Введение

Прежде всего, хотелось бы отметить, что из-за природы измерительных процессов, нет и не может быть лабораторных тестов, с помощью которых можно получать результаты со 100% точностью или надежностью. В том числе в принципе невозможна 100% надежность результатов, получаемых качественными тестами, к которым относятся и тесты на антитела к SARS-CoV-2. Среди результатов всегда будут и ложноположительные, и ложноотрицательные. При прочих равных условиях доли таких результатов будут меньше у тех тестов, у которых истинные значения для их чувствительности и специфичности ближе к 100%. Но на практике из-за отсутствия времени и средств определяют только оценочные значения для этих диагностических показателей, обычно сокращая тестируемые биопробы как по количеству проб с аналитом и без него, так и по количеству проб, содержащих возможные вещества-интерференты. В результате проведения таких сокращенных испытаний, когда, например, ограничиваются предварительной оценкой диагностических возможностей теста, можно получать любые оценочные значения, в том числе равные 100%. Но ввиду отсутствия стандартизации по составу и количеству биопроб в пуле, используемом для получения таких оценок, показатели для чувствительности и специфичности тестов, заявляемые изготовителями, можно вполне считать их частными оценками. Только истинные значения являются независимыми диагностическими показателями, которые целиком и полностью определяются свойствами тестов. Оценочные значения, в том числе заявляемые изготовителями и испытателями тестов, не являются независимыми. Они зависят от структуры и количества биопроб, которые используются для получения этих оценок. Поэтому сами по себе оценочные значения чувствительности и специфичности следует относить скорее к субъективным диагностическим показателям теста. В таких случаях, чтобы не вводить в заблуждение пользователей тестов, изготовители и испытатели, помимо заявляемых и полученных оценочных значений, должны в соответствии с общепринятыми рекомендациями также рассчитывать доверительные интервалы для истинных значений с учетом количества биопроб, использованных ими для оценки специфичности и чувствительности.

Видимо, поэтому в перечне [1] тестов на антитела к SARS-CoV-2, допущенных Food and Drug Administration (FDA) к использованию в коммерческих лабораториях, помимо оценочных значений для чувствительности и специфичности, приводятся также 95% доверительные интервалы для их истинных значений. Эти данные информируют пользователей тестов о реальной точности оценочных значений, заявляемых изготовителями для чувствительности и специфичности тестов, показывая в каком интервале с 95% надежностью могут находиться их истинные значения. Очевидно, что чем более узким будет такой интервал, тем более точной будет оценка истинного значения. В этом документе границы таких интервалов рассчитываются в соответствии с руководством ЕР12-А2 [2], разработанным в Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Как видно из документа [1], истинные значения для чувствительности и специфичности не равны 100% даже в случаях оценочных значений, равных 100%. По мере увеличения количества биопроб, использованных для получения оценок, доверительные интервалы будут становиться уже, оценки будут приближаться к своим истинным значениям, которые в силу природы измерительных процессов всегда будут <100%. Этот факт очень важно иметь в виду всем пользователям тестов, поскольку на практике реализуется как раз ситуация, когда лаборатория тестирует пробы пациентов одним и тем же тестом во все возрастающем количестве. Поэтому следует ожидать, что среди результатов тестирования будут появляться все чаще и чаще как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты.

Для всех желающих самостоятельно определять доверительные интервалы для истинных значений диагностических показателей тестов на антитела к SARS-CoV-2 далее в обзоре будут приведены формулы и примеры расчетов в соответствии с руководством ЕР12-А2 [2].

Основные диагностические показатели качественных тестов. Диагностические возможности качественных тестов, к которым относятся и тесты на антитела к SARS-CoV-2, описываются, как упоминалось ранее, двумя основными показателями — чувствительностью и специфичностью. Истинные значения чувствительности (далее SEN) и специфичности (далее SPE) целиком определяются устройством самих тестов и характеризуют их диагностические возможности по выявлению в пробах искомого аналита. Помимо этих показателей, для описания диагностических возможностей качественных тестов также широко используются показатели прогностической ценности положительных и отрицательных результатов, соответственно показатель Positive Predictive Value (далее — PPV) и Negative Predictive Value (далее — NPV). Эти показатели характеризуют степень надежности получаемых положительных и отрицательных результатов. Однако, как будет показано далее, они зависят не только от диагностических свойств самого теста, но и от доли популяции, у которой искомый аналит уже есть.

В общем случае результаты тестирования биопроб на антитела к SARS-CoV-2 могут оказаться (табл. 1) либо истинно положительными (далее — TP), либо ложноположительными (далее — FP), либо истинно отрицательными (далее — TN), либо ложноотрицательными (далее — FN). Других вариантов тут быть не может. В общем случае конкретная картина распределения результатов тестирования зависит от фактического наличия антител в тестируемых пробах, их уровня и значений диагностических показателей самого теста (табл. 2).

Таблица 1. Возможные результаты тестирования биопроб по выявлению в них антител к SARS-CoV-2 типовым серологическим тестом

Таблица 2. Характерный пример результатов тестирования 1000 биопроб по выявлению в них антител к SARS-CoV-2 типовым серологическим тестом

Показатель чувствительности SEN характеризует способность качественных тестов выявлять пробы, которые фактически содержат искомый аналит, в данном случае антитела к SARS-CoV-2. Для каждого теста показатель SEN определяется как доля биопроб (обычно в процентах), выявленных данным тестом в общем количестве протестированных проб, которые реально содержали искомый аналит. Оценочное значение этого диагностического показателя для каждого теста рассчитывают по следующей формуле:

SEN, %=100·TP/(TP+FN), (1)

где величина TP (True Positive) — количество биопроб, которые реально содержали искомый аналит и были выявлены тестом в ходе его испытаний, а величина FN (False Negative) — количество биопроб, реально содержащих искомый аналит, но для которых присутствие искомого аналита в них не было выявлено этим тестом. Пример результатов тестирования 1000 биопроб на выявление в них антител приведен в табл. 2. Используя эти результаты и формулу (1), получим, что оценочное значение для чувствительности использованного теста будет равно: SEN, %=100·93/(93+7)=93%. Показатель специфичности SPE характеризует способность качественных тестов выявлять пробы без искомого аналита, в нашем случае антитела к SARS-CoV-2.

Для каждого теста показатель SPE определяется как доля биопроб (обычно в процентах), для которых данный тест в ходе испытаний показал отсутствие в них искомого аналита в общем количестве протестированных проб, реально не содержавших искомый аналит. Оценочное значение данного диагностического показателя для каждого теста рассчитывают по следующей формуле:

SPE, %=100·TN/(TN+FP), (2)

где величина TN (True Negative) — количество проб, реально не содержащих искомый аналит, для которых данный тест показал отсутствие в них этого аналита, а величина FP (False Positive) — количество проб, реально не содержащих искомый аналит, но для которых данный тест показал присутствие в них этого аналита. Используя формулу (2) и результаты из табл. 2, получим, что оценочное значение для специфичности — SPE, %=100·890/(890+10)=98,89%.

Качественные тесты, как уже упоминалось, всегда будут давать и ложноположительные, и ложноотрицательные результаты, количество которых будет зависеть как от диагностических свойств самих тестов, так и от доли тестируемых, содержащих искомый аналит. Поэтому именно данные о показателях PPV и NPV для этого теста будут давать возможность при интерпретации получаемых результатов определять вероятность того, что у пациентов с положительными результатами реально будут антитела к SARS-CoV-2 и что у пациентов с отрицательными результатами антитела будут реально отсутствовать. Значения показателей PPV и NPV, как будет далее показано, рассчитывают на основе данных о чувствительности и специфичности и о доле представителей популяции, которые уже имеют антитела к SARS-CoV-2 (англ. — доля Prevalence, далее — распространенность).

В документах [1, 3] отмечается, что показатели PPV и NPV для тестов на антитела к SARS-CoV-2 существенно зависят от распространенности. В табл. 3 и на рисунке показана их зависимость от распространенности для двух типовых тестов при одиночном и двойном тестировании. Оценочные значения для чувствительности и специфичности тестов приведены в заголовке к табл. 3. Значения для PPV и NPV получены с использованием калькулятора FDA [4], специально разработанного для вычисления значений этих показателей. Воспользоваться этим калькулятором для вычисления значений PPV и NPV для любых тестов и распространенности может любой желающий, поскольку он находится в свободном доступе.

Динамика изменения значений PPV и NPV в зависимости от распространенности для двух типовых тестов на антитела к SARS-CoV-2 при одиночном и двойном тестировании.

У первого теста оценка чувствительности SEN1, %=97,0%, специфичности SPE1, %=93,2%. У второго теста оценка чувствительности SEN2, %=93,0%, а специфичности SPE2, %=95,0%.

Таблица 3. Оценочные значения показателей PPV и NPV двух типовых тестов на антитела к SARS-CoV-2 в зависимости от распространенности. У первого теста чувствительность SEN1, %=97,0%, специфичность SPE1, %=93,2%

Примечание. У второго теста чувствительность SEN2, %=93,0%, специфичность SPE2, %=95,0%. Показатель PPV(1+2) характеризует случай положительных результатов для обоих тестов. Показатель NPV(1+2) характеризует случай, когда первый результат положительный, а второй — отрицательный.

Как видно из табл. 3, при распространенности ниже 10% вероятность фактического наличия антител у пациентов при положительном результате тестирования типовыми тестами будет составлять <70%, что вряд ли можно считать достаточно высокой, чтобы делать надежное заключение о том, что обследуемые пациенты имеют антитела к новому коронавирусу. Поэтому в документах [1, 3] для увеличения надежности результатов в условиях низких распространенностей рекомендуется повторное тестирование положительных проб, причем для повторного тестирования рекомендуется использовать тест, который реагирует на антитела к другому антигену коронавируса.

Оценочные значения показателей PPV и NPV в процентах для качественных тестов рассчитываются по следующим формулам:

PPV, %=100·TP/(TP+FP), (3)

где величина TP — количество проб, реально содержащих искомый аналит, в которых его присутствие было выявлено данным тестом в ходе проведения испытаний, а величина FP — количество проб, реально не содержащих искомый аналит, но для которых данный тест показал присутствие аналита в ходе тех же испытаний.

NPV, %=100·TN/(TN+FN), (4)

где величина TN — количество проб, реально не содержащих искомый аналит, для которых данный тест показал отсутствие аналита в ходе проведения испытаний, а величина FN — количество проб, реально содержащих искомый аналит, но для которых присутствие аналита не было выявлено этим тестом.

Примеры расчета значений показателей PPV и NPV в процентах для типового серологического теста приведены в табл. 4 и 5. В табл. 4 распространенность предполагается равной 5%, а в табл. 5 — равной 15%.

Таблица 4. Примеры расчета значений PPV и NPV для типового серологического теста на антитела к SARS-CoV-2

Примечание. Оценочные значения для чувствительности теста SEN, %=97,0%, для специфичности — SPE, % 93,2%. Распространенность =5%. Обследуемая популяция — 10 000 пациентов.

Таблица 5. Примеры расчета значений PPV и NPV для типового ИФА-теста на антитела к SARS-CoV-2

Примечание. Оценочные значения для чувствительности теста SEN, %=97,0%, для специфичности — SPE, %=93,2%. Распространенность =15%. Обследуемая популяция — 10 000 человек.

Значения показателей PPV(1+2) и NPV(1+2) для алгоритма двойного тестирования, когда положительно протестированные пациенты тестируются повторно независимым тестом, рассчитывают по следующим формулам:

PPV(1+2), %=100·{TP1·SEN2/[TP1·SEN2+FP1·(1-SPE2)]}, (5)

NPV(1+2), %=100·{ FP1·SPE2/[FP1·SPE2+TP1·(1-SEN2)]}, (6)

где показатель PPV(1+2), % характеризует в процентах вероятность того, что в пробе реально будет содержаться искомый аналит для случая, когда оба результата положительные, показатель NPV(1+2), % характеризует в процентах вероятность того, что в пробе реально не будет содержаться искомый аналит для случая, когда первый результат положительный, а второй — отрицательный, величина TP1 — количество проб, реально содержащих аналит, в которых его присутствие было выявлено первым тестом, величина FP1 — количество проб, реально не содержащих аналит, но для которых первый тест показал его присутствие, величины SEN2=SEN2, %/100 и SPE2=SPE2, %/100 — оценочные значения чувствительности и специфичности второго теста в долях единицы, т.е. их значения в процентах, деленные на 100.

Значения показателей PPV(1+2) и NPV(1+2) для типовых качественных тестов на антитела и динамика их изменения в зависимости от распространенности были приведены ранее в табл. 3 и на рисунке. Как видно из приведенных данных, значения PPV(1+2) имеют тенденцию к росту по мере увеличения распространенности. Значения же показателя NPV(1+2) уменьшаются по мере роста распространенности. При распространенности, равной 10%, показатель NPV(1+2) становится <90%, а при ее доле, равной 55%, снижается до 44%.

Теперь рассмотрим примеры практического использования типовых и «суперточных» тестов в разных условиях пандемии. По официальным данным, на начало августа 2020 г. распространенность была 1% по РФ в среднем, а в Москве — 3%. В таких условиях вероятность PPV фактического наличия антител в пробе с положительным результатом при использовании тестов с чувствительностью 93% и специфичностью 95% составит соответственно 16% по РФ и около 37% для Москвы (см. данные в табл. 3 для показателя PPV2, %). Значение показателя PPV, равное соответственно 16 и 37%, означает, что из 100 положительно протестированных пациентов только у 16 и 37 из них фактически будут антитела к SARS-CoV-2. Реальная распространенность скорее всего в несколько раз больше официальной. Поэтому в реальных условиях пандемии для того же теста, но распространенности, равной 5, 10 и 20%, вероятность PPV будет равна уже соответственно 50, 67 и 82%. Важно отметить, что при 5% распространенности положительные результаты повторного тестирования положительных проб будут свидетельствовать о фактическом наличии в них антител уже с вероятностью свыше 93%. Отсюда следует, что когда распространенность <20%, то разумно повторять тестирование проб с положительными результатами.

Надежность результатов и при использовании «суперточных» тестов также существенно зависит от распространенности. В условиях 1% распространенности при использовании теста с истинными значениями для чувствительности и специфичности, равными 99,5%, вероятность фактического наличия антител при положительном результате составит <67%. Это означает, что из 100 положительно протестированных пациентов только у 67 пациентов фактически будут антитела к SARS-CoV-2. При доле в 2% — 80%, 3% — 87%, 5% — 91%. И только при доле в 10% — >95%. Таким образом, в текущих условиях пандемии в любом случае, видимо, надо повторять тестирование положительных проб. Даже если первый тест является «суперточным» и по чувствительности, и по специфичности.

Доверительные интервалы для диагностических показателей качественных тестов. На практике ввиду ограниченности средств и времени определяют только оценочные значения для чувствительности и специфичности тестов на антитела SARS-CoV-2, используя ограниченный по возможностям пул биопроб, куда включают пробы изначально здоровых, заболевших и/или тех пациентов, которые уже выздоровели. Точность такой оценки зависит от количества и структуры биопроб в пуле. Поэтому у разных испытателей для одного и того же теста получаются разные оценочные значения для его чувствительности и специфичности. Очевидно, что чем больше тех или иных биопроб использовано для оценочных значений, тем с более высокой точностью можно получить оценку истинного значения, которая определяется шириной доверительного интервала. Для вычисления доверительных интервалов для истинных значений используют данные о полученных оценочных значениях, количестве проанализированных для этого биопроб и выбранном уровне доверительной вероятности. В лабораторной медицине обычно используют 95% доверительные интервалы, а их границы вычисляют в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Границы 95% доверительных интервалов для истинных значений чувствительности и специфичности в документе [1] вычисляют согласно положениям руководства ЕР12-А2 [2], используя для этого алгоритм Уилсона (Wilson Score), который наилучшим образом определяет такие границы при небольших количествах исследуемых биопроб и граничных (близких к 100%) оценочных значениях для чувствительности и специфичности [5, 6].

Границы доверительных интервалов для истинных значений чувствительности SENнг, % и SENвг, % и специфичности SPEнг, % и SPEвг, %, когда используют алгоритм Уилсона, вычисляют по формулам:

SENнг, %=100·{(2n·SEN+z²)–z·[(z²+4n·SEN·(1–SEN)]^1/2}/2(n+z²), (7)

SENвг, %=100·{(2n·SEN+z²)+z·[(z²+4n·SEN·(1–SEN)]^1/2}/2(n+z²), (8)

SPEнг, %=100·{(2n·SPE+z²)–z·[(z²+4n·SPE·(1–SPE)]^1/2}/2(n+z²), (9)

SPEвг, %=100·{(2n·SPE+z²)+z·[(z²+4n·SPE·(1–SPE)]^1/2}/2(n+z²), (10)

где n — количество проб с антителами или без них, протестированных для оценки значений чувствительности или специфичности, SEN=SEN, %/100 и SPE=SPE, %/100 — оценочные значения для чувствительности и специфичности в долях единицы, т.е. их значения в процентах, деленные на 100, z — коэффициент, равный 1,96, 1,65 и 2,58 соответственно для 95, 90 и 99% двустороннего доверительного интервала.

Воспользуемся табл. 2 — данными об истинных количествах проб с антителами n=100 и без антител n=900, которые использовались для получения оценочных значений для чувствительности и специфичности, а также полученными значениями SEN, %=93% и SPE, %=98,9%, и вычислим по формулам (7)—(10) значения SENнг, %, SENвг, %, SPEнг, % и SPEвг, % для нижних и верхних границ 95% доверительных интервалов для их истинных значений. Ниже представлены пошаговые вычисления:

а) SENнг, %=100·{[(2·100·0,93+1,96·1,96)–1,96·[(1,96·1,96+4·100·0,93·(1–0,93)]^1/2}/2·(100+1,96·1,96)=86,3%;

б) SENвг, %=100·{(2·100·0,93+1,96·1,96)+1,96·[(1,96·1,96+4·100·0,93·(1–0,93)]^1/2}/2·(100+1,96·1,96)=96,6%;

в) SPEнг, %=100·{(2·900·0,989+1,96·1,96)–1,96·[(1,96·1,96+4·900·0,989·(1–0,989)]^1/2}/2·(900+1,96·1,96)=98,0%;

г) SPEвг, %=100·{(2·900·0,989+1,96·1,96)+1,96·[(1,96·1,96+4·900·0,989·(1–0,989)]^1/2}/2·(900+1,96·1,96)=99,4%.

В результате получим следующие данные о диагностических показателях типового теста, рассматриваемого в табл. 2. Оценочные значения для чувствительности и специфичности теста равны SEN, %=93% и SPE, %=98,9%, и соответственно границы 95% доверительных интервалов для их истинных значений равны SENнг, %=86,3%, SEN вг, %=96,6%, SPEнг, %=98,0% и SPEвг, %=99,4%. Эти доверительные интервалы информируют о том, что с вероятностью 95% истинное значение для чувствительности этого теста будет >86,3%, но <96,6%, а истинное значение для его специфичности будет >98,0%, но <99,4%.

Важно отметить, что доверительный интервал для истинного значения специфичности оказался почти в 7 раз уже, чем для значения чувствительности, что связано с разными количествами биопроб: для оценки чувствительности тестировались 100 проб, что типично для ее проведения, а для оценки специфичности — 900 проб. Иными словами, чем больше протестировано проб для оценки диагностического показателя, тем ближе оценочное значение к истинному.

Границы 95% доверительных интервалов для истинных значений показателей PPV и NPV определяют по формулам (3) и (4), в которые подставляют соответствующие значения TP, FP, TN и FN, вычисляемые по алгоритму, изложенному в табл. 2, с учетом распространенности. Примеры расчета этих границ приведены в табл. 6 и 7. При расчете нижних (верхних) границ 95% доверительных интервалов для истинных значений показателей PPV и NPV надо использовать соответственно нижние (верхние) границы 95% доверительных интервалов для истинных значений чувствительности и специфичности теста.

Таблица 6. Примеры расчета нижних границ PPVнг, % и NPVнг, % 95% доверительных интервалов для истинных значений PPV и NPV теста на антитела к SARS-CoV-2. Оценочные значения: SEN, %=93,0%, SPE, %=98,9%, PPV, %=81,7% и NPV, %=99,6%

Примечание. Обследуемая популяция 10 000 человек. Распространенность =5%. Нижние границы 95% доверительного интервала для истинных значений чувствительности и специфичности равны соответственно SEN нг, %=86,3%, SPEнг, %=98,0%.

Таблица 7. Примеры расчета верхних границ PPVвг,% и NPVвг,% 95% доверительных интервалов для истинных значений PPV и NPV теста на антитела к SARS-CoV-2

Примечание. Оценочные значения: SEN, %=93,0%, SPE, %=98,9%, PPV, %=81,7% и NPV, %=99,6%. Обследуемая популяция 10 000 человек. Распространенность 5%. Верхние границы 95% доверительного интервала для истинных значений чувствительности и специфичности равны соответственно SENвг, %=96,6%, SPEвг, %=99,4%.

В результате получим следующие данные о показателях PPV и NPV типового теста, рассматриваемого в табл. 2. Оценочные значения для них равны PPV, %=81,7% и NPV, %=99,6%. Соответственно нижние и верхние границы 95% доверительных интервалов для их истинных значений равны PPVнг, %=69,5%, PPVвг, %=89,44%, NPVнг, %=99,3%, NPVвг, %=99,8%.

Стратегия использования тестов на антитела к SARS-CoV-2. Требования к тестам на антитела к SARS-CoV-2 и варианты стратегии их использования в США изложены во временных рекомендациях Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [3]. В этом документе отмечается, что тесты, используемые в коммерческих лабораториях США, должны иметь разрешение FDA. Перечень таких тестов приводится в документе [1]. В документе CDC также отмечается, что при распространенности ниже 25% преимуществом должны обладать тесты с наибольшей специфичностью, что позволяет обеспечивать при прочих равных условиях наибольшие значения для показателя PPV. Например, в условиях тестирования популяции с 5% распространенностью тест на антитела с 90% чувствительностью и 95% специфичностью сможет обеспечивать для показателя PPV значение только вблизи 50%. Это будет означать, что ¹/₂ положительно протестированных таким тестом не будут на самом деле иметь антитела. При этом тот же самый тест при его использовании в условиях популяции с 50% и выше распространенности будет обеспечивать для показателя PPV значение, превышающее 95%, что означает, что из 20 положительных результатов только 1 ложноположительный.

Исходя из цели получить максимум для показателя PPV, в документе CDC для условий пандемии с низкой распространенностью предлагаются следующие три стратегии использования тестов на антитела к SARS-CoV-2:

1) выбирать тесты с высокой специфичностью, желательно 99,5% и выше;

2) концентрировать тестирование на пациентах, имеющих априори высокую вероятность того, что они уже имеют антитела к SARS-CoV-2;

3) применять так называемый алгоритм двойного тестирования, когда пациенты с положительными результатами тестируются повторно еще одним тестом, нацеленным на характеристику другого эпитопа нового коронавируса, что позволяет в условиях 7% распространенности обеспечивать 95% показатель PPV даже для тестов, имеющих чувствительность и специфичность ниже 95%.

В документе CDC также отмечается, что использование в клинической практике результатов тестирования на антитела к SARS-CoV-2 имеет некоторые ограничения. До сих пор не найдены ответы на вопросы касательно уровня антител, обеспечивающего защиту от повторного инфицирования, срока действия приобретенной иммунной защиты и факторов, ассоциируемых с наработкой человеческим организмом антител. Также отмечается, что некоторые тесты на антитела к SARS-CoV-2 могут реагировать и на другие коронавирусы, например те, которые вызывают обычные простудные заболевания, что может приводить к увеличению ложноположительных результатов, и что некоторые пациенты могут после инфицирования не развивать у себя в организме антитела до детектируемого уровня. Для других пациентов считается вероятным, что уровень антител может со временем снижаться до недетектируемого. И, наконец, что антитела IgA, IgM и IgG не появляются сразу же после инфицирования. Все это говорит о том, что пока результаты тестирования на антитела к SARS-CoV-2 не могут со 100% надежностью указывать на присутствие или отсутствие факта текущего или предыдущего инфицирования новым коронавирусом.

Заключение

Цель данного обзора состояла в том, чтобы, во-первых, проинформировать пользователей тестов на антитела к SARS-CoV-2 о специфике и возможной стратегии их применения в разных условиях пандемии и, во-вторых, показать как самостоятельно оценивать реальные диагностические возможности таких тестов и адекватно интерпретировать получаемые результаты. Для этого в обзоре приведены формулы и примеры расчетов как оценочных значений, так и границ доверительных интервалов для истинных значений диагностических показателей тестов на антитела к SARS-CoV-2. Кроме того, в обзоре дается ссылка на специализированный калькулятор FDA [3], позволяющий легко вычислять показатели PPV и NPV для тестов на антитела и разных значений для распространенности.

Источник финансирования отсутствует.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.