Эпидемиология и клиническая картина врожденного буллезного эпидермолиза

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) — генетически и фенотипически гетерогенная группа заболеваний, характеризуемых образованием пузырей и эрозий (далее раны) на коже и слизистых оболочках даже после незначительной травмы вследствие дефектов структурных белков, обеспечивающих интра- или дермоэпидермальные связи. Это создает высокий риск инфекций, инвалидизирующих рубцовых деформаций и злокачественных новообразований (ЗНО) кожи, что повышает риск ранней смерти. Заболевание может поражать как кожный покров и слизистые оболочки, так и другие органы и системы человеческого организма.

Системные проявления могут варьировать в зависимости от формы ВБЭ и включают в себя сужение отверстия рта (микростомия) и уменьшение выдвижения языка (анкилоглоссия), задержку роста и развития, поражения зрительного органа (роговичные пузыри, эрозии и рубцевание; образование эктропиона, стриктуры или окклюзию верхних дыхательных путей, поражения желудочно-кишечного тракта (атрезия привратника, стеноз пищевода, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, энтероколит), поражения мочеполовой системы (стриктуры уретры, стеноз наружного отверстия мочеиспускательного канала, почечная недостаточность), нарушения опорно-двигательного аппарата (остеопения, остеопороз, контрактуры пальцев, псевдосиндактилия), кардиомиопатия, многофакторная анемия.

Классификация ВБЭ включает 4 основных типа на основании уровня образования пузырей: простой (ПБЭ), пограничный (ПоБЭ), дистрофический (ДБЭ) и синдром Киндлера [1].

ПБЭ — наиболее благоприятный по прогнозу тип заболевания, развивается вследствие доминантных мутаций в генах, кодирующих белки кератина 5-го или 14-го типов (KRT5 и KRT14), и характеризуется формированием пузырей на уровне базального слоя эпидермиса. ПоБЭ наследуется по аутосомно-рецессивному типу и имеет наименее благоприятный прогноз. Для него характерно образование пузырей в пределах светлой пластинки базальной мембраны. ДБЭ обусловлен мутациями в гене COL7A1, кодирующем коллаген VII типа, и подразделяется на доминантную (ДДБЭ) и рецессивную (РДБЭ) формы. Для РДБЭ характерны обширное поражение, хроническое воспаление, фиброз и высокий риск развития плоскоклеточного рака. Самым тяжелым вариантом ДБЭ является летальный БЭ. Четвертый тип — синдром Киндлера — отличается образованием пузырей на разном уровне дермо-эпидермального соединения и обусловлен мутациями гена FERMT1 [1].

В Российской Федерации, по данным на 2024 г., распространенность ВБЭ оценивается в 7,4 случая на 1 млн населения, при этом среди детей в возрасте от 0 до 17 лет распространенность составляет 21,3 случая на 1 млн детей. ПБЭ встречается в 56,5% случаев, ДБЭ — в 27,3%, летальный БЭ — в 0,4%. В 8,4% случаев был поставлен диагноз БЭ неизвестной этиологии, в 7,4% — «другой» БЭ [2].

ВБЭ существенно ухудшает качество жизни пациентов и их семей, приводит не только к физическим (хронические раны, боль, зуд), но и к серьезным социальным, эмоциональным страданиям и определенной экономической нагрузке на семью. Боль и зуд — одни из самых тяжелых симптомов, при этом их выраженность часто выше или сопоставима с другими хроническими заболеваниями кожи, например с осложненным течением опоясывающего лишая [3—5]. Непосредственное влияние на качество жизни и выраженность симптомов у пациентов с ВБЭ также оказывает размер ран, который напрямую коррелирует с тяжестью заболевания [3, 6].

Кроме того, прогноз жизни и здоровья в значительной степени определяется широким спектром системных осложнений, характерных для этого заболевания. Так, анемия встречается при всех типах ВБЭ и особенно распространена у пациентов с ДБЭ и тяжелым генерализованным ПоБЭ [7]. Более чем у ¹/₂ больных ВБЭ отмечаются нарушения со стороны ЖКТ, проявляющиеся такими осложнениями, как стриктуры пищевода, затрудненное глотание, гастроэзофагеальный рефлюкс [8]. Недостаточность питания, а также потеря белков, микроэлементов и жидкости через хронические раневые поверхности у пациентов с ВБЭ приводят к задержке роста, нарушению развития и замедленному заживлению ран, повышению частоты инфекционных осложнений [9]. Значительные онкологические риски связаны, прежде всего, с развитием плоскоклеточного рака кожи — наиболее частой формой злокачественного новообразования при ВБЭ, которая особенно характерна для РДБЭ [10]. Инфекционные осложнения и сепсис являются одной из основных причин смерти больных со всеми типами ВБЭ [11]. Сепсис как причина смерти особенно характерен для детей с ПоБЭ: до 24% пациентов не доживают до 15-летнего возраста вследствие данного осложнения [12].

В настоящее время не разработано методов, приводящих к полному излечению пациентов с БЭ, в связи с чем основной задачей лечения является уход за ранами. Более 70% пациентов и 80% лиц, осуществляющих уход за больными, также относят ускорение заживления ран к приоритетам терапии ВБЭ [4]. При этом динамичный и вариабельный характер раневого процесса при ВБЭ, а также отсутствие унифицированных протоколов оценки создают существенные препятствия для эффективного долгосрочного мониторинга состояния пациентов [13].

Несмотря на то что разработка эффективных методов лечения идет по многим направлениям, таким как клеточная, генная, белковая терапия, в мире зарегистрировано лишь 3 специфических метода лечения ран при ВБЭ, 2 из которых относятся к генной терапии, а 1 — представляет собой комплекс тритерпенов, обладающий патогенетическим механизмом действия. Важно отметить, что эффективность и безопасность этих препаратов изучались исключительно в рамках монотерапии; возможность их комбинированного применения требует отдельного изучения.

Среди стратегий, направленных на коррекцию генетического дефекта, первой для клинического применения одобрена локальная генная терапия беремаген геперпавек (B-VEC) для лечения дистрофического БЭ, вызванного мутациями в гене COL7A1. Следующим этапом стала разработка метода аутологичной трансплантации генетически модифицированных клеток: препарат прадемаген замикерацел (prademagene zamikeracel) зарегистрирован в США для лечения ран при рецессивном дистрофическом БЭ. Данная терапия заключается в получении аутологичных кератиноцитов пациента, их ex vivo генетической модификации с помощью ретровирусного вектора для восстановления синтеза функционального коллагена VII типа и последующей трансплантации сформированных эпидермальных листов на раневые поверхности.

В свою очередь клеточная терапия, например с применением аллогенных фибробластов или мезенхимальных стромальных клеток, направлена на временное восполнение дефицитного белка или модуляцию воспаления в ране, однако ее долгосрочная эффективность остается ограниченной. Белковая терапия, включающая системное введение рекомбинантного коллагена VII, исследуется как патогенетический метод восстановления якорных фибрилл, но пока демонстрирует лишь скромные результаты в клинических исследованиях [14—19].

Гель, содержащий комплекс тритерпенов (Фильзувес), — первый и единственный лекарственный препарат, зарегистрированный в России для лечения ран у пациентов с дистрофическим и пограничным буллезным эпидермолизом. Международное непатентованное название (МНН) для геля, содержащего комплекс тритерпенов, не зарегистрировано, соответственно, в общей характеристике лекарственного препарата указано только группировочное наименование «березы коры экстракт» [20].

Механизм действия комплекса тритерпенов

Препараты патогенетического действия растительного происхождения имеют несомненную ценность и доказанную эффективность, широко и успешно применяются в разных областях медицины, например в кардиологии (дигоксин при хронической сердечной недостаточности), онкологии (таксаны в лечении злокачественных опухолей), ревматологии (колхицин в лечении подагрического артрита) и т.д. [21—23].

Новым перспективным классом биологически активных веществ, получаемых из растений, являются тритерпены, обладающие высоким потенциалом в лечении различных заболеваний, включая воспалительные, аутоиммунные и онкологические. Зарегистрировано уже около 50 клинических исследований применения тритерпенов [24].

При ВБЭ все фазы заживления раны — воспаление, пролиферация и ремоделирование — нарушены. Так, например, в первой фазе отмечаются усиление и хронизация воспаления, в стадию пролиферации и эпителизации нарушены пролиферация и миграция кератиноцитов, а ремоделирование часто характеризуется образованием атрофических или гипертрофических рубцов [25].

Основной механизм патогенетического действия комплекса тритерпенов (бетулин, лупеол, олеаноловая кислота, эритродиол и бетулиновая кислота) заключается в модуляции ключевых патологических процессов заживления ран при ВБЭ [26]. На начальном этапе комплекс тритерпенов оказывает транзиторное модулирующее влияние на фазу воспаления. С одной стороны, временное воспаление необходимо для процесса заживления ран, однако с другой — чрезмерная и длительная воспалительная фаза приводит к формированию хронических ран. Следовательно, прекращение воспалительной реакции необходимо. Комплекс тритерпенов вызывает кратковременное и контролируемое усиление воспалительного ответа на клеточном уровне, что проявляется в стимулировании синтеза и повышении уровней ключевых медиаторов, синтезируемых кератиноцитами, таких как интерлейкин (IL)-6 и циклооксигеназа (ЦОГ)-2. Данный эффект способствует эффективному запуску процесса регенерации. ЦОГ-2 не только участвует в провоспалительных эффектах, но на более поздних стадиях заживления ран способствует образованию противовоспалительных простагландинов, например производных простагландина D₂ (PgD₂) и простагландина J₂ (PgJ₂), которые способствуют разрешению воспаления. Кроме того, трансформирующий фактор роста бета (TGFb), уровень которого слегка повышается комплексом тритерпенов, может дополнительно способствовать прекращению воспалительной фазы путем индукции антагониста рецептора IL-1r и снижения фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 и 1альфа (MCP-1 и MIP-1α) [27]. Таким образом, комплекс тритерпенов индуцирует переход стадии воспаления в фазу пролиферации и эпителизации.

Одним из ключевых эффектов комплекса тритерпенов является стимуляция миграции и дифференцировки кератиноцитов, при этом отсутствует влияние на пролиферацию. Стимуляция миграции происходит за счет активации цитоскелета, что способствует образованию ламеллиподий и филоподий [26, 27]. В экспериментах ex vivo и in vitro было убедительно показано, что комплекс тритерпенов значимо ускоряет закрытие раневого дефекта в клеточных культурах, полученных как от здоровых доноров, так и от пациентов с различными типами буллезного эпидермолиза (РДБЭ, ПоБЭ) [28, 29].

Важным аспектом действия комплекса тритерпенов является стабилизация дермо-эпидермального соединения. В моделях ПоБЭ продемонстрировано, что тритерпены снижают взаимное отторжение дермо-эпидермального контакта, тем самым реконструируя белковые связи между слоями кожи. Этот эффект критически важен для предотвращения образования новых пузырей [28].

Кроме того, комплекс тритерпенов стимулирует терминальную дифференцировку кератиноцитов. Это подтверждается усилением экспрессии маркеров дифференцировки, таких как кератин 10, инволюкрин и трансглутаминаза [29].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что комплекс тритерпенов воздействует на все ключевые фазы заживления: от модуляции воспалительного ответа до восстановления эпидермального барьера.

Эффективность и безопасность комплекса тритерпенов

Эффективность и безопасность применения комплекса тритерпенов для лечения ран у пациентов с БЭ изучались в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EASE [30]. В исследовании приняли участие 223 пациента с ДБЭ и ПоБЭ из 49 центров в 26 странах, включая Россию. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в основной больные (n=109) получали гель, содержащий комплекс тритерпенов в сочетании со стандартным перевязочным материалом, в контрольной (n=114) — гель на основе подсолнечного масла, пчелиного и карнаубского восков (далее — контрольный гель). Первичная конечная точка исследования — доля пациентов, у которых достигнуто первое полное заживление целевой раны в течение 45 дней. Заживление определялось как полная реэпителизация без отделяемого и подтверждалось при повторном осмотре через 7 дней (±2 дня).

В общей сложности у 175 (78,5%) пациентов, включенных в исследование, диагностирован РДБЭ, у 20 (9,0%) — ДДБЭ, у 25 (11,7%) — ПоБЭ; 70% пациентов были младше 18 лет.

Статистический анализ продемонстрировал превосходство геля, содержащего комплекс тритерпенов, над контрольным гелем. В группе активного лечения вероятность достижения полного заживления целевой раны в течение 45 дней была на 44% выше (относительный риск 1,44; 95% ДИ 1,01—2,05; p=0,013) по сравнению с контролем. К 45-му дню полное заживление достигнуто у 41,3% пациентов в группе получавших гель, содержащий комплекс тритерпенов, против 28,9% пациентов в группе контроля. Сопоставимый с 45-дневным результатом активной группы показатель в группе контрольного геля (43,9%) был достигнут лишь к 90-му дню исследования.

У пациентов, изначально нуждавшихся в ежедневных перевязках, при лечении комплексом тритерпенов наблюдалось уменьшение количества перевязок почти на 3 процедуры за 2-недельный период, тогда как в группе контрольного геля — на 1 процедуру. Кроме того, в группе получавших терапию комплексом тритерпенов отмечено снижение затрачиваемого на перевязки времени — общая экономия времени для каждого пациента достигла 10,7 ч в неделю по сравнению с 4,0 ч для пациента группы контроля [31].

У пациентов старше 4 лет при применении комплекса тритерпенов уже с первых дней терапии отмечалось снижение интенсивности боли во время перевязок, оценивавшейся по шкале Wong—Baker FACES, по сравнению с контрольным гелем (p=0,02 на 14-й день).

Сопоставимое число пациентов в группах геля, содержащего комплекс тритерпенов, и контрольного геля сообщили о нежелательных явлениях (НЯ), большинство из которых имело легкую или умеренную интенсивность, клинически значимых различий между группами лечения не наблюдалось. Наиболее часто регистрируемыми НЯ были осложнения со стороны ран, возникавшие с одинаковой частотой в обеих группах лечения. Серьезные НЯ зарегистрированы у 6,4% пациентов, получавших гель, содержащий комплекс тритерпенов, против 5,3% пациентов, получавших контрольный гель [30].

После завершения 90-дневной двойной слепой фазы исследования EASE большинство пациентов из обеих групп продолжили участие в открытой фазе исследования продолжительностью до 24 мес. Целью открытой фазы исследования стала оценка безопасности и эффективности геля, содержащего комплекс тритерпенов, в долгосрочном наблюдении. Результаты продемонстрировали обнадеживающий профиль безопасности препарата при длительном применении: большинство НЯ было легкой или средней степени тяжести и соответствовало естественному течению основного заболевания, при этом частота серьезных НЯ, связанных с лечением, была низкой. В ходе 24-месячного наблюдения зафиксировано статистически значимое и устойчивое снижение общего бремени ран, что подтверждается значимым уменьшением как доли пораженной поверхности тела, так и индекса активности заболевания EBDASI. Полученные данные свидетельствуют о том, что гель на основе комплекса тритерпенов является хорошо переносимым и эффективным средством для долгосрочного контроля заживления ран, обеспечивая клинически значимое снижение раневой нагрузки у пациентов с БЭ [32].

Современные данные исследований реальной клинической практики подтверждают эффективность комплекса тритерпенов. Так, в исследовании с участием 14 пациентов с ДБЭ из Колумбии, получавших терапию в течение 2 лет, зафиксировано снижение площади поражения кожи с 27,3 до 10,4%. Наряду с этим отмечены сокращение частоты перевязок и улучшение показателей повседневной активности, социальной адаптации и психоэмоционального состояния пациентов и их семей [33]. В другом исследовании, проведенном в Германии, пациенты (n=14) сообщили о положительных результатах 4—12-месячной терапии, включая ускоренное заживление ран, уменьшение воспаления, болевого синдрома и зуда [34]. Эффективность комплекса тритерпенов в отношении эпителизации ран также задокументирована в клинических случаях, описанных у пациентов с ДБЭ в Болгарии: местное применение геля, содержащего комплекс тритерпенов, на неинфицированных участках привело к быстрой эпителизации кожи обработанных зон, а улучшение состояния ран сохранялось до 24 мес [35].

Таким образом, лечение ран при ВБЭ представляет собой ключевую терапевтическую задачу. Современные патогенетические препараты, ускоряющие регенерацию, демонстрируют потенциал для улучшения качества жизни и прогноза заболевания.

Восьмого октября 2025 г. состоялось заседание совета экспертов по вопросам ведения пациентов с ВБЭ. Его ключевой целью являлась всесторонняя экспертная оценка перспектив и стратегии внедрения нового патогенетического препарата Фильзувес в клиническую практику Российской Федерации (РФ), а также сопряженных с этим процессом клинических и организационных аспектов. В рамках дискуссии были детально рассмотрены следующие вопросы: методология оценки динамики заживления кожных повреждений в рутинной клинической практике, доказательная база, раскрывающая механизм действия препарата, клиническая интерпретация данных о его эффективности и безопасности, потенциальные барьеры для интеграции в систему здравоохранения, перспективы включения в актуальные клинические рекомендации, практические нюансы применения, эффективные подходы к обучению медицинских работников и лиц, осуществляющих уход, а также организационные меры, направленные на обеспечение доступности терапии для пациентов. На основе обсуждения эксперты — признанные специалисты в области диагностики и лечения генетических заболеваний — пришли к следующим выводам и рекомендациям.

1. Сформулирована единая позиция экспертов, согласно которой тяжелое хроническое течение системного заболевания — БЭ — служит основой для клинических и организационных решений.

2. Выдвинута инициатива по созданию рабочей группы и разработке критериев назначения препарата, национального инструмента оценки ран, расчета потребности, в том числе с использованием возможностей искусственного интеллекта; для оценки динамики заживления ран рекомендовано фиксировать такие параметры, как размер раны, наличие экссудата, кровотечений, признаков инфекции и появление новых пузырей.

3. Указание в инструкции к гелю Фильзувес группировочного названия «экстракт коры березы» признано затрудняющим понимание механизма действия препарата. Эксперты акцентировали, что растительное происхождение не компрометирует препарат, а кора березы является источником высокоочищенного комплекса тритерпенов с установленной фармакологической активностью и понятным механизмом патогенетического действия.

4. По причине отсутствия у препарата Фильзувес международного непатентованного названия для поименования составляющих действующих веществ рекомендовано использовать термин «комплекс тритерпенов», что отражает установленный состав и патогенетический механизм действия, направленный на нормализацию течения раневого процесса и восстановление нарушенной архитектоники кожи.

5. Эксперты, основываясь на благоприятном профиле эффективности и безопасности препарата Фильзувес, а также учитывая отсутствие в РФ иных зарегистрированных специфических средств и имеющийся международный опыт его применения в лечении ран при ВБЭ, поддержали его скорейшее включение в клинические рекомендации.

6. Подчеркнута не только статистическая, но и очевидная клиническая значимость результатов исследования EASE, выражающаяся в ускорении заживления ран, сокращении площади поражения кожи, снижении боли при перевязках и уменьшении их количества. Отмечено, что влияние комплекса тритерпенов на скорость заживления критически важно, поскольку хронизация раневого процесса является ключевым фактором развития осложнений БЭ и снижения качества жизни.

7. Эксперты предполагают, что Фильзувес станет препаратом базовой терапии ран у пациентов с дистрофическим и пограничным БЭ.

8. Российские эксперты не рекомендуют совместное применение препаратов Фильзувес и беремаген геперпавек на одних и тех же ранах, так как сочетание применения двух препаратов не исследовано и не закреплено в инструкциях по применению. При этом отмечена возможность, исходя из клинической картины и международного опыта, совместного применения препаратов на разных ранах у одного пациента.

9. Не имеющее аналогов патогенетическое действие препарата является ключевым критерием для обоснования его назначения по решению врачебной комиссии.

10. Информирование медицинского сообщества о препарате, его механизме действия и профиле эффективности является основой широкого внедрения препарата Фильзувес в клиническую практику.

11. Снижению потенциальных административных барьеров при внедрении патогенетического лекарственного препарата Фильзувес в клиническую практику будет способствовать целенаправленное информирование организаторов здравоохранения о клинической картине, тяжести ВБЭ и потребностях пациентов.

12. Учитывая индивидуальные особенности препарата, обучение врачей практическому использованию должно быть организовано в формате, обеспечивающем вовлечение специалистов разных ассоциаций и специальностей для формирования эффективного междисциплинарного подхода, а также последипломного образования.

13. Принимая во внимание то, что препарат может быть применен в домашних условиях, важным признано проведение не только врачебных, но и пациентских образовательных мероприятий (школ).

Конфликт интересов: публикация подготовлена при поддержке ООО «Кьези Фармасьютикалс».

Conflict of interest: the publication was prepared with the support of Chiesi Pharmaceuticals LLC.