Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей нозокомиальной пневмонии у онкологических больных

Нозокомиальная пневмония (НП), в том числе вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), остается важнейшей причиной заболеваемости и летальности госпитализированных больных [1]. Статистические данные по нозологической структуре нозокомиальных инфекций, приводимые в ежегодных государственных докладах «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации» (например, пневмонии 16,8%, послеоперационные гнойно-септические инфекции 24,7%), вызывают недоверие. По расчетам Центрального НИИ эпидемиологии, частота внутрибольничных инфекций в России в 50 раз выше, чем указывают данные официальной статистики, и составляет 2,0—2,5 млн/год, а ежегодные экономические затраты, связанные с развитием нозокомиальных инфекционных осложнений, превышают 5 млрд руб. (данные 2008 г.) [2]. НП является одной из основных видов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Риск летального исхода при НП выше, чем при других нозокомиальных инфекциях [3]. На 1000 госпитализаций приходится от 5 до 15 случаев НП, что составляет около 15% всех внутрибольничных инфекций. Она развивается у 0,5—1,7% госпитализированных больных [2, 4—6]. По данным зарубежных авторов [5, 7], в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на долю НП приходится 25% всех инфекционных осложнений, на лечение НП расходуется более ½ антимикробных препаратов, назначаемых в отделении подобного профиля. Из всех случаев НП, регистрируемых в стационаре, 70—80% развивается в ОРИТ. Это увеличивает длительность лечения в среднем на 1нед и приводит к затратам, превышающим 40 тыс. $ на 1 пациента.

По результатам Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, частота выделения грамотрицательных палочек семейства Enterobacteriaceae (2013—2014) при НП составляет 58,4%, Acinetobacter baumannii — 15,9%, Pseudomonas aeruginosa — 12,1%, Staphylococcus aureus — 7,4%, Stenotrophomonas maltophilia — 4,9%, прочие — 1,3% [2, 8]. Представленные данные характеризуют структуру возбудителей НП у разнородной группы пациентов. Формирование таксономической структуры этиологических агентов НП зависит от многих факторов, и немаловажным среди них являются факторы риска, сосредоточенные в онкологическом стационаре. Систематические обзоры и метаанализы последних лет, посвященные пневмонии, подтверждают, что сопутствующие заболевания являются одним из факторов, утяжеляющих течение пневмонии. Каждое из фоновых заболеваний оказывает свое специфическое влияние на течение и исход пневмонии. В клинической практике хорошо известно влияние хронических заболеваний почек, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, онкологических заболеваний или пневмонии у пациентов после трансплантаций органов и тканей [9]. У онкологических больных НП отличается от таковой у прочих групп пациентов как по клиническим проявлениям, так и по частоте выделения тех или иных возбудителей. Широкое распространение нозокомиальных инфекций, вызываемых бактериями и грибами с приобретенной резистентностью почти ко всем доступным антибиотикам (множественно- и высокорезистентные штаммы), серьезно осложняет возможный выбор антибиотикотерапии у больных с инфекционными осложнениями. Особую актуальность эта проблема приобретает в онкологической клинике у больных с дефектами иммунной системы [10, 11].

Цель исследования — определение спектра микроорганизмов, выделяемых при микробиологическом исследовании биоматериалов из нижних отделов дыхательных путей при НП у взрослых онкологических больных, выявление лидирующих возбудителей и их резистентности к антимикробным препаратам.

Получено 2819 штаммов бактерий и грибов от пациентов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (далее НМИЦ) за период 09.12.11—31.05.16 с подозрением на пневмонию. В 100% случаев это была поздняя пневмония (более 4 дней пребывания в стационаре). Все случаи повторного/многократного выделения микроорганизмов в течение 2 нед от одних и тех же пациентов были исключены из анализа. Микроорганизм считали не имеющим клинического значения, если он был выделен в незначительном количестве (низкий диагностический титр — ДТ), также при этом учитывали его таксономическую принадлежность и результаты микроскопии мазков по Граму. ДТ для возбудителей, выделенных из бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), — ≥10⁴ колониеобразующих единиц в 1 мл (КОЕ/мл), ДТ для мокроты — ≥10⁶ КОЕ/мл, ДТ для аспиратов — ≥10⁵ КОЕ/мл [2, 12—14]. Для идентификации чистой культуры микроорганизмов использовали масс-спектрометрический анализ белковой фракции микробной клетки на приборе MALDI-TOF Microflex LT (Biotyper, «Bruker Daltonics», Германия) с постоянно обновляющейся общей базой данных, включающей более 5000 микроорганизмов, в том числе дрожжевые и плесневые грибы. Идентификацию проводили в соответствии с инструкцией производителей прибора. Чувствительность к антимикробным препаратам определяли с помощью микробиологических анализаторов Microscan WalkAway 40/96 Plus («Siemens Healthcare Diagnostics», Германия) и VITEK 2 («BioMerieux», Франция). Статистическую обработку результатов проводили в соответствии с принятыми методами [15, 16].

Таксономическая структура возбудителей. Проанализированы биоматериалы, поступившие от 476 взрослых онкологических больных, из них 445 (93,5%) — из ОРИТ. Виды биоматериалов представлены на рис. 1.

За исследуемый период после исключения повторных случаев выделения микроорганизмов от одних и тех же пациентов для анализа определено 1789 штаммов бактерий и грибов, из них 1486 (83,1%) были расценены как имеющие клиническое значение, а 304 (16,9%) — как не имеющие клинического значения (контаминация/колонизация). На искусственной вентиляции легких находились 51 (10,7%) из 476 больных (ВАП). Доля микроорганизмов, выделенных при ВАП, составила 5,1% (76/1486).

В табл. 1 представлены

Из всех возбудителей НП 6 основных видов бактерий и род Candida составили 85,6%. По результатам многоцентрового международного исследования (SENTRY Antimicrobial Surveillance Program) [17], как и в нашем исследовании, регистрируются те же виды основных возбудителей НП, но частота их выделения отлична от наших данных. На рис. 2 демонстрируется

В нашем исследовании грамотрицательные палочки были выделены достоверно чаще в сравнении с грамположительными кокками (81,9% против 10,5% соответственно; p<0,0001). Эта закономерность прослеживается в отношении всех видов биоматериалов. Грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae (19 видов) составили 36,2%, а группа неферментирующих грамотрицательных палочек (17 видов) — 45,6%, причем статистически значимых различий между этими группами в частоте ыделения не выявлено. В структуре грамотрицательных палочек группа неферментирующих статистически значимо чаще была выделена при НП по сравнению с энтеробактериями (55,9% против 44,1%; p<0,0001). Грибы составили только 7,6% всех возбудителей, причем 111 (98,2%) из 113 штаммов — Candida spp. (8 видов).

В целом при НП были выявлены следующие лидирующие возбудители: на первом месте Acinetobacter baumannii (22,2%) и Klebsiella pneumoniae (21,5%), на втором месте Pseudomonas aeruginosa (13,5%), а на третьем — Staphylococcus aureus (8,0%) и Stenotrophomonas (X.) maltophilia (7,6%). Значительно реже были выделены Escherichia coli (5,3%) и Enterobacter cloacae (2,8%). Остальные возбудители составили около 1—2% и менее. В группе Candida spp. чаще прочих видов регистрировали Candida albicans (36,0%) и Candida glabrata (24,3%).

На рис. 3 представлено

При ВАП все три основные группы микроорганизмов (грамположительные кокки, грамотрицательные палочки и грибы) по сравнению с НВАП составляют небольшую долю — от 5 до 6,6%, то же касается и основных возбудителей. Но в структуре ВАП есть свои особенности. В табл. 2 представлены

По данным табл. 2, статистически значимые различия в частоте выделения возбудителей при НВАП и ВАП выявлены только для Klebsiella pneumoniae (310 из 1410 штаммов против 10 из 76; p<0,05), которую регистрировали чаще при НВАП. В то же время риск развития НП, обусловленной Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, возрастает при ВАП (отношение шансов: 1,3, 1,5, 1,6 соответственно).

В табл. 3 представлены

Наиболее часто нами не учитывались как возбудители НП грамположительные кокки: группа коагулазонегативных стафилококков (208 (68,4%) из 304), энтерококки (86 (28,2%) из 304) и стрептококки группы «viridans» (5 (16%) из 304). Рост микроорганизмов, расцененных нами как не имеющие клинического значения, был получен в незначительном количестве и в ассоциации с основными возбудителями. В сомнительных случаях, когда не было уверенности в значимости микроорганизма как возбудителя НП, мы определяли его чувствительность к антибиотикам и впоследствии такие неясные случаи обсуждали с клиницистами. Если этиотропная терапия была неэффективной, микроорганизм считали не имеющим клинического значения. Таким образом, табл. 3 сформирована на основе анализа клинико-лабораторных данных.

В нашем исследовании наиболее сложные случаи НП были связаны с A. baumannii, так как выбор этиотропной терапии был ограничен высоким уровнем резистентности к основным антимикробным средствам. При Н.П. синегнойной этиологии частота выделения штаммов, резистентных к препаратам выбора, была значительно ниже, чем в отношении A. baumannii. Для K. pneumoniae значительная доля резистентных штаммов выявлена в отношении цефалоспоринов III—IV поколения, ципрофлоксацина, а также защищенных пенициллинов, более 50% изолятов резистентны к меропенему. Для S. maltophilia триметоприм/сульфаметоксазол in vitro эффективен против 73,5% штаммов (50 из 68), тикарциллин/клавулановая кислота — против 20,6% штаммов (14 из 68), а в 5,8% случаев (4 из 68 штаммов) оба препарата не обладали активностью. Из грамотрицательных бактерий у штаммов E. coli наиболее редко регистрировали изоляты, резистентные к антимикробным препаратам.

Данные по частоте выделения различных микроорганизмов и их чувствительности к антимикробным препаратам у больных НП в многопрофильных стационарах Российской Федерации в рамках Национальной программы МАРАФОН 2013—2014 [8] значительно отличаются от наших данных как по этиологической структуре, так и по резистентности к антимикробным препаратам. В каждом конкретном стационаре формируется своя таксономическая структура возбудителей, которая зависит от многих факторов, в том числе от профиля стационара.

1. У онкологических больных НП отличается от таковой у прочих групп пациентов по частоте выделения тех или иных возбудителей. Широкое распространение нозокомиальных инфекций, вызываемых бактериями и грибами с приобретенной резистентностью почти ко всем доступным антибиотикам, серьезно осложняет возможный выбор антибиотикотерапии у больных с инфекционными осложнениями.

2. Грамотрицательные палочки были выделены достоверно чаще по сравнению с грамположительными кокками (81,9% против 10,5% соответственно; p<0,0001).

3. В структуре грамотрицательных палочек группа неферментирующих статистически значимо чаще была выделена при НП по сравнению с энтеробактериями (55,9% против 44,1%; p<0,0001).

4. Грибы составили только 7,6% всех возбудителей, причем 111 (98,2%) из 113 штаммов — Candida spp. (8 видов). В группе Candida spp. чаще прочих видов были выделены Candida albicans (36,0%) и Candida glabrata (24,3%).

5. На первом месте по частоте выделения при НП были Acinetobacter baumannii (22,2%) и Klebsiella pneumoniae (21,5%), на втором месте — Pseudomonas aeruginosa (13,5%), а на третьем — Staphylococcus aureus (8,0%) и Stenotrophomonas (X.) maltophilia (7,6%).

6. На искусственной вентиляции легких находились 10,7% больных. Доля микроорганизмов, выделенных при ВАП, составила 5,1%. Статистически значимые различия по частоте выделения возбудителей при НВАП и ВАП выявлены только для Klebsiella pneumoniae (p<0,05), которую чаще регистрировали при НВАП. Риск развития НП, обусловленной Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, возрастает при ВАП.

7. Наиболее сложные случаи НП связаны с A. baumannii, так как выбор этиотропной терапии был ограничен высоким уровнем резистентности к основным антимикробным средствам.

Автор, ответственный за переписку: Н.С. Багирова —
https://orcid.org/0000-0003-1405-3536; е-mail: nbagirova@mail.ru

Corresponding author: N.S. Bagirova —
https://orcid.org/0000-0003-1405-3536; e-mail: nbagirova@mail.ru