравоохранения и оплаты медицинской помощи, позволяет учитывать все аспекты внедрения новых методов терапии: от их клинической эффективности до экономической целесообразности, ресурсоемкости и организационной реализуемости.

Достижение консенсуса относительно новой медицинской технологии и выработка оптимальных решений — многофакторная задача, связанная со сложностью современных медицинских технологий с текущим нормативным регулированием системы здравоохранения. Для определения актуальности медицинской технологии, постановки проблемы и достижения консенсуса применяются различные методики работы с экспертами, среди которых формирующие общественное мнение опросы, многокритериальный анализ, методы Delphi, RAND/UCLA, метод «номинальных групп», мозговой штурм, консенсус-конференции, анализ иерархий, методы визуализации (например, «дерево решений»), а также классические методы из области маркетинговых исследований (SWOT-анализ: определение ключевых стейкхолдеров или лиц, принимающих решения).

Эти методы позволяют систематизировать и учитывать множество параметров, влияющих на принятие решений, таких как клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность и социальная значимость новой технологии. Они обеспечивают прозрачность процесса, а также объективность и научную обоснованность результатов, что особенно важно в условиях ограниченных ресурсов и высокой ответственности за принимаемые решения.

Конечной целью такой междисциплинарной работы является определение потребности системы здравоохранения и общества в новой технологии и дорожной карты внедрения ее в клиническую практику, начиная с ранних этапов.

Настоящая резолюция экспертного совета направлена на укрепление междисциплинарного взаимодействия, формулирует основные подходы к обеспечению доступности новой медицинской технологии при лечении болезни Альцгеймера на основе всесторонней экспертной оценки, что в конечном итоге способствует улучшению качества медицинской помощи.

Председатели Совета:

Ткачева Ольга Николаевна — главный внештатный специалист гериатр МЗ РФ, директор РГНКЦ РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, д.м.н., член-корреспондент РАН;

Омельяновский Виталий Владимирович — руководитель ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России, заведующий кафедрой организации здравоохранения и общественного здоровья с курсом оценки технологий здравоохранения, ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, д.м.н., профессор.

В совещании приняли участие следующие эксперты:

1. Авксентьева Мария Владимировна — д.м.н., советник руководителя ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России;

2. Андрющенко Алиса Владимировна — д.м.н., заведующий учебным центром, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ»;

3. Железнякова Инна Александровна — заместитель руководителя центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи МЗ РФ;

4. Захаров Владимир Владимирович — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет);

5. Зырянов Сергей Кенсаринович — д.м.н., профессор, главный внештатный специалист по клиническим исследованиям ДЗ Москвы, заместитель главного врача по медицинской части (по терапии) ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ», заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы» МЗ РФ;

6. Иллариошкин Сергей Николаевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, директор Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии», заведующий кафедрой неврологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» МЗ РФ;

7. Костюк Георгий Петрович — д.м.н., профессор, главный внештатный специалист психиатр ДЗ Москвы, главный врач ГБУЗ «Психиатрической клинической больницы №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ», заведующий кафедрой психического здоровья МГУ им. М.В. Ломоносова;

8. Лебедева Анна Валерьяновна — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, заведующая ОМО по неврологии;

9. Ледовских Юлия Анатольевна — к.м.н., заместитель генерального директора ЦЭККМП;

10. Лукъянцева Дарья Валерьевна — к.м.н., начальник отдела клинической апробации и оценки инноваций;

11. Мхитарян Элен Араиковна — к.м.н., заведующая лабораторией нейрогериатрии Российского геронтологического научно-клинического центра, доцент кафедры болезней старения ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»;

12. Парфенов Владимир Анатольевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет);

13. Сороковиков Иван Валерьевич — начальник отдела развития и внешних коммуникаций ФГБУ «ЦЭККМП» МЗ РФ (экспертное участие и модератор экспертного совета);

14. Шевцова Ксения Викторовна — заместитель главного врача по развитию внебюджетной деятельности Университетской клинической больницы №3, Клинический центр ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет).

Цель экспертного совета:

— обсудить возможности формирования условий для доступа к современной диагностике болезни Альцгеймера у пациентов на ранних стадиях в условиях системы здравоохранения РФ;

— сформулировать основные подходы к формированию доступности болезнь-модифицирующей терапии для пациентов с болезнью Альцгеймера в условиях системы здравоохранения РФ.

Задачи экспертного совета:

— оценить эпидемиологию болезни Альцгеймера в России и в мире;

— определить проблемы и перспективы диагностики и лечения болезни Альцгеймера;

— оценить эффективность, безопасность и прогнозируемую длительность инновационной генноинженерной биологической болезнь-модифицирующей терапии болезни Альцгеймера согласно данным опубликованных клинических исследований;

— определить портрет пациента с умеренными когнитивными расстройствами и деменцией легкой степени, ассоциированными с болезнью Альцгеймера, для которых требуется назначение болезнь-модифицирующей терапии; определить ожидаемую популяцию пациентов для такого лечения;

— рассмотреть необходимость адаптации клинических рекомендаций «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» (действующей версии и разрабатываемого проекта) для возможности проведения ранней диагностики болезни Альцгеймера, выявления амилоидной патологии, своевременного назначения и мониторинга болезнь-модифицирующей терапии;

— определить особенности кодирования заболевания «Болезнь Альцгеймера» при постановке диагноза в связи с профилем оказания медицинской помощи и клиническими особенностями течения заболевания;

— оценить возможности применения методов определения биомаркеров болезни Альцгеймера в текущей клинической практике и оценить их стоимость для системы здравоохранения РФ;

— определить аспекты доступа на рынок новых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при болезни Альцгеймера на разных этапах жизненного цикла продукта;

— оценить практику субъектов РФ в обеспечении современной лекарственной терапией на примере опыта г. Москвы;

— определить перспективы изменения модели оплаты медицинской помощи с применением современных ГИБП при лечении болезни Альцгеймера;

— определить возможные пути внедрения инноваций в рамках процедуры клинической апробации и других потенциальных каналов финансирования.

По итогам экспертного совета была выработана следующая резолюция:

Резолюция по итогам экспертного совета от 25 сентября 2024, г. Москва

Вопросы доступности современной диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Болезнь-модифицирующая терапия

Актуальность проблемы и экспертные комментарии

Болезнь Альцгеймера (БА) на современном этапе развития медицины является неизлечимым заболеванием, целями оказания помощи при которой являются продление качественной и активной жизни пациента, уменьшение выраженности симптомов и их влияния на жизнь пациента, осуществление вторичной профилактики прогрессирования болезни.

Факторы риска, приводящие к БА, являются генетически обусловленными или приобретенными, ряд из них широко распространены в современной окружающей среде.

Модель оказания медицинской помощи при БА должна быть междисциплинарной с вовлечением на ранних этапах диагностики врачей общей практики, неврологов, психиатров и гериатров.

БА несет высокое бремя социальной и экономической нагрузки во всем мире. БА составляет 50—75% среди всех причин деменции [1]. По прогнозам исследования «Глобального бремени болезней» (2019), распространенность деменции вследствие БА и других типов деменций будет расти в мире от 57 млн человек в 2019 году до 152 млн человек в 2050 году [2]. В 2019 году от деменции умерло 1,6 млн человек, деменция заняла 7 место среди основных причин смерти в мире [3]. Согласно отчету Alzheimer Europe. Dementia as European priority (2020), в Европе к 2030 году ожидаемые расчетные издержки, связанные с БА, приблизятся к 250 млрд евро. Совокупный экономический эффект с позиции государства (включая прямые, непрямые и неосязаемые предотвращенные расходы) от более ранней диагностики БА, согласно данным исследователей США, потенциально может достигать значений 7 трлн долл. [4, 5].

Эпидемиология

На сегодняшний день в РФ нет точных и актуальных эпидемиологических сведений о БА из-за отсутствия единого регистра данных и нормативно-правовых сложностей в постановке диагноза. Согласно экспертным комментариям, распространенность деменции в РФ оценивается в 150 тыс. больных, а БА — всего в несколько тыс. пациентов (около 55 тыс. пациентов), что свидетельствует о значительной гиподиагностике заболевания.

Экстраполяция половозрастных данных популяционных исследований также позволяет говорить о гиподиагностике заболевания: по расчетным данным численность популяции с БА должна составлять около 1 млн 248 тыс. человек в РФ в 2009 году и потенциально вырасти до значения 1% от населения РФ к 2020 году (экстраполяция данных) [6], в то время как зарегистрировано менее 10% от расчетной численности пациентов с деменцией [7, 8].

Диагностика

Барьерами в диагностике БА являются такие факторы, как низкая осведомленность о БА и стигматизация пациентов, отсутствие эпидемиологических данных и регистров, недостаточное внимание врачей разных специальностей к ранним проявлениям дементирующих заболеваний, лечение проявлений болезни только на поздних стадиях, проблемы маршрутизации пациентов между разными службами, отсутствие сети клиник или кабинетов памяти, а также отсутствие системы ухода за пациентами с БА.

БА является самой частой причиной деменции. Определение бета-амилоида и тау-белка — ключевых биомаркеров, входящих в амилоидный каскад, — позволяет диагностировать болезнь на ранних стадиях. Указанные патологические изменения концентраций биомаркеров возникают за 15—20 лет до начала снижения когнитивных функций.

Основными способами определения биомаркеров БА являются:

— позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиофармпрепаратами, специфически связывающимися с бета-амилоидом и тау-белком;

— исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на изменение уровней биомаркеров;

— сывороточная диагностика биомаркеров (представлены данные литературы).

Основными проблемами диагностики биомаркеров являются:

— недоступность ПЭТ с оценкой амилоидной нагрузки (Аβ-ПЭТ) в рутинной практике, что также является распространенной проблемой в странах мира. Также, Аβ-ПЭТ с оценкой амилоидной нагрузки не является рутинным методом диагностики согласно КР;

— недоступность в широкой практике исследований ЦСЖ на определение бета-амилоида и тау-протеина.

Необходимо наладить диагностику биомаркеров БА в ближайшие 3—5 лет в системе здравоохранения РФ.

Клинические рекомендации

Согласно действующим клиническим рекомендациям, лечение БА основывается на применении давно известных лекарственных препаратов: препараты группы ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) и мемантина и адъювантная терапия БА. Также в проект клинических рекомендаций включены симптоматическая терапия, влияющая на сосудистые нарушения при БА, и адъювантная терапия БА.

Современные подходы к терапии БА в реальной практике несовершенны по следующим причинам:

— значительная часть пациентов получают неэффективную при БА метаболическую и ноотропную терапию вместо антидементных средств;

— редко применяются нелекарственные методы терапии (когнитивный тренинг, физическая активность, снижение избыточного веса).

По мнению экспертов-участников, в клинические рекомендации необходимо рассмотреть внесение информации о болезнь-модифицирующей генноинженерной биологической терапии, применение которой показано после определения биомаркеров и подтверждения амилоидного генеза заболевания. Терапия генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП) (МНН леканемаб, не зарегистрирован на территории РФ по состоянию на 25.09.2024 г.) влияет на патологический путь развития БА путем воздействия на несколько звеньев амилоидного каскада.

В исследовании 3 фазы CLARITY AD, в котором было рандомизировано 1795 пациентов с болезнью Альцгеймера с подтвержденным биомаркерами диагнозом и умеренными когнитивными расстройствами или деменцией легкой степени, через 18 мес в группе лекарственного препарата с МНН леканемаб продемонстрировано замедление когнитивного снижения по Клинической рейтинговой шкале оценки деменции по сумме ячеек (CDR-SB) на 27% по сравнению с плацебо. Также отмечалось сокращение амилоидной нагрузки в головном мозге по данным Аβ-ПЭТ — замедление когнитивного снижения на 26% по ADAS-Cog14 (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера); замедление прогрессирования на 24% по ADCOMS (суммарная шкала оценки при болезни Альцгеймера); замедление ухудшения функций по шкале повседневной активности при умеренных когнитивных нарушениях (ADCS MCI-ADL) на 37% [9]. Применение новой терапии ГИБП ассоциировалось с относительным улучшением качества жизни, связанного со здоровьем, и уменьшением бремени, связанного с уходом, о чем сообщали пациенты и их опекуны, причем преимущества наблюдались по разным шкалам (Европейскому опроснику оценки качества жизни в пяти областях EQ-5D-5L; тесту качества жизни при болезни Альцгеймера (QOL-AD): субъект и доверенное лицо; «Опроснику бремени ухаживающего лица Зарит» (ZBI)) [10].

Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе нового ГИБП (>10%) были инфузионные реакции (24,5%), ARIA с отложениями гемосидерина (ARIA-H) с микрокровоизлияниями (16,0%), COVID-19 (14,7%), ARIA с отеком (ARIA-E; 13,6%) и головная боль (10,3%). ARIA-E и ARIA-H в основном рентгенологически были от легкой до умеренной степени тяжести. ARIA-E обычно возникали в течение 3—6 месяцев лечения, чаще встречались у носителей ApoE ε4 (16,8%) и чаще всего у участников, гомозиготных по ApoE ε4 (34,5%). Состояние большинства пациентов с легкими рентгенологическими ARIA-E не ухудшалось, они могли продолжать получать препарат без прерывания лечения [11].

Согласно экспертному мнению, терапия должна продолжаться до стадии умеренной деменции, но в ряде случаев может обсуждаться терапия до стадии тяжелой деменции [12]. При экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований терапия ГИБП удлиняла время активной жизни пациента на 7,5 мес по сравнению с плацебо (по шкале CDR-SB, первичная конечная точка) при длительности наблюдения 25,5 месяцев [13].

Портрет пациента для назначения болезнь-модифицирующей терапии

Терапия ГИБП показана для лечения пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), вызванными болезнью Альцгеймера, и легкой степенью деменции при болезни Альцгеймера [14].

По данным Brookmyer Ron et al. (2018), к данной группе пациентов в США относят около 11,7% всех пациентов с БА.

В реальной клинической практике отбор пациентов для применения болезнь-модифицирующей терапии будет строиться на следующих критериях:

— «ранние стадии БА» — УКР, вызванные БА или деменция легкой степени при БА;

— нейровизуализационное обследование (МРТ головного мозга) не исключает диагноз БА;

— подтверждение диагноза с помощью биомаркеров БА (определение биомаркеров в ЦСЖ либо накопления амилоида в головном мозге по Аβ-ПЭТ);

— отсутствие серьезных СС-патологий, отсутствие системных и психических заболеваний.

Таким образом, в ближайшее время ожидаемая популяция в РФ, для которой возможно применение нового ГИБП при БА, составляет до 1500—2000 пациентов.

Учитывая вышеизложенное, одной из наиболее актуальных превентивных стратегий терапии БА является подход, замедляющий прогрессирование когнитивных нарушений и переход заболевания в более позднюю стадию, что согласуется с описанным портретом пациента для применения болезнь-модифицирующей терапии.

Важно отметить, что для обеспечения дальнейшей доступности терапии и повышения качества оказания медицинской помощи подробный алгоритм диагностики и лечения новым ГИБП должен быть четко описан профессиональным сообществом в Клинических рекомендациях.

На сегодняшний день Клинические рекомендации являются основой стандартизации здравоохранения в РФ. Утвержденные Научно-практическим советом Минздрава России, действующие клинические рекомендаций лежат в основе оказания медицинской помощи, являются инструментом соблюдения качества оказания помощи, оказывают влияние на порядок медицинской помощи (и другие Приказы Минздрава РФ), а также являются базой для создания стандартов медицинской помощи и расчета требуемого финансирования в рамках Программы государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания помощи гражданам на соответствующий период. В соответствии с нормативной базой клинические рекомендации по отдельным заболеваниям разрабатываются и обновляются не реже, чем один раз в 3 года и не чаще, чем один раз в 6 месяцев.

Первые клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» (далее — КР) были одобрены в 2020 году, а разработанный проект подан к рассмотрению в конце 2022 года. В текущей версии КР учтены особенности определения стадии и тяжести заболевания БА.

В условиях системы здравоохранения РФ пациентам с БА ставят диагнозы с кодом класса G по МКБ-10 «Болезни нервной системы» и кодом класса F «Психические расстройства и расстройства поведения». В соответствии с принятыми в 2024 году клиническими рекомендациями [15] предполагается, что для пациентов с БА на стадии УКР невролог устанавливает диагноз с кодом класса G, соответствующим форме БА, и указывает стадию УКР. Психиатр в этом случае устанавливает диагноз с кодом F06.7 «Легкое когнитивное расстройство» с добавлением кода класса G, соответствующим форме БА у пациента.

По данным психиатрической службы г. Москвы, опыт создания кабинетов памяти с увеличенной длительностью приема врача-специалиста в расчете на 1 пациента и курсового подхода к терапии заболевания, являлся эффективным организационным решением.

Доступность методов лечения

Кроме организационных решений важна доступность современных методов лечения в рамках Программы государственных гарантий. Условия доступа к диагностическим и терапевтическим технологиям в рамках ПГГ обеспечивается при наличии в КР, а также в ограничительных перечнях (для лекарственных препаратов — жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), высокозатратных нозологий).

Для пациентов с БА с УКР и легкой степенью деменции возможно обеспечение лекарственными препаратами вне перечня ЖНВЛП за счет средств регионального льготного обеспечения (РЛО). Для субъектов РФ, клинических специалистов и организаторов здравоохранения, этот этап характеризуется необходимостью персонифицированного учета пациентов и возможностями сбора и генерации данных реальной клинической практики для новой медицинской технологии и более точной оценки будущей потребности.

Для зарегистрированных медицинских технологий, являющихся частью нового метода медицинской помощи, возможно проведение клинической апробации. Современная процедура разработки и проведения клинической апробации включает этапы формирования и согласования протокола клинической апробации, одобрения протокола, обоснования количества квот, выбора перечня федеральных учреждений, реализующих протокол, а также формирование отчетов по результатам проведения клинической апробации. Рассматриваемая комбинация диагностических исследований биомаркеров при БА и назначения новой опции терапии ГИБП в дальнейшем может быть рассмотрена как новый метод медицинской помощи. Результатом клинической апробации могут являться данные, подтверждающие клинико-экономическую эффективность метода в реальной практике и аргументы в пользу включения нового метода в КР.

На этапе подготовки к включению нового лекарственного ГИБ препарата в перечень ЖНВЛП и в процессе проведения комплексной оценки необходимо четко установить ключевые характеристики:

— показание к применению — соответствие формулировок инструкции по медицинскому применению и КР и описание клинической ситуации в соответствии с КР;

— критерии эффективности — учитывая клиническую значимость и сопоставимость критериев эффективности на следующем этапе с препаратами сравнения;

— препарат сравнения — наличие терапевтических аналогов в КР/стандарте медицинской помощи и дифференциация клинической ситуации;

— метод клинико-экономического исследования и параметры анализа влияния на бюджет.

Особого внимания требует анализ терапевтических аналогов и выбор препарата сравнения. Выбор препарата сравнения является важным этапом подготовки сведений, влияющим в дальнейшем на полноту и методологическое качество представляемых клинико-экономических исследований.

В данной терапевтической области, учитывая отсутствие за значительный предшествующий период времени сравнимых новых опций терапии с новым генно-инженерным биологическим лекарственным препаратом, требуется описание дифференцированной клинической ситуации и обоснование наличия или отсутствия терапевтических аналогов. Согласно текущим требованиям Постановления Правительства РФ №871, регулирующим правила формирования перечней лекарственных препаратов, при отсутствии терапевтических аналогов возможно применение «прецедентного» подхода при формировании дизайна клинико-экономического исследования. Такой подход основывается на сравнении экономического параметра инкрементного показателя отношения затрат и эффективности для новой рассматриваемой технологии в сравнении с таковым показателем для уже включенного в перечень ЖНВЛП лекарственного препарата, показанного для лечения другого заболевания в той же рубрике МКБ (классы заболеваний G и F). Для проведения такого клинико-экономического анализа должен быть выбран единый анализируемый клинический эффект (например, «число лет качественной жизни пациента», при наличии таковых данных).

В целом многоканальность финансирования системы здравоохранения позволяет обеспечивать современными технологиями здравоохранения льготные категории граждан на разных этапах жизненного цикла новой медицинской технологии. Рассматриваемая новая опция генно-инженерной биологической терапии может быть назначена и применена в условиях дневного и круглосуточного стационара, что может потребовать актуализации модели оплаты медицинской помощи с применением ГИБП при наличии новых опций терапии в КР и перечне ЖНВЛП.