Перипротезная инфекция: мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови и околосуставной жидкости при двухэтапном реэндопротезировании коленного сустава

Инфекционные осложнения при эндопротезировании крупных суставов — одна из значимых медицинских и социально-экономических проблем. Частота проявлений инфекционных осложнений при тотальном эндопротезировании коленного сустава (ТЭКС) — 0,4—4%, при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава (ТЭТБС) — 0,3—2,2% [1]. По прогнозам к 2030 г. ожидается увеличение инфекционных осложнений до 6,8 и 6,5% соответственно. Лечение перипротезной инфекции (ППИ) ложится серьезным экономическим бременем на здравоохранение [2]. Ежегодные расходы на ревизионное эндопротезирование по поводу инфекционных осложнений в США возросли за 2001—2009 гг. с 320 до 566 млн долларов США. Ожидается, что к 2020 г. эти расходы превысят 1,62 млрд долларов США [3, 4].

Причиной развития поздней хронической ППИ, как правило, является перенос возбудителей из очагов острой и хронической инфекции (целлюлит, диабетическая стопа, инфекции кожи, периодонта, дыхательных и мочевыводящих путей) [2, 5]. В основе патогенеза ППИ лежит способность микроорганизмов формировать биопленки на поверхности имплантатов. Возбудители ППИ в форме биопленки становятся устойчивыми к факторам иммунной защиты, включая фагоцитоз, и действию антимикробных препаратов [6—9].

Современная классификация ППИ опирается на процесс развития микробной биопленки. В зависимости от стадии ее развития выделяют раннюю ППИ с незрелой биопленкой, которая возникает в течение первых 4 нед после имплантации эндопротеза, и хроническую — со зрелой биопленкой, которая проявляется в сроки более 4 нед после имплантации [2]. Таким образом, в случае хронической ППИ эффективное лечение возможно только при условии удаления инфицированного имплантата.

Препаратом выбора для лечения ППИ, вызванной метициллинрезистентной (MR) бактерией Staphy-lococcus aureus (золотистый стафилококк) и коагулазонегативными стафилококками, является ванкомицин [10—13]. От 20 до 90% интраоперационно создаваемых плазменных концентраций ванкомицина (КВ) могут проникать в структуру кости в зависимости от ее васкуляризации и плотности [14]. При локальном применении препарата в составе цементного спейсера¹ (СП) максимальное количество антибиотика высвобождается в течение первых нескольких суток после имплантации, затем элюция замедляется, продолжаясь в течение нескольких недель и месяцев [6, 14]. По данным литературы, локальное использование ванкомицина позволяет поддерживать его концентрацию в области имплантата на высоком уровне в течение нескольких суток после операции [5, 6, 19].

В качестве эффективной терапевтической КВ в сыворотке крови для лечения инфекций, вызванных MR золотистым стафилококком, принимается остаточная концентрация 15—20 мкг/мл [15]. В отношении других возбудителей уровень сывороточной концентрации должен быть в несколько раз выше минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для выделенных микробиологических культур пациентов [6, 15]. В настоящее время нет единого мнения по поводу клинически эффективной КВ в околосуставной жидкости. Согласно клиническим рекомендациям, в зависимости от вида стафилококка МИК ванкомицина должна быть до 4 мкг/мл [16].

Существуют сообщения об исследованиях КВ в биологических жидкостях (сыворотка крови, дренажная и синовиальная жидкость, костная ткань) при ППИ. При использовании костных трансплантатов, импрегнированных ванкомицином, обнаружены высокие уровни экскретированного антибиотика, которые подавляли ванкомицин-чувствительные стафилококки в течение всего 16-суточного периода наблюдения [17].

Группой авторов [18] было проведено исследование концентраций ванкомицина и азтреонама в сыворотке крови и синовиальной жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии у 46 пациентов с ППИ после первого этапа ревизионного эндопротезирования с установкой СП на цемент, а также взятых интраоперационно во время второго этапа. В 1-е сутки после установки СП в околосуставной жидкости наблюдались высокие уровни антибиотиков (ванкомицин 1538,0±243,6 мкг/мл; азтреонам 1003,5±323,5 мкг/мл). Концентрация антибиотиков в сыворотке крови через 1 сут после операции была низкой (ванкомицин 0,58±0,2 мкг/мл, азтреонам 0,46±0,3 мкг/мл). Через 107 сут после первого этапа реэндопротезирования концентрации антибиотиков в синовиальной жидкости (второй этап) были значительно выше МИК для наиболее распространенных микроорганизмов.

Оптимальный уровень локальной концентрации антибиотика и необходимая длительность его поддержания при лечении ППИ на настоящее время остаются предметом дискуссии.

Цель исследования — оценить КВ на 1, 3, 7-е сутки в сыворотке крови и околосуставной жидкости у больных с ППИ коленного сустава после установки артикулирующего СП с антибиотиком на фоне проведения внутривенной антибактериальной терапии.

Обследовали пациентов с ППИ, находящихся на лечении в ФГБУ ФЦТОЭ МЗ Р.Ф. Барнаула. У большинства больных (76,4%) преобладали стафилококки: в 38% случаев S. aureus, в 62% — коагулазонегативные стафилококки. MR штаммы стафилококков составляли 40,5% [10].

В исследование включили 17 пациентов (14 женщин, 3 мужчины) с диагнозом хронической ППИ коленного сустава. Диагноз был установлен согласно принятым критериям ППИ [13, 20], выделенный возбудитель был чувствителен к ванкомицину. Критериями исключения являлись почечная недостаточность, индивидуальная непереносимость ванкомицина, поверхностная инфекция.

Всем пациентам было проведено двухэтапное реэндопротезирование с применением на первом этапе временного артикулирующего СП, импрегнированного ванкомицином. Все исследования и манипуляции, в том числе пункции сустава, осуществлялись по показаниям в рамках лечебного процесса.

Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 9 больных, получавших ванкомицин внутривенно и локально в составе СП. У пациентов этой группы были выделены в 3 случаях MR S. epidermidis (MRSE), по одному случаю P. magnus и MR S. aureus (MSSA), еще в 4 случаях при наличии клинических проявлений инфекции роста микробиологической культуры не было получено.

Во 2-ю группу включили 8 пациентов, которым были назначены 2 разных антибиотика: внутривенно амоксициллин/клавуланат, линезолид или цефоперазон/сульбактам, и локально в составе СП ванкомицин. У пациентов этой группы были определены в 4 случаях MSSA, по одному случаю стрептококк, стрептококк и кишечная палочка, MRSE, еще в одном случае при наличии клинических проявлений инфекции роста микробиологической культуры не было выявлено. После получения окончательных результатов микробиологических исследований у части пациентов терапия была изменена.

Изготовление СП производилось интраоперационно на основе компонентов эндопротеза коленного сустава с использованием полиэтиленового вкладыша и бедренного компонента эндопротеза с сохранением задней крестообразной связки. Взятие материала (кровь и околосуставная жидкость) проводилось на 1, 3-и и 7-е сутки после операции. Околосуставную жидкость брали на 1-е и 3-и сутки с помощью дренажной трубки, подведенной в рану, на 7-е сутки путем пункции сустава. Материал набирался в шприц в объеме 3—5 мл. Кровь для исследования забирали из периферической вены предплечья через установленный венозный катетер в вакуумные пробирки VACUETTE, для сыворотки — PREMIUM («Greiner Bio-One», Австрия) в объеме 5 мл перед очередным внутривенным введением антибактериального препарата.

Таким образом, определение КВ выполнялось параллельно в сыворотке крови и околосуставной жидкости на минимуме концентрации (до введения препарата). Кровь центрифугировали 15 мин при g=1500. Сыворотку аликвотировали и замораживали при –20 °С. Собранную околосуставную жидкость из шприца помещали в аналогичную вакуумную пробирку. После доставки в лабораторию околосуставную жидкость также центрифугировали, при наличии в надосадочной жидкости фибриновых сгустков супернатант подвергали повторному центрифугированию. Полученный материал аликвотировали и замораживали при –20 °С. Непосредственно перед исследованием пробы биологических жидкостей были разморожены и исследованы в одной аналитической серии на иммунохимической системе ADVIA CENTAUR CP («Siemens Healthcare GmbH», Германия) с реагентами ADVIA Centaur VANC MCM («Siemens Healthcare GmbH», Германия) методом прямого иммунохемилюминесцентного анализа.

Статистическая обработка проводилась с помощью программы Microsoft Excel. С учетом того, что были использованы непараметрические методы статистического анализа, результаты представлены в виде медианы и интерквартильного диапазона. Для всех статистических критериев был принят критический уровень значимости р<0,05. Сравнение групп осуществляли по критерию Манна—Уитни.

В 1-й группе средняя КВ в сыворотке крови на 1-е сутки после операции приближалась к терапевтической — 16,8 [9,8; 16,9] мкг/мл, на 3-и и 7-е сутки она составила соответственно 20,18 [16,6; 22,69] и 16,43 [13,2; 27,3] мкг/мл. В околосуставной жидкости на 1-е и 3-и сутки были обнаружены высокие КВ — 59,84 [57,3; 74,0] и 43,0 [36,53; 31,2] мкг/мл соответственно, снижающиеся к 7-м суткам до 29,94 [21,44; 36,5] мкг/мл, однако значительно превышающие МИК выделенных возбудителей.

У пациентов 2-й группы в сыворотке крови на 1, 3, 7-е сутки определялись низкие КВ — 2,86 [1,23; 3,9], 3,05 [1,25; 4,25], 3,14 [2,16; 3,47] мкг/мл соответственно. В околосуставной жидкости во 2-й группе на 1-е и 3-и сутки КВ были высокими, как и в 1-й группе, — 52,95 [20,4; 60,4] и 31,36 [22,6; 36,5] мкг/мл соответственно, и тоже постепенно снижались к 7-м суткам — 11,09 [8,69; 17,15] мкг/мл (рис. 1,

Патологических отклонений креатинина в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации в обеих группах пациентов выявлено не было. У всех больных после проведения первого этапа отсутствовали клинические признаки воспаления. Уровень С-реактивного белка в 1-е сутки составлял 118,6 [97,8; 123,4] мг/л и постепенно снижался к 7-м суткам до 58,3 [41,7; 67,5] мг/л, что соответствовало обычному течению послеоперационного периода. Уровень СОЭ значимо не изменялся на всех контрольных точках.

Второй этап эндопротезирования у всех пациентов был проведен в среднем через 11 [7; 12] нед. У больных обеих групп после двухэтапного реэндопротезирования признаков рецидива инфекции не отмечались (средний период наблюдения 26,1 [17,2; 27,3] мес).

1. КВ в околосуставной жидкости после установки СП с антибиотиком с 1-х по 7-е сутки наблюдения значительно превышали МИК для наиболее распространенных грамположительных возбудителей ППИ в обеих группах пациентов.

2. Отмечалось снижение КВ в околосуставной жидкости в обеих группах к 7-м суткам, однако его концентрация оставалась выше МИК.

3. При сочетании системного и локального применения ванкомицина на 7-е сутки у пациентов достигались достоверно более высокие локальные концентрации антибиотика в полости коленного сустава по сравнению с группой, использовавшей СП с ванкомицином и системным введением другого антибиотика.

4. В отдаленном периоде (средний период наблюдения 26,1 [17,2; 27,3] мес) рецидивов ППИ у пациентов обеих групп не было зафиксировано.

5. Мониторинг К.В. в сыворотке крови у больных с ППИ позволяет использовать более высокие дозы препарата и достигать значительных концентраций в области инфекции, не увеличивая при этом риск повреждения почек.

6. Необходимы дополнительные клинические исследования для уточнения связи уровней сывороточной и околосуставной КВ и других антибиотиков с исходом лечения инфекционного процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Воеводская Л.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-3578-2108

Кимайкина О.В. — https://orcid.org/0000-0001-5673-4941

Гольник В.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5047-2060

Супрун Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-9497-1363

Григоричева Л.Г. — https://orcid.org/ 0000-0003-1302-0433

Воеводская Л.Ю., Гольник В.Н., Супрун Е.А., Кимайкина О.В., Григоричева Л.Г. Перипротезная инфекция: мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови и околосуставной жидкости при двухэтапном реэндопротезировании коленного сустава. Лабораторная служба. 2019;8(4):-41. https://doi.org/10.17116/labs20198041

Автор, ответственный за переписку: Воеводская Лидия Юрьевна — lidavoevodskaya@mail.ru

¹Спейсер — временный имплантат, нагруженный антибактериальным препаратом, который устанавливается вместо удаленной инфицированной металлоконструкции или фрагмента кости с целью замещения образовавшегося дефекта и создания локальной высокой концентрации антибиотика в области инфекции. Применение спейсеров в настоящий момент является «золотым стандартом» в двухэтапном лечении перипротезной инфекции. Они могут быть преформированными, т.е. созданными в фабричных условиях, или могут изготавливаться во время оперативного вмешательства на основе костного цемента (полиметилметакрилата) с добавлением антибиотика, активного в отношении выделенного возбудителя. (Kienapfel H., Kühn K.D. (eds.). The Infected Implant. Heidelberg: Springer-Verlag, 2009).