Введение
Нозокомиальная пневмония (НП), в том числе вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), остается важнейшей причиной заболеваемости и летальности госпитализированных больных [1]. Статистические данные по нозологической структуре нозокомиальных инфекций, приводимые в ежегодных государственных докладах «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации» (например, пневмонии 16,8%, послеоперационные гнойно-септические инфекции 24,7%), вызывают недоверие. По расчетам Центрального НИИ эпидемиологии, частота внутрибольничных инфекций в России в 50 раз выше, чем указывают данные официальной статистики, и составляет 2,0—2,5 млн/год, а ежегодные экономические затраты, связанные с развитием нозокомиальных инфекционных осложнений, превышают 5 млрд руб. (данные 2008 г.) [2]. НП является одной из основных видов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Риск летального исхода при НП выше, чем при других нозокомиальных инфекциях [3]. На 1000 госпитализаций приходится от 5 до 15 случаев НП, что составляет около 15% всех внутрибольничных инфекций. Она развивается у 0,5—1,7% госпитализированных больных [2, 4—6]. По данным зарубежных авторов [5, 7], в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на долю НП приходится 25% всех инфекционных осложнений, на лечение НП расходуется более ½ антимикробных препаратов, назначаемых в отделении подобного профиля. Из всех случаев НП, регистрируемых в стационаре, 70—80% развивается в ОРИТ. Это увеличивает длительность лечения в среднем на 1нед и приводит к затратам, превышающим 40 тыс. $ на 1 пациента.
По результатам Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, частота выделения грамотрицательных палочек семейства Enterobacteriaceae (2013—2014) при НП составляет 58,4%, Acinetobacter baumannii — 15,9%, Pseudomonas aeruginosa — 12,1%, Staphylococcus aureus — 7,4%, Stenotrophomonas maltophilia — 4,9%, прочие — 1,3% [2, 8]. Представленные данные характеризуют структуру возбудителей НП у разнородной группы пациентов. Формирование таксономической структуры этиологических агентов НП зависит от многих факторов, и немаловажным среди них являются факторы риска, сосредоточенные в онкологическом стационаре. Систематические обзоры и метаанализы последних лет, посвященные пневмонии, подтверждают, что сопутствующие заболевания являются одним из факторов, утяжеляющих течение пневмонии. Каждое из фоновых заболеваний оказывает свое специфическое влияние на течение и исход пневмонии. В клинической практике хорошо известно влияние хронических заболеваний почек, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, онкологических заболеваний или пневмонии у пациентов после трансплантаций органов и тканей [9]. У онкологических больных НП отличается от таковой у прочих групп пациентов как по клиническим проявлениям, так и по частоте выделения тех или иных возбудителей. Широкое распространение нозокомиальных инфекций, вызываемых бактериями и грибами с приобретенной резистентностью почти ко всем доступным антибиотикам (множественно- и высокорезистентные штаммы), серьезно осложняет возможный выбор антибиотикотерапии у больных с инфекционными осложнениями. Особую актуальность эта проблема приобретает в онкологической клинике у больных с дефектами иммунной системы [10, 11].
Цель исследования — определение спектра микроорганизмов, выделяемых при микробиологическом исследовании биоматериалов из нижних отделов дыхательных путей при НП у взрослых онкологических больных, выявление лидирующих возбудителей и их резистентности к антимикробным препаратам.
Материал и методы
Получено 2819 штаммов бактерий и грибов от пациентов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (далее НМИЦ) за период 09.12.11—31.05.16 с подозрением на пневмонию. В 100% случаев это была поздняя пневмония (более 4 дней пребывания в стационаре). Все случаи повторного/многократного выделения микроорганизмов в течение 2 нед от одних и тех же пациентов были исключены из анализа. Микроорганизм считали не имеющим клинического значения, если он был выделен в незначительном количестве (низкий диагностический титр — ДТ), также при этом учитывали его таксономическую принадлежность и результаты микроскопии мазков по Граму. ДТ для возбудителей, выделенных из бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), — ≥104 колониеобразующих единиц в 1 мл (КОЕ/мл), ДТ для мокроты — ≥106 КОЕ/мл, ДТ для аспиратов — ≥105 КОЕ/мл [2, 12—14]. Для идентификации чистой культуры микроорганизмов использовали масс-спектрометрический анализ белковой фракции микробной клетки на приборе MALDI-TOF Microflex LT (Biotyper, «Bruker Daltonics», Германия) с постоянно обновляющейся общей базой данных, включающей более 5000 микроорганизмов, в том числе дрожжевые и плесневые грибы. Идентификацию проводили в соответствии с инструкцией производителей прибора. Чувствительность к антимикробным препаратам определяли с помощью микробиологических анализаторов Microscan WalkAway 40/96 Plus («Siemens Healthcare Diagnostics», Германия) и VITEK 2 («BioMerieux», Франция). Статистическую обработку результатов проводили в соответствии с принятыми методами [15, 16].
Результаты и обсуждение
Таксономическая структура возбудителей. Проанализированы биоматериалы, поступившие от 476 взрослых онкологических больных, из них 445 (93,5%) — из ОРИТ. Виды биоматериалов представлены на рис. 1.
За исследуемый период после исключения повторных случаев выделения микроорганизмов от одних и тех же пациентов для анализа определено 1789 штаммов бактерий и грибов, из них 1486 (83,1%) были расценены как имеющие клиническое значение, а 304 (16,9%) — как не имеющие клинического значения (контаминация/колонизация). На искусственной вентиляции легких находились 51 (10,7%) из 476 больных (ВАП). Доля микроорганизмов, выделенных при ВАП, составила 5,1% (76/1486).
В табл. 1 представлены данные о микроорганизмах, которые были расценены как имеющие клиническое значение при исследовании различных биоматериалов, полученных из нижних дыхательных путей при подозрении на пневмонию.
Из всех возбудителей НП 6 основных видов бактерий и род Candida составили 85,6%. По результатам многоцентрового международного исследования (SENTRY Antimicrobial Surveillance Program) [17], как и в нашем исследовании, регистрируются те же виды основных возбудителей НП, но частота их выделения отлична от наших данных. На рис. 2 демонстрируется сравнение данных НМИЦ и SENTRY по основным возбудителям НП бактериальной этиологии, хорошо видны различия. В НМИЦ при НП доминируют Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia и Klebsiella spp., а в зарубежных клиниках — Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.
В нашем исследовании грамотрицательные палочки были выделены достоверно чаще в сравнении с грамположительными кокками (81,9% против 10,5% соответственно; p<0,0001). Эта закономерность прослеживается в отношении всех видов биоматериалов. Грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae (19 видов) составили 36,2%, а группа неферментирующих грамотрицательных палочек (17 видов) — 45,6%, причем статистически значимых различий между этими группами в частоте ыделения не выявлено. В структуре грамотрицательных палочек группа неферментирующих статистически значимо чаще была выделена при НП по сравнению с энтеробактериями (55,9% против 44,1%; p<0,0001). Грибы составили только 7,6% всех возбудителей, причем 111 (98,2%) из 113 штаммов — Candida spp. (8 видов).
В целом при НП были выявлены следующие лидирующие возбудители: на первом месте Acinetobacter baumannii (22,2%) и Klebsiella pneumoniae (21,5%), на втором месте Pseudomonas aeruginosa (13,5%), а на третьем — Staphylococcus aureus (8,0%) и Stenotrophomonas (X.) maltophilia (7,6%). Значительно реже были выделены Escherichia coli (5,3%) и Enterobacter cloacae (2,8%). Остальные возбудители составили около 1—2% и менее. В группе Candida spp. чаще прочих видов регистрировали Candida albicans (36,0%) и Candida glabrata (24,3%).
На рис. 3 представлено соотношение частоты выделения основных возбудителей НП у больных, не находившихся на искусственной вентиляции легких (НВАП) и при ВАП.
При ВАП все три основные группы микроорганизмов (грамположительные кокки, грамотрицательные палочки и грибы) по сравнению с НВАП составляют небольшую долю — от 5 до 6,6%, то же касается и основных возбудителей. Но в структуре ВАП есть свои особенности. В табл. 2 представлены результаты сравнительного анализа частоты выделения возбудителей при НВАП и ВАП.
По данным табл. 2, статистически значимые различия в частоте выделения возбудителей при НВАП и ВАП выявлены только для Klebsiella pneumoniae (310 из 1410 штаммов против 10 из 76; p<0,05), которую регистрировали чаще при НВАП. В то же время риск развития НП, обусловленной Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, возрастает при ВАП (отношение шансов: 1,3, 1,5, 1,6 соответственно).
В табл. 3 представлены данные о микроорганизмах, которые были расценены как не имеющие клинического значения при исследовании различных биоматериалов, полученных из нижних дыхательных путей при подозрении на пневмонию.
Наиболее часто нами не учитывались как возбудители НП грамположительные кокки: группа коагулазонегативных стафилококков (208 (68,4%) из 304), энтерококки (86 (28,2%) из 304) и стрептококки группы «viridans» (5 (16%) из 304). Рост микроорганизмов, расцененных нами как не имеющие клинического значения, был получен в незначительном количестве и в ассоциации с основными возбудителями. В сомнительных случаях, когда не было уверенности в значимости микроорганизма как возбудителя НП, мы определяли его чувствительность к антибиотикам и впоследствии такие неясные случаи обсуждали с клиницистами. Если этиотропная терапия была неэффективной, микроорганизм считали не имеющим клинического значения. Таким образом, табл. 3 сформирована на основе анализа клинико-лабораторных данных.
В нашем исследовании наиболее сложные случаи НП были связаны с A. baumannii, так как выбор этиотропной терапии был ограничен высоким уровнем резистентности к основным антимикробным средствам. При Н.П. синегнойной этиологии частота выделения штаммов, резистентных к препаратам выбора, была значительно ниже, чем в отношении A. baumannii. Для K. pneumoniae значительная доля резистентных штаммов выявлена в отношении цефалоспоринов III—IV поколения, ципрофлоксацина, а также защищенных пенициллинов, более 50% изолятов резистентны к меропенему. Для S. maltophilia триметоприм/сульфаметоксазол in vitro эффективен против 73,5% штаммов (50 из 68), тикарциллин/клавулановая кислота — против 20,6% штаммов (14 из 68), а в 5,8% случаев (4 из 68 штаммов) оба препарата не обладали активностью. Из грамотрицательных бактерий у штаммов E. coli наиболее редко регистрировали изоляты, резистентные к антимикробным препаратам.
Данные по частоте выделения различных микроорганизмов и их чувствительности к антимикробным препаратам у больных НП в многопрофильных стационарах Российской Федерации в рамках Национальной программы МАРАФОН 2013—2014 [8] значительно отличаются от наших данных как по этиологической структуре, так и по резистентности к антимикробным препаратам. В каждом конкретном стационаре формируется своя таксономическая структура возбудителей, которая зависит от многих факторов, в том числе от профиля стационара.
Выводы
1. У онкологических больных НП отличается от таковой у прочих групп пациентов по частоте выделения тех или иных возбудителей. Широкое распространение нозокомиальных инфекций, вызываемых бактериями и грибами с приобретенной резистентностью почти ко всем доступным антибиотикам, серьезно осложняет возможный выбор антибиотикотерапии у больных с инфекционными осложнениями.
2. Грамотрицательные палочки были выделены достоверно чаще по сравнению с грамположительными кокками (81,9% против 10,5% соответственно; p<0,0001).
3. В структуре грамотрицательных палочек группа неферментирующих статистически значимо чаще была выделена при НП по сравнению с энтеробактериями (55,9% против 44,1%; p<0,0001).
4. Грибы составили только 7,6% всех возбудителей, причем 111 (98,2%) из 113 штаммов — Candida spp. (8 видов). В группе Candida spp. чаще прочих видов были выделены Candida albicans (36,0%) и Candida glabrata (24,3%).
5. На первом месте по частоте выделения при НП были Acinetobacter baumannii (22,2%) и Klebsiella pneumoniae (21,5%), на втором месте — Pseudomonas aeruginosa (13,5%), а на третьем — Staphylococcus aureus (8,0%) и Stenotrophomonas (X.) maltophilia (7,6%).
6. На искусственной вентиляции легких находились 10,7% больных. Доля микроорганизмов, выделенных при ВАП, составила 5,1%. Статистически значимые различия по частоте выделения возбудителей при НВАП и ВАП выявлены только для Klebsiella pneumoniae (p<0,05), которую чаще регистрировали при НВАП. Риск развития НП, обусловленной Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, возрастает при ВАП.
7. Наиболее сложные случаи НП связаны с A. baumannii, так как выбор этиотропной терапии был ограничен высоким уровнем резистентности к основным антимикробным средствам.
Автор, ответственный за переписку: Н.С. Багирова —
https://orcid.org/0000-0003-1405-3536; е-mail: nbagirova@mail.ru
Corresponding author: N.S. Bagirova —
https://orcid.org/0000-0003-1405-3536; e-mail: nbagirova@mail.ru