Предшественники меланомы кожи (меланомоопасные невусы)

Множество исследований посвящено изучению роли меланоцитарных невусов кожи в развитии меланомы. Ученые выделяют ряд невусов с высоким риском малигнизации в меланому, в частности меланоцитарные, диспластические невусы и врожденные гигантские невусы, а также рецидивирующие невусы кожи. Вероятность малигнизации невусов определяется как количественными признаками, так и качественными (например, их диспластический характер по сравнению с типичным невусом). Интересно, что пациента включают в группу высокого риска по развитию меланомы кожи при наличии более 50 невусов (или более 20 невусов на коже рук) диаметром более 2 мм или хотя бы одного диспластического невуса. Очень высокий риск у пациентов с наличием более 100 невусов, гигантского врожденного невуса диаметром более 20 см или занимающего более 5% поверхности кожного покрова, а также у пациентов с наличием более 5 атипичных невусов и FAMMM-синдрома. Отмечено, что крайне низкий риск трансформации в меланому кожи у единичных невусов размером до 5 мм, а также папиллярных и гало-невусов. Своевременное выявление и динамическое наблюдение таких невусов можно рассматривать в качестве одной из эффективных мер первичной профилактики меланомы кожи [1].

Следует отметить, что в 75—80% случаев меланома возникает на неизмененной коже (de novo), без предшествующего невуса [2]. Поэтому при проведении санитарно-просветительной работы чрезвычайно важно обращать внимание людей на вновь появившиеся пигментные новообразования, особенно если их размер увеличивается, а также меняются цвет и форма. В 20—25% случаев меланома может формироваться на фоне определенных, так называемых меланомоопасных невусов кожи [3]. Противоположная картина характерна для детского возраста: меланома кожи развивается у 28—30% пациентов на неизмененной коже и у 70% во врожденном гигантском невусе.

Для невус-ассоциированной меланомы характерен более молодой возраст пациентов, чем для меланомы de novo [4].

К меланомоопасным невусам кожи и наследственным синдромам, ассоциированными с ними, относятся:

1) врожденный меланоцитарный невус — ВМН (наиболее часто подвергается трансформации в меланому гигантский невус);

2) диспластический невус (5 невусов и более);

3) семейный синдром диспластических невусов;

4) синдром семейных атипичных невусов и меланомы (FAMMM-синдром).

Ниже приведена характеристика особенностей перечисленных предшественников меланомы, раскрыт их потенциал к перерождению в злокачественное новообразование кожи.

ВМН встречаются у 1—6% населения и определяются сразу при рождении либо проявляются в течение первого года жизни (ВМН позднего типа) в виде участка пигментации различного размера (часто по типу булыжной мостовой), который с годами утолщается, может приобретать папилломатозную поверхность, такие новообразования часто характеризуются гипертрихозом с ростом темных жестких волос на поверхности с перифолликулярной гипопигментацией [5].

В 2013 г. С. Кренгель и соавт. предложили новую классификацию ВМН, которая в дополнение к диаметру поражения учитывает следующие характеристики: шероховатость (R0 — отсутствует, R1 — умеренная, R2 — выраженная шероховатость поверхности), цвет (C0 — отсутствует, C1 — умеренная, C2 — выраженная неоднородность цвета), узловатость (N0 — отсутствует, N1 — рассеянные, N2 — обширные кожные или подкожные узелки), наличие волос (H0 — отсутствуют, H1 — заметны, H2 — выраженный гипертрихоз), сопутствующие поражения (без сателлитов, <20, 20—50, <50) и локализацию. ВМН возникают из-за генетического мозаицизма, который относится к возникновению двух или более различных популяций клеток у одного и того же человека в результате постзиготических мутаций. Если эти мутации происходят на ранних стадиях внутриутробного развития, поражения, как правило, приобретают более обширный характер. Генетические исследования показали тенденцию к мутациям в гене BRAF для малых и средних ВМН, тогда как мутации NRAS являются ключевыми при гигантских [6].

Размер ВМН увеличивается пропорционально росту человека. И в зависимости от размера их классифицируют на малые (до 2 см) — риск развития меланомы от 1 до 5% (рис. 1), средние (от 2 до 20 см) — риск от 1 до 6,3% и гигантские (диаметром более 20 см) — риск от 6,3 до 33,3% [7]. Частота малых ВМН составляет 1 случай на 100 новорожденных, больших — 1 случай на 20 000 новорожденных, следовательно, сравнивать абсолютные показатели заболеваемости меланомой кожи на фоне малых и гигантских ВМН нецелесообразно. Они встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, а также во всех этнических группах и расах [8]. Средние и гигантские ВМН наблюдают, как правило, с самого рождения, в то время как малые ВМН могут быть замечены в период первого десятилетия жизни.

Рис. 1. Врожденный малый меланоцитарный невус кожи. При дерматоскопии определяется глобулярное строение с участками скопления темно-коричневых глобул.

Примерно 30% случаев меланомы кожи у детей связана с гигантским ВМН (рис. 2). В одном из самых масштабных научных исследований с участием более 6500 пациентов со средними и гигантскими ВМН у 0,7% детей развилась меланома кожи, медиана возраста пациентов с меланомой составила 7 лет. Важно понимать, что в сочетании с любым ВМН может развиться меланома (рис. 3—5), однако этот риск прямо пропорционально коррелирует с размером невуса.

Рис. 2. Врожденные гигантские невусы кожи.

Рис. 3. Меланома кожи на фоне врожденного невуса бедра (толщина 0,5 мм без изъязвления) у девушки, 20 лет. Дерматоскопическая картина (полихромия, атипичная пигментная сеть, структуры регресса, бело-голубая вуаль).

Рис. 4. Поверхностно-распространяющаяся пигментная меланома кожи на фоне врожденного невуса кожи спины (толщина 1,0 мм без изъязвления) у женщины, 47 лет. Дерматоскопическая картина (гиперпигментированный участок по периферии образования с бело-голубой вуалью и атипичной пигментной сетью, асимметрия, полихромия и неровные края).

Рис. 5. Поверхностно-распространяющаяся пигментная меланома кожи на фоне малого врожденного невуса кожи передней грудной стенки.

Одним из наиболее известных синдромов, относящихся к факоматозам (нейрокожным заболеваниям), является нейрокожный меланоз (характерная симптоматика в половине случаев проявляется в первые 2—3 года жизни и включает головную боль, периодическую рвоту, вялость, светобоязнь, судороги, поражения черепно-мозговых/спинномозговых нервов, в старшем возрасте на первый план выходят сенсомоторный дефицит и дисфункция кишечника/мочевого пузыря), при котором происходит распространение невусных клеток в лептоменингеальные оболочки и ЦНС [9].

Нейрокожный меланоз чаще развивается у пациентов из группы риска: наличие ВМН (особенно гигантского) в области головы, шеи, спины (в проекции задней срединной линии) и/или в ассоциации с множественными сателлитными очагами. Таким пациентам показано проведение МРТ с диагностической целью, в том числе данное исследование используется для исключения аномалий развития спинного мозга (синдром фиксированного СМ) при выявлении среднего или крупного ВМН с локализацией в крестцово-поясничной области. При развитии симптомов у пациентов с нейрокожным меланозом прогноз для жизни неблагоприятный, поскольку у 50% из них развивается меланома лептоменингеальных оболочек; высок также риск летального исхода по причине других неврологических осложнений, главным образом гидроцефалии из-за повышенного внутричерепного давления [10].

При «идеальном» сценарии МРТ следует проводить в течение первых 4—6 мес жизни, до того как произойдет миелинизация головного мозга, поскольку именно она затемняет сигнал меланина при контрастировании.

Риск развития меланомы кожи выше в раннем детстве. Так, 70% меланом, ассоциированных с гигантским ВМН, диагностируют в возрасте до 10 лет. К сожалению, ввиду роста глубже дермо-эпидермального соединения и зачастую наличия бугристой, узловой и волосатой поверхности новообразования (рис. 6), возможности дерматоскопической визуализации ограничены (пациентам показано ультразвуковое исследование меланоцитарного образования), что затрудняет обнаружение меланомы на более ранних этапах. Кроме того, такое расположение способствует более раннему распространению по лимфатическим и кровеносным сосудам, что приводит к раннему метастазированию. В 24% случаев меланома уже имеет метастазы на момент постановки диагноза. У этих пациентов 1 из 3 меланом развивается преимущественно в ЦНС, следовательно, удаление ВМН не предотвращает летальный исход. Все это делает прогноз для пациентов неблагоприятным [11].

Рис. 6. Узловая меланома кожи спины на фоне гигантского врожденного невуса у пациенки, 14 лет (толщина опухоли по Бреслоу 23 мм).

Диспластическим невусом (син.: атипический невус, невус Кларка) с момента их первого описания У. Кларком в 1978 г. называют доброкачественное приобретенное меланоцитарное образование, которое в своем биологическом и клиническом континууме находится между простыми приобретенными невусом и меланомой кожи в горизонтальной фазе роста. По результатам зарубежных изысканий, распространенность диспластических невусов составляет 7—18% в общей популяции. Так как все меланоцитарные невусы без уточнения типа регистрируют под общим названием «меланоформный невус» (код D22 по МКБ-10), статистика по заболеваемости диспластическими невусами в РФ отсутствует.

Рекомендованы следующие клинические критерии диагностики атипичных невусов: хотя бы один участок образования должен иметь структуру пятна, присутствие как минимум 3 из перечисленных признаков — нечеткая граница, диаметр 5 мм и более, изменение цвета, неровные очертания, эритема (рис. 7).

Рис. 7. Диспластический невус на коже правого плеча. Дерматоскопическая картина (асимметрия, полихромия).

Прямо пропорциональная связь общего количества диспластических невусов и риска развития меланомы кожи свидетельствует, что выявление даже единичных диспластических невусов важно с точки зрения формирования онконастороженности. Их биологическая роль остается предметом дискуссий, и, согласно современным представлениям, единичные диспластические невусы не столько являются предшественниками меланомы, сколько требуют настороженности от врача и пациента в отношении появления меланомы кожи de novo. Динамическое наблюдение с дерматоскопическим мониторингом за такими новообразованиями поможет клиницисту избежать профилактического удаления множественных биологически стабильных диспластических невусов. Частота развития меланомы кожи из них у пациентов моложе 40 лет составляет менее 5%. Диспластические невусы могут подвергаться изменениям в процессе существования, после чего приобретают стабильность в отличие от меланомы кожи, которая является биологически динамическим новообразованием. К излюбленным локализациям у мужчин относится кожа спины, а у женщин — кожа грудной стенки и нижних конечностей.

В процессе поиска новых характеристик, отличающих диспластические невусы и другие меланоцитарные новообразования от меланомы кожи в случаях, когда однозначно установить диагноз затруднительно, выполнено полное геномное секвенирование экзомов этих невусов. Исследование показало, что диспластический невус имеет значительно меньшую мутационную нагрузку, чем меланома (21 мутация при диспластическом невусе против более 100 при меланоме кожи). Известные «управляющие» мутации в генах меланомы, включая CDKN2A, TP53, NF1, RAC1 и PTEN, не обнаружены среди секвенированных меланоцитарных невусов. Кроме того, для меланоцитарных невусов, включая диспластические невусы, не характерен набор УФ-сигнатурных мутаций, как для меланомы, а мутации в генах BRAF или реже NRAS являются самыми распространенными [12].

Сама концепция диспластических невусов предполагает их клиническое сходство с меланомой кожи и наличие некоторых или всех характеристик самого популярного ABCDE-алгоритма, и как следствие тесной связи между диспластическим невусом и меланомой кожи выделяют синдром диспластических невусов и семейный синдром атипичных невусов и меланомы.

Диагностические критерии синдрома диспластических невусов подвергаются обсуждению до настоящего времени. Независимо от используемого подхода к диагностике данного синдрома важно проводить мониторинг группы пациентов с установленным диагнозом синдрома диспластических невусов в соответствии с любыми из предложенных критериев [13] (рис. 8). Например, у лиц с более чем 100 невусами риск развития меланомы примерно в 7 раз выше, чем у тех, у кого менее 15 невусов. Исследование показало, что 40% меланом, обнаруженные при фотографировании всего тела, пигментные поражения, отмеченные при дерматоскопии, не входили в число подлежащих отслеживанию в рамках программы наблюдения. Особое внимание следует уделять ранним признакам возможной угрозы развития меланомы из невуса: быстрый рост ранее неизменного или медленно увеличивающегося невуса; появление уплотнения или асимметрии любого участка невуса; появление чувства ощущения невуса (покалывание, зуд, жжение, напряжение); любое изменение уровня пигментации (увеличение, уменьшение); появление венчика гиперемии вокруг невуса; выпадение волос с поверхности невуса; появление трещин, папилломатозных выростов, кровоточивости невуса [14]. В ходе десятилетнего наблюдения пациентов из группы высокого риска по развитию меланомы кожи было показано, что 40% гистологически подтвержденных случаев меланомы кожи среди других меланоцитарных новообразований с подозрительной динамикой (асимметричное увеличение, изменение дерматоскопических структур и др.) обнаружены врачами не из числа подлежащих динамическому наблюдению с использованием визуального осмотра и дерматоскопии, а при фотокартировании пигментных новообразований всего тела с применением стандартизованной цифровой системы («MoleMax», Австрия) [15]. Таким образом, нельзя недооценивать роль фотокартирования и искусственного интеллекта в случаях наблюдения за пациентами с множественными пигментными новообразованиями.

Рис. 8. Синдром диспластических невусов у пациента.

Доля пациентов с наследственной меланомой кожи (с положительными семейными случаями меланомы) составляет около 10% всех больных с данным злокачественным новообразованием. Наличие меланомы у родственников первой линии родства удваивает риск развития меланомы, тогда как наличие 3 и более родственников первой линии родства с меланомой увеличивает риск в 35—70 раз. FAMMM-синдром (синдром семейных атипичных невусов и меланомы), описанный еще в 1820 г., может быть установлен пациенту при наличии меланомы в анамнезе и множественных диспластических невусов у 2 и более родственников первой линии, и связан он с наличием герминативной мутации в гене CDKN2A, а также в генах CDK4 и ARF (рис. 9). В совокупности около 45% семейных меланом на самом деле связаны с мутациями зародышевой линии в этих генах, а остальные являются результатом воздействия чрезмерного ультрафиолетового излучения. FAMMM-синдром сопряжен с повышенным риском и других новообразований (рак поджелудочной железы, молочной железы, толстой кишки, желудка, носоглотки, языка, лейкоза, ретинобластомы) [16]. Он характеризуется аутосомно-доминантным наследованием с неполной пенетрантностью и вариабельным клиническим фенотипом. Для носителей мутаций характерно развитие множественных меланом в молодом возрасте, локализация на туловище встречается чаще, чем на голове и шее [17]. Наличие семейного анамнеза меланомы должно повышать мотивацию пациента к регулярному самообследованию, соблюдению сроков динамического наблюдения и мер профилактики, а также к составлению «паспорта» кожи.

Рис. 9. FAMMM-синдром: множественные меланоцитарные невусы, меланома кожи спины, в анамнезе меланома у матери.

Таким образом, понимание современной картины предшественников меланомы кожи, владение врачом их неинвазивной оптической, инвазивной диагностикой (биопсия) и их роли среди меланоцитарных новообразований кожи позволит определить оптимальную персонализированную тактику у данных пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Титов К.С., Потекаев Н.Н.

Сбор и обработка материала: Титов К.С., Хасанова К.И., Сорокина М.В.

Написание текста: Титов К.С., Хасанова К.И., Сорокина М.В.

Редактирование: Титов К.С., Потекаев Н.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Titov K.S., Potekaev N.N.

Collecting and interpreting the data — Titov K.S., Khasanova K.I., Sorokina M.V.

Drafting the manuscript — Titov K.S., Khasanova K.I., M.V.Sorokina

Revising the manuscript — Titov K.S., Potekaev N.N.