Введение

Рост количества источников данных и рост данных в них, а также в целом развитие цифровизации способствовали развитию новых направлений в науке и обществе в целом, одним из которых является Real World Evidence. Процессы роста и развития приводят к разработке новых подходов и формированию новых знаний. А развитие любого направления знаний, в частности получение нового знания и обобщение новой информации в научно-познавательной деятельности человека, неизбежно связано с развитием нового терминологического аппарата [1].

Этим и многими другими аспектами, имеющими отношение к терминам, занимается относительно молодая дисциплина — теория терминологии, только в 1931 г. выделенная в самостоятельное научное направление [2]. Проблемы в формировании и определении терминов характерны и для направления Real World Evidence. С одной стороны, это может быть обусловлено исходным формированием преобладающей части терминов на английском языке, с другой — уже имеющейся системой знаний и соответствующим терминологическим аппаратом как в мире, так и в России, на основе которых и развивается новая наука.

Другим важным следствием развития знаний является необходимость в их структуризации и систематизации. Начиная с 2018 г., в российских публикациях мы неоднократно рассматривали роль данных рутинной практики (ДРП), исследований рутинной практики (ИРП) и совокупности доказательств рутинной практики (СДРП) как ключевых факторов и процессов, лежащих в основе принятия решений, в том числе принятия решений в системе здравоохранения [3, 4]. Получение надежных, валидных доказательств, обеспечение прозрачности и качества процессов играют важнейшую роль, являются гарантией, дают уверенность для принятия решений. Структуризация и систематизация знаний в области ДРП, ИРП и СДРП необходимы для разработки четких критериев, процессов в области принятия решений и применения ДРП и СДРП в здравоохранении в целом. Именно поэтому классификации ДРП и их источников, ИРП и СДРП важны и необходимы.

Данные, исследования и доказательства — проблемы вариативности и мотивированности терминологии

Понятие «термин» как основная единица профессионального общения имеет различные трактовки [2, 5]. Не удивительно, что в пределах языка любой науки мы встречаем различные термины и их значения, обозначающие одно и то же понятие. Так, например, на законодательном уровне в Правилах надлежащей практики ЕАЭС фармаконадзора №87 от 3 ноября 2016 г. определен термин «неинтервенционные исследования»¹ (НИ). При этом в научных публикациях по-прежнему можно встретить такие термины, как «наблюдательные исследования», «обсервационные исследования», «наблюдательные программы» [6].

Наличие такой вариативности в терминологии конкретной научной дисциплины свидетельствует о динамизме ее развития [7]. Это мы видим и в новой формирующейся системе знаний — Real World Evidence (RWE). Так, англоязычный термин Real World Data (RWD) переводится в литературе и используется в устной коммуникации как «данные реального мира», «данные реальной клинической практики», «данные рутинной клинической практики», «данные рутинной практики» [3, 8, 9]. Аналогичный подход можно увидеть при переводе термина Real World Evidence: доказательства или совокупность доказательств реального мира/реальной клинической практики/рутинной клинической практики/рутинной практики.

Вместе с тем в соответствии с Решением Совета ЕАЭС от 17 марта 2022 г. №36 «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средства для медицинского применения» законодательно введены термины «данные реальной клинической практики» и «доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики»².

В этом примере вариативности мы видим еще одну важную проблему теории терминологии — вопрос мотивированности единицы номинации как языкового знака [7]. При создании терминов авторы всегда стараются отобразить один или несколько мотивирующих признаков, формируя термины от слов родного или иностранного языка. Так, использование словосочетания «реальный мир» является дословным переводом англоязычного понятия real world. В остальных вариантах перевода real world используется слово «практика» и различия по сути идут в определении этого слова и перевода real world на русский язык с использованием прилагательных: рутинная, рутинная клиническая, реальная, реальная клиническая (рис. 1).

Рис. 1. Проблемы вариативности и мотивированности при переводе терминов «Real World Data» и «Real World Evidence» на русский язык.

Рассмотрим потенциальные причины использования слова «реальный» в терминологии. Одной из них может быть преобразование первичного значения слова «реальный» и переход общеупотребительного значения этого слова в научную сферу. Можно предположить, что слово «реальный» введено в терминологию на основе внешнего сходства с английским словом real. В «Оксфордском словаре английского языка» есть 2 потенциально подходящих для данной ситуации слова: real и real world [10]. Словосочетание real world обозначается как existing in the real world and not specially invented for a particular purpose, но прямого аналога в русском языке оно не имеет. Слово real имеет множество значений, в основном обозначающих принадлежность к реальному (непридуманному) существованию.

Таким образом, использование слов «реальная» и «реальная клиническая» подчеркивает принадлежность данных и доказательств к повседневной, действительно существующей практике.

Однако в этом случае выявляется противоречие с существующим термином «рутинная клиническая практика». Термин «рутинная клиническая практика», определяемый как «шаблонные (однотипные) медицинские диагностические и лечебные процедуры, технологии или мероприятия, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи», упоминается в законодательстве ЕАЭС с 2016 г.³, ⁴.

Таким образом, на сегодняшний день в законодательных документах применяются одновременно 2 словосочетания (см. рис. 1):

— «рутинная клиническая практика» (термин, имеет определение);

— «реальная клиническая практика» (является частью других терминов, определение отсутствует).

С точки зрения теории терминологии подобные противоречия необходимо устранять. Это позволит избежать вариативности, неоднозначности, сделать термины стилистически нейтральными и системными [1].

Обсуждая проблемы терминологии в направлении Real World Evidence, важно учитывать следующее:

— термины являются частью языка науки, использование терминов подчиняется законам, изучаемым теорией терминологии;

— важно соблюдать принципы и требования, предъявляемые к терминам, и работать над существующими проблемами терминологии;

— существование множества терминов является признаком динамичного развития научной дисциплины;

— в связи с динамикой развития необходимо формировать содержание и объем понятия для термина с обязательным учетом всех существенных признаков терминов и особенностей их функционирования в тексте, употребления в речи и т.п.;

— со временем только единицы, выдержавшие проверку, могут быть включены в терминосистему, чтобы занять отведенное место в логически выверенной структуре.

В наших последних статьях мы предпочитаем использовать термины ДРП и СДРП [8]. Термин «рутинная клиническая практика» уже давно используется в законодательстве, но вместе с тем в настоящее время существуют источники данных, которые выходят за рамки этого определения, например открытые источники (интернет, социальные форумы), медицинские изделия в ряде случаев. В таких источниках находятся данные, не получаемые в рамках рутинной клинической практики или являющиеся по сути вторичными, взятыми из исходных источников рутинной клинической практики.

В связи с этим в дальнейшем в этой статье, как и в предыдущих, мы будем использовать именно термины, построенные на словосочетании «рутинная практика». Определения представлены в нашей предыдущей публикации [8].

Данные рутинной практики и Real World Evidence — полисемантические термины

В России первые четкие русскоязычные термины для англоязычных RWD и RWE как единая система знаний, а также первая попытка дать им определения представлены в 2018 г. [3]. Общий принцип взаимосвязанности этих терминов утверждает: на основании данных (data) разрабатываются и проводятся исследования (studies) и формируются доказательства (evidence).

И эта последовательность раскрывает нам еще одну особенность: терминология теснейшим образом связана с национальным языком, в первую очередь с семантикой [5]. Одним из требований, предъявляемых к терминам, является однозначность. Но на практике это требование нарушается и в науке это выражается в таких явлениях, как омонимия и полисемия [11]. Не вдаваясь в тонкие детали существующих в науке споров, важно подчеркнуть, что и в нашем направлении RWE проявляются эти общепринятые явления.

Так, слово «данные» как в разговорной речи, так и в письменном виде используется одновременно по отношению к терминам «данные рутинной практики» и «совокупность доказательств рутинной практики». Другими словами, термин ДРП называют словом «данные» и термин СДРП также называют словом «данные». При этом мы видим, что в цепочке управления между ДРП и СДРП существует огромное множество процессов, связанных со сбором, обработкой и анализом именно ДРП [4]. Во избежание недопонимания и двусмысленности, а также с целью нивелирования влияния полисемии в термине «данные» мы рекомендуем использовать это слово только в отношении ДРП. В отношении синонима термина СДРП лучше подойдут такие слова, как «результаты», «доказательства».

Еще одним ярким примером полисемии является англоязычный термин Real World Evidence, который на сегодняшний день также часто используется в английском варианте в 2 значениях: 1) в рамках конкретного исследования(й) — как СДРП; 2) на общем уровне — как система знаний о ДРП и создаваемых на их основе исследованиях и доказательствах.

Исследование — это процесс обработки данных или источник данных?

О полисемии мы также можем говорить и в отношении термина «исследование». Как минимум этот подход применим для исследований в области медицины, а возможно, и для других естественно-научных исследований.

Во избежание нескольких трактовок, которые могут быть сформулированы в рамках различных научных подходов и школ, приведем пример определения, представленного в законодательстве: «Научная (научно-исследовательская) деятельность — деятельность, направленная на получение и применение новых знаний, в том числе: фундаментальные научные исследования..., прикладные научные исследования…, поисковые научные исследования...»⁵. Другими словами, исследование — это деятельность, направленная на изучение объекта, процесса или явления и последующее внедрение в практику результатов. В случае ИРП это может быть отражено как в схеме «от ДРП к принятию решений» [3, 4], так и в алгоритмах проведения исследований от начала разработки до публикации результатов [12].

Цифровизация и развитие цифровых технологий в целом привели к значимым изменениям не только в здравоохранении, но и во всех областях жизни. Именно благодаря развитию цифровых технологий стал возможным рост количества источников данных и возможность доступа к ДРП. Еще 5—7 лет назад для реализации НИ, в том числе ретроспективных, спонсируемых фармацевтическими компаниями, в большинстве случаев приглашались медицинские организации и врачи-исследователи. Они вручную переносили данные из медицинских карт непосредственно в базы данных соответствующих исследований. Сегодня количество источников данных огромно, а при разработке исследования мы обязательно их оцениваем [4, 12].

Разнородность популяции и большие объемы данных позволяют формулировать дополнительные научные цели и конечные точки, неучтенные в исходном исследовании. Для этого необходимо создать новый протокол и провести новое исследование. Таким образом, данные, собранные в ИРП, впоследствии могут быть использованы для разработки новых исследований. Именно поэтому мы говорим о том, что исследование само по себе может являться источником данных (рис. 2).

Рис. 2. Исследования как процесс обработки данных и как источник данных (на примере неинтервенционных и клинических исследований).

Безусловно, описанное явление не новое. Понятие «post-hoc анализ» является классическим в методологии исследований препаратов и заболеваний. Но в данной ситуации мы делаем акцент не на процесс или результат исследования, а на его начало — выбор источника данных. Планируя проведение нового ИРП, важно проводить оценку источников данных, наличие в них данных и доступность этих данных (англ. data mapping).

Таким образом, развитие цифровых технологий способствует формированию новых фактов, знаний, опыта, которые не укладываются в прежние рамки. Это и приводит к изменениям в текущих подходах, когда мы рассматриваем исследование не только как процесс обработки данных, но и как источник данных.

Исследования рутинной практики. Подход к терминологии и риски

Анализ самого крупного международного реестра клинических исследований (КИ) Национальных институтов здоровья США (www.clinicaltrials.gov) позволяет показать, каким образом термины используются в названиях исследований. Другими словами, как спонсоры этих исследований применяют термин «исследование». Поиск в Интернете, на сайте www.clinicaltrials.gov, сделан с введением запроса Real World Evidence Study в поле Other terms (доступ осуществлен 21.11.22). Система выявила 234 исследования. Название каждого исследования проанализировано с точки зрения использования термина «исследование». Выявленные термины подсчитывалась по группам.

Следует отметить, что название исследования — единственный способ оценить использование термина «исследование» на www.clinicaltrials.gov. В графе study type, конечно, содержится информация о дизайне исследования, однако ответ можно выбрать только из предложенных сайтом: Study types include interventional studies (also called clinical trials), observational studies (including patient registries), and expanded access. Кроме того, название исследования может определяться персональными предпочтениями спонсоров исследований, а количество исследований у одного спонсора может влиять на общую статистику на сайте. В связи с этими особенностями и целью данной работы, а именно определить используемые термины, их частоту не определяли. Наиболее часто встречающиеся в названиях варианты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Наиболее часто встречающиеся варианты терминов, используемые в названиях исследований

Примечание. Таблица составлена на основании анализа сайта www.clinicaltrials.gov (ссылка активна на 21.11.22). * — к этой группе относятся названия, включающие в себя только слово tudy (без других слов, имеющих отношение к Real World Evidence); ** — к этой группе относятся названия, включающие в себя только словосочетание Real World Evidence (без других слов, имеющих отношение к Real World Evidence).

В ходе анализа выявлены следующие словосочетания в отношении использования слова study в названии исследования:

— RWE prospective study;

— RWE observational study и observational RWE study;

— RWE research, study of RWE;

— study to provide/characterize RWE;

— study in Real World/Real Life;

— RW observational Registry Study;

— study in a real world settings/under real life conditions;

— retrospective or/and prospective study.

Интересно, что, как и в России, в других странах также существуют проблемы в терминологии. Проведенный выше анализ www.clinicaltrials.gov с использованием запроса Real World Evidence Study показал употребление двух ключевых прилагательных:

— рутинный: study ... in routine clinical practice, RW… in routine clinical care, routine care;

— реальный: real life, Real World, real life evidence, real life conditions, real-life data, study ... in real life clinical practice.

Таким образом, термин study используется в англоязычных названиях исследований в составе комплексного термина, состоящего из нескольких слов, в частности с добавлением словосочетаний Real World (RW) и RWE. По сути эти англоязычные термины эквиваленты предлагаемому в России: исследования рутинной/рутинной клинической/реальной клинической практики.

Термин «исследования рутинной практики» является комплексным, системным: к этой группе исследований можно отнести различные дизайны исследований, включая КИ, в которых используются ДРП. В частности, к ИРП в широком понимании термина относятся КИ, в которых один из «рукавов» сформирован на основании ДРП, значительная часть КИ IV фазы подпадает под термин ИРП. С другой стороны, к ИРП также относятся все исследования, полностью построенные на основании ДРП, это проспективные неинтервенционные исследования, ретроспективные исследования.

Однако к настоящему времени уже накопилась практика проведения многих типов исследований и внедрены соответствующие законодательные документы, которые регулируют представленные выше виды исследований, как клинические, так и неинтервенционные⁶, ⁷ [6]. Важно, что объектом регулирования выступают именно исследования, а не их результаты (evidence). Поэтому в ситуации развития законодательства в области Real World Evidence можно предположить, что ИРП также станут объектом регуляций.

Но в таком случае возникнет коллизия между действующим законодательством, уже регулирующим часть дизайнов ИРП, и новым, которое будет регулировать ИРП (рис. 3), т.е. потенциально может возникнуть ситуация двойного регулирования для ряда дизайнов ИРП. Поэтому вопросы классификации ИРП и использования этой классификации в законодательстве, особенно в областях фармаконадзора, регистрации и при принятии решений в здравоохранении, чрезвычайно важны.

Рис. 3. Возникновение коллизии в законодательстве при использовании в качестве объекта комплексного термина «исследования рутинной практики».

РФ — Российская Федерация; ЕАЭС — Евразийский экономический союз; КИ — клинические исследования; НИ — неинтервенционные исследования; ИРП — исследования рутиной практики.

Значимым фактором формирования и оценки классификации исследований в настоящее время является анализ развития терминологии исследований в контексте времени.

Развитие терминологии исследований в контексте времени

Задолго до того, как были определены термины ДРП и СДРП, исследователи использовали данные, собранные в рамках рутинного оказания медицинской помощи для оценки эпидемиологических характеристик, получения информации об использовании, эффективности и безопасности назначаемых лекарственных препаратов [13]. Фармакоэпидемиология — научная дисциплина, позволяющая оценивать применение, эффекты препаратов на уровне популяции или больших групп пациентов, возникла в начале 60-х годов XX века и объединила в себе цели клинической фармакологии и методы эпидемиологических исследований [14].

Как известно, в науке изменение названия термина часто происходит при сохранении его содержания. С начала 10-х годов XXI века происходит активное внедрение в исследовательскую область англоязычных понятий Real World Data и Real World Evidence. Содержание (определение) этих терминов шире по сравнению с данными, используемыми в фармакоэпидемиологических исследованиях, и доказательствами, получаемыми в итоге проведения таких исследований. Так, некоторые авторы, давая определение СДРП, сфокусированное на оценке эффектов лекарственных средств, используют уточнение «СДРП в фармакоэпидемиологии...» [15].

Задачи исследований, разрабатываемых на основе ДРП, выходят за рамки задач по оценке эффектов лекарственных средств, определения взаимосвязи этих эффектов с приемом препарата(ов), оценки риска выявленных эффектов в популяции. При этом в настоящее время в направлении Real World Evidence активно используются дизайны именно эпидемиологических и фармакоэпидемиологических исследований, а также методы анализа ДРП, разработанные в фармакоэпидемиологии [16].

Подготовлено большое количество методологических руководств, как напрямую связанных с ДРП и СДРП (качеством собираемых данных, подходам к анализу данных, типам исследований и полноте репортирования) как напрямую, так и косвенно, через рекомендации по проведению определенных типов исследований, стандартов в области фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики, проведению систематических обзоров и сетевых метаанализов и учета в них нерандомизированных КИ.

Для потенциальных областй применения СДРП требуется разработка отдельного методологического аппарата. При этом попыткам представить понятия ДРП и СДРП как отдельную научную дисциплину препятствует отсутствие прочной теоретической основы, конкретной совокупности знаний и специфичного для области методологического аппарата.

Таким образом, направление Real World Evidence исторически сформировалось из фармакоэпидемиологии. Оно основано на методологическом аппарате, классических дизайнах исследований и теоретических постулатах фармакоэпидемиологии. Однако в связи с быстрым развитием ДРП и расширением потенциального спектра возможностей применения СДРП наблюдается некоторое расхождение ДРП/СДРП и фармакоэпидемиологии. Направление Real World Evidence выходит за пределы данной научной дисциплины, создает потребности для дальнейшего эволюционирования и разработки новых подходов и стандартов как к классификации исследований, так и к применяемым методам анализа для получения валидных СДРП [17, 18].

Критерии классификации исследований рутинной практики

ДРП могут являться основой для получения многих типов СДРП, включая распространенность и заболеваемость, использование ресурсов системы здравоохранения, структуру назначаемой терапии, характеристики пациентов, описания исходов и т.д. Подходящий тип/дизайн исследования и аналитическая методология должны соответствовать исследовательским вопросам и отражать характеристики используемых ДРП, включая природу и распределение оцениваемых переменных, размер выборки, структуру и тип данных, гетерогенность оцениваемых исходов в рассматриваемой популяции.

Мы проанализировали существующие регуляторные документы, руководства, выпущенные профессиональными сообществами и агентствами по оценке технологий здравоохранения, а также основополагающие учебные пособия и статьи по фармакоэпидемиологии, эпидемиологии и подходам к классификации исследований. В результате анализа выявили ряд критериев, по которым можно классифицировать любое исследование рутинной практики, начиная от традиционных НИ и заканчивая инновационными гибридными типами исследований. При планировании необходимо учитывать фундаментальные элементы дизайна исследований: интервенционное или неинтервенционное, контролируемое или неконтролируемое, осуществляется ли рандомизация в рамках исследования, имеются ли уже данные, которые могут быть использованы в исследовании, будет осуществляться проспективный или ретроспективный анализ в рамках исследования и др. [19, 20].

Первым критерием классификации является цель исследования. По цели все исследования можно разделить на описательные (дескриптивные) и аналитические. Описания клинических случаев, серий случаев, описательный анализ данных официальной статистики, анализы долговременных тенденций относятся к описательным исследованиям. Исследования случай—контроль, когортные исследования, экспериментальные исследования относятся к аналитическим и, как правило, направлены на тестирование рабочей гипотезы, связанной с выявлением причинно-следственных связей между воздействием и исходом [21].

Следующим основополагающим критерием классификации является наличие интервенции (вмешательства) в рамках исследования. В современной литературе достаточно часто упоминается деление исследований на рандомизированные и наблюдательные (неинтервенционные) [22]. Рандомизация является ключевым атрибутом рандомизированных клинических исследований (РКИ), позволяющим им являться «золотым стандартом» в доказательной медицине. Однако не все КИ с интервенцией являются рандомизированными. В частности, определяющей чертой КИ, рандомизированного или нет, является назначение лечения в соответствии с протоколом исследования. В клинических исследованиях с одной группой назначают интервенцию всем включенным участникам без рандомизации, что подчеркивает как различия в категориях дизайна исследования, так и существующую скрытую проблему бинарной классификации/противопоставления рандомизированных и НИ. Фокусирование на различии между интервенционными и НИ может помочь исследователям, спонсорам и регулирующим органам лучше понять и описать соответствующие методологические вопросы.

Соответственно, по второму критерию все исследования могут быть разделены на интервенционные (экспериментальные), квазиэкспериментальные, НИ и гибридные. Среди НИ выделяют когортные, исследования случай—контроль, одномоментные (cross-sectional), исследования серии случаев с контролем по самим себе (self-controlled case series design), перекрестные исследования случай—контроль, описания клинических случаев.

Квазиэкспериментальные методы включают (но не ограничиваются) анализ прерванных временных рядов (interrupted time-series analysis), метод сравнения разностей (difference-in-difference), анализ до/пре- и после/пост- (before-and-after) [23, 24].

При этом следует отметить, что некоторые типы интервенционных исследований также могут являться источником СДРП.

Прагматические РКИ — это клинические исследования, в которых оценка относительной эффективности терапевтических опций проводится в условиях, максимально приближенных к условиям рутинной клинической практики. Прагматические исследования включают в себя преимущества РКИ и условий рутинной практики.

Исследования в рамках когорты (trial within cohort (TwiCs) или cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT)) — тип прагматических исследований, в котором большая когорта пациентов служит источником участников многих РКИ, что приводит к более генерализуемой выборке.

Всенаправленные когортные исследования (comprehensive cohort study (CCS)) — тип прагматических исследований, включающих пациентов, не дающих согласие на рандомизацию, что ведет к снижению систематической ошибки отбора и более генерализуемой выборке.

РКИ с обогащением популяции (population enrichment RCT) — РКИ, в которых осуществляется обогащение популяции исследования потенциально исключаемыми пациентами с дальнейшей оценкой эффективности изучаемого лекарственного препарата (часто с использованием предиктивного моделирования) в условиях рутинной клинической практики. Критерии включения и исключения традиционных РКИ обычно не позволяют включить в исследования определенные группы пациентов (возрастные ограничения, ограничения, связанные с сопутствующими заболеваниями, принимаемой терапией и т.д.), что затрудняет процесс экстраполяции результатов РКИ на популяцию пациентов в рутинной клинической практике. РКИ с обогащением популяции могут способствовать генерализуемости результатов и возможности оценки эффектов исследуемого продукта в условиях рутинной практики.

Кластерные РКИ (cluster RCT) — РКИ, в которых осуществляется рандомизация групп или кластеров (в отличие от традиционных РКИ, в которых выполняется рандомизация индивидуальных пациентов).

Нерандомизированные контролируемые исследования — любые экспериментальные контролируемые исследования, в которых распределение по группам осуществляется не методом рандомизации (например, может быть основано на предпочтениях врача или пациента).

Большие упрощенные РКИ — крупные длительные исследования с упрощенной процедурой сбора данных (упрощенным протоколом исследования).

По критерию наличия контроля исследования делятся на контролируемые и неконтролируемые. Можно также выделить исследования с контролем по самим себе (например, исследования серии случаев с контролем по самим себе, self-controlled case series design) [25]. Наличие контроля необходимо для установления вывода о причинно-следственных связях воздействия и исхода. В случаях, когда невозможно в рамках исследования спланировать внутреннюю группу контроля (т.е. невозможно осуществить традиционное РКИ), все чаще применяются гибридные и внешние группы контроля (индивидуальные или агрегированные данные пациентов получают из проведенных или одновременно проводимых исследований, из источников ДРП) [26, 27], а также синтетические группы контроля (SECA-synthetic external arm) [28].

Традиционно классификация по критерию рандомизации (рандомизированные, квазирандомизированные, нерандомизированные) подходит только к интервенционным исследованиям, однако сейчас все большее развитие получают рандомизированные исследования, основанные на базах данных (как частный случай, рандомизированные исследования, основанные на регистрах) [29, 30]. Рандомизированные исследования, основанные на базах данных, могут рассматриваться как особый тип крупных прагматических исследований, когда отбор пациентов, включенных в исследование, осуществляется из баз системы здравоохранения, например электронных медицинских карт. Этот тип исследований является попыткой объединения преимуществ рандомизации и НИ на ДРП.

Кроме того, ранее описанные гибридные исследования, например с внешней группой контроля, могут быть отнесены к нерандомизированным исследованиям или исследованиям с применением методов псевдорандомизации [24].

Следующим критерием, по которому могут быть классифицированы исследования, является тип используемых данных: собираются ли данные для целей исследования в рамках проекта , или же используются данные, собранные ранее, или используются оба подхода. В классических исследованиях интервенционного дизайна, как правило, применяется первичный сбор данных для целей исследования. Однако сейчас все чаще, особенно в случае редких заболеваний или неэтичности рандомизации, в интервенционных исследованиях в качестве группы сравнения данные используются вторично, т.е. применяется внешняя («историческая») группа контроля. В прагматических исследованиях также могут использоваться данные, собранные ранее в рамках рутинной клинической практики (РКП), в кластерных рандомизированных исследованиях активно используются данные, полностью полученные из РКП. В НИ очень часто используются уже собранные данные из электронных медицинских карт, страховых баз данных и пр., при этом следует подчеркнуть, что НИ не является синонимом вторичного использования данных. В НИ также могут собираться первичные данные для целей исследования в условиях РКП, которые затем подвергаются анализу по заранее заданному плану, в результате чего получают СДРП.

По времени наблюдения участников исследования классифицируются на одномоментные (cross-sectional, поперечные) и динамические (продольные, longitudinal).

Динамические исследования по началу наблюдения делятся на проспективные, ретроспективные и двунаправленные (ambidirectional). При этом существует мнение, что деление на проспективные и ретроспективные не может полно характеризовать дизайн исследования [23], а также что такое деление не позволяет сделать вывод о качестве исследования [31]. Однако, несмотря ни на что, эта классификация используется часто. Примерами проспективных исследований являются РКИ, когортные исследования, классическим примером ретроспективного исследования служит исследование случай—контроль.

Заключение, или почему необходимо решать проблемы терминологии и классификации исследований рутинной практики

Направление Real World Evidence как система знаний начало развиваться в России несколько лет назад (рис. 4). За эти годы мы сделали важные шаги, которые позволили не только вызвать интерес к теме, сформулировать понимание потребностей и возможностей, но и начать формирование законодательной базы⁸. Безусловно, развитие знаний всегда протекает динамично и многопланово, его сопровождают различные точки зрения, а порой и коллизии.

Рис. 4. Развитие направления Real World Evidence в России.

НИ — неинтервенционные исследования; ДРП — данные рутинной практики; СДРП — совокупность доказательств рутинной практики.

Так, на сегодня с точки зрения законодательства и вследствие применения данных рутинной практики/совокупности доказательств рутинной практики в принятии решений в здравоохранении можно выделить 2 узких места:

— коллизия в терминологии на уровне постановлений Евразийского экономического союза;

— риск ввода в употребление термина «исследования рутинной/реальной клинической практики».

Существующая коллизия об одновременном употреблении понятий «реальная клиническая практика» и «рутинная клиническая практика» может быть решена путем изменения постановлений Евразийского экономического союза, в которых использованы эти понятия.

В связи с отсутствием понятия и термина «исследования рутинной/реальной клинической практики» в законодательных документах риск его ввода в употребление является потенциальным. Ввод термина в регуляции может привести к коллизии между действующим законодательством, уже регулирующим часть дизайнов исследований рутинной практики, и новым, которое будет регулировать исследования рутинной практики. Это означает, что потенциально может возникнуть ситуация двойного регулирования для ряда дизайнов исследований рутинной практики. Поэтому вопросы классификации исследований рутинной практики и использования этой классификации в законодательстве, особенно в областях фармаконадзора, регистрации и при принятии решений в здравоохранении, крайне важны.

Этот риск можно нивелировать, если подойти к формированию законодательных документов, учитывая комплексность, системность термина «исследования рутинной/реальной клинической практики». Одним из способов решения в сложившейся ситуации может быть использование классификации исследований рутинной практики.

Безусловно, различные варианты классификации исследований в области медицины, как правило, по отдельности клинических и неинтервенционных, существуют уже давно. В данной статье мы предлагаем классификацию именно исследований, построенных на данных рутинной практики вне зависимости от принципа интервенции. Каждое исследование рутинной практики может быть охарактеризовано в соответствии с критериями, предложенными в табл. 2 [14, 23, 24, 30, 32—34]. Более того, представленный подход позволяет четко обозначить, какое многообразие дизайнов исследований относится к группе «Исследования рутинной практики».

Таблица 2. Классификация исследований рутинной практики в зависимости от используемых критериев

Примечание. ^** — Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза №87 от 3 ноября 2016 г. Ссылка активна на 11.01.23.

https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/cncd_21112016_87

Ранее мы уже писали о модели управления данными (data governance): от данных рутинной практики к принятию решений, в которой данные рутинной практики играют важную роль во всех процессах, последовательности шагов, направленных на получение совокупности доказательств рутинной практики и, как следствие, на принятие решений [3, 4]. Впервые в русскоязычной литературе мы сформулировали классификацию источников данных рутинной практики [4]. Есть необходимость в классификации/систематизации совокупности доказательств рутинной практики.

Подводя итог, следует отметить, что структуризация и систематизация знаний в области данных рутинной практики, исследований рутинной практики и совокупности доказательств рутинной практики необходимы для разработки четких критериев, процессов в области принятия решений и применения данных рутинной практики и совокупности доказательств рутинной практики в здравоохранении в целом.

Конфликт интересов

Авторы являются сотрудниками фармацевтических компаний — спонсоров проведения исследований рутинной практики.

Conflicts of interest

The authors work in the pharmaceutical companies, sponsoring the real world evidence studies.

Финансирование

Статья опубликована без финансовой поддержки.

¹ Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза №87 от 3 ноября 2016 г. Ссылка активна на 11.01.23. https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/cncd_21112016_87

²Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 17 марта 2022 г. №36 «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Ссылка активна на 11.01.23. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/403628598/?ysclid=lcr9jgphar807099321

³Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 17 марта 2022 г. №36 «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Ссылка активна на 11.01.23. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/403628598/?ysclid=lcr9jgphar807099321

⁴ Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза №79 от 3 ноября 2016 г. Ссылка активна на 11.01.23. https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/cncd_21112016_87

⁵ Федеральный закон от 23.08.96 №127-ФЗ (ред. от 07.10.22) «О науке и государственной научно-технической политике». Ссылка активна на 11.01.23. https://base.garant.ru/135919/?ysclid=lcr9lozbnp912204706

⁶ Федеральный закон №61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.10. Ссылка активна на 11.01.23. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/?ysclid=lcr9df8jsi271734264

⁷ Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза №79 от 3 ноября 2016 г. Ссылка активна на 11.01.23. https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/cncd_21112016_87

⁸ Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 17 марта 2022 г. №36 «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Ссылка активна на 11.01.23. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/403628598/?ysclid=lcr9jgphar807099321