В начале июня 2021 г. в on-line формате группа экспертов провела вебинар «Поиск подходов к решению проблемы межлотовой вариации в реалиях российской лабораторной диагностики». В ходе вебинара некоторые ранее высказанные положения о проблеме межлотовой вариации реагентов (МЛВ) [1] удалось точнее сформулировать, обнаружились новые аспекты сложной темы МЛВ. В связи с этим мы решили по следам сообщений и обсуждений, прозвучавших на вебинаре, написать этот текст, который следует рассматривать как дополнение к ранее опубликованному [1].

I. Общие положения

В широком смысле МЛВ подвержены не только реагенты, но и калибраторы, и расходные материалы. Мы рассматриваем только МЛВ реагентов.

Мы понимаем, что МЛВ — явление, с которым сталкиваются медицинские лаборатории во всем мире. Полностью решить эту проблему по сей день не удается ни одному профессиональному сообществу. Но это не повод делать вид, что ее не существует, а скорее, еще один вызов экспертам в области клинической лабораторной диагностики.

Общеизвестны сложности оценки МЛВ — это и отсутствие необходимых ресурсов в лаборатории, и многообразие протоколов, и трудоемкость процедур оценки влияния МЛВ на результаты пациентов, и ограниченный доступ рутинных лабораторий к референтным методикам и стандартным образцам, и отсутствие единого национального алгоритма оценки МЛВ.

Исходно цель вебинара была укрепить два слабых, по нашему мнению, звена в ранее опубликованной статье [1]. Во-первых, в числе ее авторов отсутствовал эксперт с опытом работы на производстве наборов реагентов. Этот недочет мы легко ликвидировали, пригласив на вебинар и в соавторы этой публикации директора по технологии и качеству ООО «Вектор Бест» (Новосибирск) Андрея Витальевича Масяго. Во-вторых, нам показалось, что в статье мы не уделили достаточного внимания пошаговому решению этой сложной проблемы.

II. Производство наборов реагентов и МЛВ

Основной причиной МЛВ наборов реагентов остается недостаточная стандартизация производства и, прежде всего, отсутствие или затрудненный доступ к использованию в производстве стандартных образцов (например, таких как сертифицированный первичный стандартный образец, первичный калибратор или вторичный коммутативный калибратор).

Кроме этого, необходимо знать и учитывать такие факторы, влияющие на МЛВ, как тип выявляемого аналита — одно дело, если это простое вещество, другое — если это несколько или большое количество схожих по составу веществ; наличие интерферентов; особенность конструкции набора реагентов; технологические особенности производства; наличие специальных требований при выводе продукции на рынок.

Выделим два важных тезиса, связанных с производством наборов реагентов:

1. Отсутствие специальных требований позволяет производителю при размещении набора реагентов на рынке не обращать внимания на МЛВ. Так, в рамках 93-ФЗ и 44-ФЗ МЛВ не существует. Соответственно при регистрации ее не проверяют. Сетевые коммерческие лаборатории могут позволить себе вставить требования проверки реагентов на наличие МЛВ в контракт. Бюджетные медицинские организации (МО) себе такого позволить не могут, ибо это нарушение закона о конкуренции.

2. Производитель знает, что выпускает новый лот реагентов с другими характеристиками по сравнению с используемым на рынке лотом. Проверку величины смещения и, главное, оценку его клинической значимости производитель не проводит и, очевидно, в принципе не стоит ожидать такой оценки от производителя.

Отсюда важная составляющая если не решения проблемы, то, по крайней мере, готовности лаборатории к встрече с МЛВ — это налаженное взаимодействие с производителями реагентов, калибраторов и контрольных материалов (КМ). И, прежде всего, это своевременная рассылка пользователям информационных бюллетеней об изменении характеристик нового лота. Но следует учитывать тот факт, что функцию почтальонов здесь чаще всего выполняют не производители, а дистрибьютеры.

Есть мнение, что, кроме производственных и технологических причин, МЛВ могут спровоцировать нарушения условий транспортировки и хранения реагентов. Конечно, с учетом зачастую сложной цепи доставки реагентов, калибраторов и КМ в нашей стране можно себе представить и здесь лот-зависимость. Но негативные влияния условий транспортировки и хранения нельзя отнести к основным причинам МЛВ.

III. Пошаговое создание защиты от влияния МЛВ реагентов на результаты лабораторного исследования

Мы предлагаем пошаговое решение проблемы МЛВ в наших реалиях, условно разделив комплекс мероприятий на первые шаги, которые, как нам кажется, разумно предпринять не только для защиты от МЛВ, и дальнейшие возможные направления борьбы с влиянием МЛВ на результаты пациентов.

A. Первые шаги

1. Сотрудники лаборатории должны быть готовы к выявлению МЛВ: знать о феномене, принципах выявления и документирования МЛВ.

2. Выделить критически важные аналиты, их пороговые значения и направить усилия по выявлению МЛВ для них.

3. В ближайшее время выявление МЛВ будет возможно преимущественно по результатам внутрилабораторного контроля качества (внуКК). Отсюда вытекает непременное условие развертывания системы защиты от МЛВ — это обеспечение аналитического качества в соответствии с лучшими лабораторными практиками, включая:

— использование коммутативного (по возможности жидкого) КМ для внуКК и межлабораторных сравнений и сличений;

— уровень концентрации аналитов в используемых КМ должен быть максимально приближенным к установленным пороговым значениям;

— дополнительное использование контроля качества по средним (медианам) пациентов с построением контрольных карт Леви—Дженнингс. Для оценки коммутативности КМ полезно сопоставлять контрольные измерения и средние (медианы) пациентов (см. рисунок), что помогает выявлять МЛВ в случае применения некоммутативного КМ.

Совмещение контрольной карты с картами ежедневных средних и медиан пациентов на примере измерения ТТГ.

На графике 4 кривые: одна — контрольные измерения 1-го уровня КМ; вторая — контрольные измерения 2-го уровня КМ; третья — ежедневные средние арифметические значения по результатам пациентов; четвертая — ежедневные медианы по результатам пациентов; ось Y — точки относительно среднего арифметического и 3SD; ось X — день контрольного измерения или расчета средней арифметической, или медианы результатов пациентов.

4. Наше лабораторное сообщество должно определить свое место в широком диапазоне отношения коллег к МЛВ: от Нидерландов, где не каждая лаборатория проверяет изменение характеристик наборов реагентов от лота к лоту, хотя есть понимание, что это важно, поскольку МЛВ может значительно повлиять на результаты пациентов [2], до Индии, где декларировано, что лаборатории должны анализировать данные внуКК и результаты пациентов во время смены лота реагентов, но на деле большинство лабораторий этот этап игнорирует [3].

5. Сопровождение перехода на новый лот реагента для критически важных лабораторных исследований:

— прежде всего, сравнение результатов пациентов, полученных новым лотом реагентов, с результатами действующего лота с использованием как минимум альтернативного (упрощенного) алгоритма выявления и оценки влияния МЛВ на результаты. Оптимально использовать алгоритм, изложенный в стандарте CLSI EP26-A [4]. При этом следует помнить, что протокол CLSI EP26-A не дает возможности оценивать долговременное влияние МЛВ на результаты пациентов, полученные с использованием набора реагентов одного наименования и каталожного номера;

— если выявленное смещение неприемлемо, необходимо как минимум проинформировать производителя и по согласованию с руководством МО принять решение о дальнейшем использовании/неиспользовании проблемного лота.

B. Дальнейшие шаги

В ближайшей перспективе заручиться поддержкой Федерации лабораторной медицины (ФЛМ) и при необходимости запросить у ФЛМ гранты на перечисленные ниже разработки и внедрения:

1. Желательно, чтобы соответствующие комитеты или рабочие группы ФЛМ создали базовый список критически важных аналитов (биохимия, иммунохимия, гематология) и их пороговых значений. Конкретные лаборатории могли бы корректировать его в соответствии с профилем МО.

2. Выбрать и разместить на сайте ФЛМ программу для выявления и определения степени влияния МЛВ на результаты пациентов.

3. Для определенного лота набора реагентов в случае, когда он является неотъемлемой частью закрытой аналитической системы, неразумно повторять оценку МЛВ в разных лабораториях. Для минимизации затрат было бы лучше, если бы лаборатории в одной сети и с использованием одного и того же оборудования распределяли нагрузку для оценки МЛВ.

4. Использование одного лота реагентов и КМ для внуКК в течение длительного времени — хороший способ защиты от влияния МЛВ на результаты пациентов. Мнение экспертов ФЛМ может помочь МО заключать такие договоры хотя бы для группы критически важных аналитов.

5. Если заменить проблемный лот невозможно, надо провести корректировку клинически значимого смещения, для чего нужно создать алгоритм такой корректировки [5].

6. При каждой смене лота реагента существует вероятность появления клинически значимой МЛВ. ГОСТ Р ИСО 15189-2015 рекомендует, чтобы каждая новая партия или поставка реагентов, калибраторов и расходных материалов проходила перед использованием приемочные испытания. Надо определить отношение нашего профессионального сообщества к этой рекомендации.

7. Разработать единый подход, приемлемый для оценки МЛВ, удовлетворяющий запросы производителя, лабораторных и клинических специалистов.

Мы отдаем себе отчет, что в случае МЛВ наборов реагентов мы имеем дело с проблемой мирового масштаба, решить которую в отдельно взятой стране невозможно. Однако мы уверены, что закрывать на нее глаза непрофессионально и что явление МЛВ — поле для исследований и совместного поиска решений.

Благодарности. Исследование не имеет поддержки спонсоров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.