Введение

В разделе 4.1.2.3 (с) «Политика качества» ГОСТ Р ИСО 15189-2015 «Лаборатории медицинские — частные требования к качеству и компетентности» каждой клинико-диагностической лаборатории (КДЛ) рекомендуется определять и регулярно пересматривать требования к качеству лабораторных исследований [1]. Но по сей день лишь единичные лаборатории их устанавливают и тем более пересматривают.

Настоящая публикация преследует две цели: первая, привлечь внимание коллег к новым возможностям использования модели «текущее состояние аналитического качества» (state-of-the-art) для выбора требований к качеству; вторая, попытаться понять, почему использование требований к аналитическому качеству все еще редкая практика в наших КДЛ.

Общие положения

Начнем движение к целям публикации издалека и для начала уточним некоторые общие положения установки требований к аналитическому качеству количественных лабораторных исследований.

I. Три независимые модели установки требований к качеству

В ноябре 2014 г. закончился 15-летний период использования стокгольмской иерархии для выбора требований к аналитическому качеству, и на смену ей пришел миланский алгоритм. Эксперты Европейской федерации лабораторной медицины (EFLM) утвердили три независимые модели: модель «клинические исходы»; модель «биологическая вариация» и модель «текущее состояние аналитического качества» (state-of-the-art) [2]. Важный момент, что была отменена собственно иерархия в выборе требований к качеству. Теперь нельзя считать одну модель лучше другой, каждая применяется одна независимо от другой. Главное, чтобы выбранная модель максимально подходила для использования результатов измерения конкретного аналита в клинической практике.

Критерии отнесения аналитов к одной из трех моделей выбора требований к аналитическому качеству подробно обсуждаются в [2, 3]. Здесь представлена только одна, на мой взгляд, очень важная диаграмма из перевода оригинальной статьи [2], опубликованного в 2019 г. в журнале «Лабораторная служба» [3]. Позволю себе два комментария к ней (рис. 1):

Рис. 1. Алгоритм выбора модели требований к качеству, подходящей конкретному аналиту [3].

1. При использовании модели «биологическая вариация» поиск данных о компонентах биологической вариации аналита следует начинать с базы данных EFLM [4]. Если там искомого аналита нет, можно использовать данные о компонентах биологической вариации из [5].

2. Рекомендуемую европейскими экспертами разработку собственных данных по биологической вариации и по влиянию результатов лабораторных исследований на клинические исходы в наших реалиях пока стоит относить скорее к утопии в самом хорошем смысле этого слова.

II. Формат установленных требований к аналитическому качеству и их использование в практике

Традиционно требования к аналитическому качеству устанавливают в формате максимально допустимой (англ., allowable) общей аналитической ошибки (ТЕ_макс) (в англоязычной литературе — ТЕ_а). Не путать с достигнутой ТЕ, которую в отличие от ТЕ_макс рассчитывают для конкретного аналита в каждой конкретной лаборатории, исходя из достигнутой воспроизводимости и точности измерений. Значение же ТЕ_макс для каждого аналита берут из общепризнанных мировым лабораторным сообществом источников, частично описанных в [3], и эти значения доступны для всех лабораторий мира, тогда как достигнутая ТЕ индивидуальна для каждой лаборатории.

Последние годы требования все чаще дополняют максимально допустимым промежуточным (долгосрочным) коэффициентом вариации (CV_макс) и максимально допустимой величиной смещения (B_макс) [4]. И это оправдано, учитывая в числе прочего взаимосвязь понятий, описывающих случайные и систематические ошибки, сопровождающие количественные лабораторные исследования (рис. 2).

Рис. 2. Принципиальная схема взаимосвязи понятий, описывающих случайные и систематические ошибки, а также неопределенность измерения [11].

Лаборатории, определившие требования к качеству, расширяют свои возможности управления качеством лабораторных исследований. Ниже приведены основные преимущества, которые получают КДЛ, установившие целевые значения (ТЕ_макс, CV_макс, B_макс), против лабораторий, которые игнорировали использование оных.

1. Появляется возможность использовать комбинированные контрольные карты, где в дополнение к известным пределам (средняя ±1SD, ±2SD, ±3SD) наносят пределы, ограниченные ТЕ_макс, что дополняет базовый статистический внутрилабораторный контроль качества (внуКК) и расширяет возможности интерпретации контрольных измерений.

2. Можно оценить влияние на результат лабораторного исследования изменений в аналитической системе, в частности, степень влияния межлотовой вариации, прежде всего, реагентов и калибраторов, используемых в КДЛ.

3. Появляется возможность оценивать достигнутое аналитическое качество, например, с использованием сигмаметрии.

4. Под установленные требования КДЛ настраивают (реже, выбирают) аналитические системы.

III. Особенности модели «текущее состояние аналитического качества» (state-of-the-art)

Поскольку статья продвигает использование этой модели стоит напомнить ее особенности. Согласованный подход установки требований к аналитическому качеству, который лежит в основе этой модели, обычно реализуют либо организаторы исследований по межлабораторным сличениям, включая внешнюю оценку качества (ВОК), такие, например, как RCPA в Австралии или международная программа RIQAS (Randox, Великобритания); либо регулирующие органы (такие, например, как CLIA в США или RILIBÄK в Германии). Как правило, согласованные требования основаны на состоянии лабораторной службы страны и на уровне технологий, доступных рутинным КДЛ. В качестве примера, широко используемые во всем мире, так называемые, минимальные требования к аналитическому качеству были определены испанским междисциплинарным экспертным комитетом по требованиям к аналитическому качеству, который рассмотрел с 2005 по 2010 г. результаты 6 циклов исследований, организованных 4 провайдерами ВОК. На основании полученных данных ретроспективно были установлены и опубликованы такие требования к аналитическому качеству, которым соответствуют 95% лабораторий Испании [6, 7].

На данный момент официального соглашения (консенсуса) относительно способа определения требований к качеству по данной модели нет [2, 3].

Постановка проблемы

С октября 2021 по сентябрь 2022 г. были проведены 4 мастерские, посвященные практическим аспектам контроля аналитического качества количественных лабораторных исследований. В числе прочего, стало очевидным, что практически все 134 участника мастерских испытывают трудности выбора и пересмотра требований к аналитическому качеству.

Как же выбирать требования к аналитическому качеству в условиях работы наших КДЛ? Я предлагаю отдавать здесь предпочтение модели «текущее состояние аналитического качества» (state-of-the-art). Причем выбирать следует не только рекомендованные требования, следует использовать весь диапазона требований, использованных для консолидованного сравнения [8]. Основанием моей нынешней позиции послужил тот факт, что ни один из участников мастерских никогда не работал с клиницистами, которые предъявляли бы какие-либо обоснованные требования к качеству лабораторных исследований. Разумеется, как только такие клиницисты появятся в зоне деятельности вашей лаборатории и выставят обоснованные требования к качеству измерения аналитов из соответствующих международных или национальных рекомендаций и стандартов, вы должны перейти:

1. Либо на модель «клинические исходы», которая тесно связана с существующими рекомендациями разнообразных международных научных организаций и сообществ (в качестве примера, это касается таких лабораторных исследований, как гликированный гемоглобин, холестерин, холестерин-ЛПВП и ЛПНП, триглицериды, глюкоза, альбумин, тропонин, ТТГ, гемоглобин, тромбоциты, нейтрофилы [3].

2. Либо на модель «биологическая вариация» (для гомеостатических аналитов) — если клиницисты используют лабораторные исследования такие, например, как натрий, калий, хлор, кальций, магний, бикарбонаты, неорганический фосфор, мочевая кислота, общий белок, креатинин, цистатин С, протромбиновое время, АЧТВ, эритроциты, объем эритроцитов [3] для мониторинга заболевания.

Для одного и того же аналита могут применяться обе модели (разумеется, не одновременно) в зависимости от клинической ситуации. Мое мнение, обе эти модели будут эффективно работать только при условии использования клиницистами соответствующих международных рекомендаций, стандартов или, как минимум, публикаций в формате мнение экспертов. Условно их можно отнести к моделям установки требований к аналитическому качеству для нужд клиницистов.

Похоже не менее сложная проблема для большинства коллег, когда и в связи с чем надо пересматривать установленные ранее требования к аналитическому качеству? Ниже перечислены основные поводы сделать этот шаг с моими комментариями его целесообразности в наших условиях.

1. Ваша лаборатория работает с клиницистами, которые формируют обоснованные требования к аналитическому качеству. Как сказано выше, явление у нас крайне редкое.

2. Региональные регулирующие органы выставляют четкие требования к аналитическому качеству. Пока тоже крайне редкая у нас практика.

3. Руководство медицинской организации придерживается политики постоянного улучшения качества медицинского обслуживания (например, согласно ИСО9001) и, в связи с этим, следит за улучшением качества лабораторных исследований, следуя, скажем, положениям ИСО15189 [1].

4. Внедрение новой аналитической системы.

Материал и методы

В этой статье использованы требования к аналитическому качеству в формате ТЕ_макс для иммунохимических исследований (37 аналитов). Рекомендованные требований к аналитическому качеству установлены авторами из нескольких источников, таких как ВОК RCPA (Австралия) и RIQAS 2020 (Randox, Великобритания); требований, установленных регулирующими организациями CLIA 2019 (США) и RiliBÄK (Германия), и популярных в мировом лабораторном сообществе минимальных требований, разработанных испанскими коллегами [8].

Из оригинальной таблицы я исключил столбец с требованиями на основе компонентов биологической вариации (см. таблицу из [8] против табл. 1), и сделал это сознательно. Авторы не следуют рекомендациям экспертов EFLM, которые настоятельно рекомендуют тщательно обосновывать использование двух моделей — «клинические исходы» и «биологическая вариация» — для выбора требований к аналитическому качеству для одного и того же аналита [2, 3]. Напомню, что модель «биологическая вариация» используется, прежде всего, для мониторинга течения болезни и применяется для выбора требований в случаях, когда лабораторный показатель не играет ведущую роль в развитии клинической ситуации или в течении конкретного заболевания, но его концентрация достаточно постоянна. В основе модели «клинические исходы» лежит доказанная взаимосвязь аналитического качества с клиническим исходом. Она предпочтительна для аналитов, играющих ведущую роль в развитии конкретной патологии, когда для диагностики и скрининга установлены уровни принятия решения [2, 3].

Новый алгоритм выбора требований к аналитическому качеству

Допустим, что система обеспечения качества, принятая в вашей КДЛ предполагает проведение сигмаметрии для регулярной проверки достигнутого аналитического качества. Допускаем, что для кортизола, ХГЧ и ТТГ установлены рекомендованные требования к качеству (табл. 1) [8], а результаты сигмаметрии — Sigma_{кортизол} = 3,3; Sigma_хгч = 3,2; Sigma_ТТГ(1) = 6,5 и Sigma_ТТГ(2) = 6,7. Два результата сигмаметрии для ТТГ имеем, потому что он измеряется на двух анализаторах.

Известно, что Sigma ≤3,5 подразумевает, что процесс измерения аналита не стабилен и нужно вносить изменения в систему обеспечения аналитического качества, в частности, надо менять ведение внуКК и в большей степени использовать возможности его нестатистического компонента [9]. В такой ситуации, в качестве первого шага, разумно перейти на более мягкие требования к аналитическому качеству, если они есть, ибо выбранные рекомендованные требования лаборатория пока обеспечить не может. В связи с этим обращаем внимание в табл. 1 на диапазон ТЕ_макс для кортизола и ХГЧ. Для кортизола в источниках, выбранных для установки рекомендованого требования, ТЕ_макс колеблется от 13,5% (RIQAS, Randox) до 30% (RiliBÄK, Германия), а для ХГЧ — от 18% (CLIA’2019, США) до 30% (RiliBÄK, Германия).

Устанавливаем для обоих аналитов ТЕ_макс = 30%, получаем Sigma_{кортизол} = 4,3 и Sigma_хгч = 5,4, что является вполне приемлемым результатом для вновь установленных требований к качеству. Разумеется, переход на более мягкие требования надо всесторонне обсудить с представителями производителя аналитической системы или по крайней мере информировать их о факте такого перехода. В идеале нужно составить совместный с поставщиками или представителями производителя аналитической системы план мероприятий по улучшению качества измерения, в нашем случае, кортизола и ХГЧ.

В ситуации с ТТГ, равно как и для других аналитов с числом Sigma выше 6, разумно переходить на более жесткие требования к качеству. Диапазон требований к качеству измерений ТТГ, приведенный в табл. 1 от 11,2% (RIQAS, Randox) до 24% (RiliBÄK, Германия). Устанавливаем ТЕ_макс = 20%, получаем Sigma_ТТГ(1) = 5,4 и Sigma_ТТГ(2) = 5,6 и продолжаем поддерживать достигнутый высокий уровень качества измерения ТТГ в нашей лаборатории.

Обсуждение

Прежде чем перейти к обсуждению, какие возможности дает предлагаемый алгоритм, обозначу мое отношение к уровню Sigma >6. Не секрет, что во многих публикациях, включая устные и стендовые доклады, можно встретить результаты сигмаметрии много выше 6. Коллеги с гордостью «рапортуют» о достигнутой Sigma даже выше 20, что бессмысленно с точки зрения концепции «Шесть сигм». Подобные результаты — признак профессиональной некомпетентности и, скорее всего, причина здесь в неадекватно установленных требованиях к аналитическому качеству в формате ТЕ_макс. Напомню, что уровень Sigma=6 — это высочайший мировой уровень качества, обеспечивающий 3,4 ошибки на миллион событий (в нашем случае, измерений конкретного аналита). Какой же уровень качества подразумевает Sigma=20 и более? Разве что межгалактический?

В заключении опишу предлагаемый алгоритм установки и смены требований к аналитическому качеству с использованием опубликованных рекомендованных требований, установленных в консолидованном сравнении требований из нескольких источников [8].

1. Изначально устанавливаем требования на уровне рекомендованных значений ТЕ_макс (табл. 1).

Консолидованное сравнение требований к аналитическому качеству для рутинных иммунохимических исследований (адаптировано из [8])

2. Используя значение смещения (точность измерений) из отчетов регулярных исследований ВОК и достигнутый CV (воспроизводимость измерений) по результатам контрольных измерений во внуКК, проводим сигмаметрию для каждого аналита.

Здесь важно соблюдать два условия — выбрать значение смещения из, как минимум, 4 значений смещения из отчетов ВОК за период времени, когда сделано не менее 100 контрольных измерений во внуКК. В нескольких известных рекомендациях, включая самые признанные во всем мире [10], используют менее определенный подход, например «не менее полугода ведения внуКК». Но надо признать, что определяющим здесь будет не число дней, а число контрольных измерений во внуКК.

3. Если Sigma ≤3,5, из диапазона опубликованных требований, использованных для установки рекомендованного значения, выбираем более мягкое требование к качеству, если оно есть в табл. 1. Сообщаем о переходе на новые требования представителям производителя аналитической системы и в идеале совместно с ними создаем план улучшения качества измерений.

4. Если Sigma >6, переходим на более жесткие требования, если они есть среди опубликованных требований (табл. 1), и стараемся удержать достигнутый уровень качества измерений. С точки зрения концепции «Шесть сигм» мне видится разумным поддерживать число Sigma в диапазоне между 5 и 6.

5. Продолжаем регулярную оценку достигнутого качества с помощью сигмаметрии, соблюдая условия, описанные в п. 2.

Использование опубликованных рекомендованных требований и диапазона требований, из которых они выведены, открывает новые возможности модели «текущее состояние аналитического качества» (state-of-the-art). Начиная с использования рекомендованных требований, можно в зависимости от достигнутого качества переходить на более мягкие или более жесткие требования в рамках, требований использованных для консолидованного сравнения. Иными словами, у лаборатории впервые появилась возможность маневра в смене требований к аналитическому качеству в рамках этой модели в трех разделах лабораторной диагностики — биохимия, иммунохимия и гематология [8].

Независимо от позиции ваших клиницистов касательно правильности лабораторных исследований, политики руководства и региональных регулирующих органов имеет смысл периодически пересматривать требования к аналитическому качеству и переходить при улучшении аналитического качества на более жесткие требования (особо для аналитов клинически значимых и востребованных), а при ухудшении — на более мягкие, если таковые опубликованы.

Но в ситуации работы наших КДЛ с «пассивными», в смысле требований к качеству лабораторных исследований, клиницистами и отсутствия регулярных профессиональных проверок (аудитов) встает щекотливый вопрос, на который у меня нет ответа — зачем лаборатории переходить на более жесткие целевые ТЕ_макс, CV_макс, B_макс, если этого никто не требует? Ради любви к правильности лабораторных исследований?

Что до попытки понять, почему использование требований к аналитическому качеству все еще редкая практика в наших КДЛ, то здесь я предполагаю возможные изменения по двум сценариям. Первый сценарий, назову его утопический — появление нового типа клинициста, который будет предъявлять лаборатории, с которой он сотрудничает в лечении пациентов, обоснованные требования к качеству результатов исследований. Парадоксально, но такие требования уже сформированы для некоторых аналитов в ряде международных рекомендаций и стандартов (например, для таких лабораторных исследований, как гликированный гемоглобин, липиды, глюкоза, альбумин, тропонин, ТТГ, гемоглобин, тромбоциты, нейтрофилы [3]), но до практического внедрения этих требований у нас дело не доходит. Ощущение, что даже самые читающие из наших клиницистов разделы с требованиями к качеству в соответствующих стандартах и рекомендациях пропускают и не обсуждают их с коллегами из КДЛ.

Второй сценарий, назову его принудительный — наши регулирующие органы начнут активно применять в ходе разнообразных проверок деятельности лабораторий обоснованные и заранее, хочется верить задолго до первой проверки, оговоренные с КДЛ требования к аналитическому качеству. Мой жизненный опыт говорит, что такое развитие событий привычно нашему менталитету и однозначно приведет к широкому внедрению практики установки требований к аналитическому качеству в наших КДЛ. Не ошибусь, если предположу, чем строже будут санкции регулирующих органов к медицинским организациям, тем скорее это произойдет. На ожидаемые вопросы: как скоро начнутся такие проверки и насколько компетентными будут аудиторы, которые будут работать в регулирующих органах или сотрудничать с ними — ответ даст время. Разумеется, нашему лабораторному сообществу нужно будет вовремя включиться в обсуждение с регулирующими органами практики таких проверок.

Благодарности. Исследование не имеет поддержки спонсоров.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.