Введение

Современные химиотерапевтические методы лечения онкологических заболеваний включают в себя применение таргетных препаратов как одно из перспективных направлений в терапии злокачественных новообразований. В то же время внедрение в практику молекулярно-нацеленных препаратов привело к появлению специфических побочных эффектов в виде дерматологической токсичности, особенно часто встречающейся при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR) [1, 2].

Белковая молекула EGFR играет значительную роль во многих процессах гомеостаза кожи, таких как регуляция, пролиферация, дифференцировка и миграция кератиноцитов, заживление ран и канцерогенез. EGFR экспрессируется в пролиферирующих кератиноцитах базального и супрабазального слоев эпидермиса, наружных слоев волосяного фолликула, сальных и эккринных потовых желез [3, 4]. Ингибирование EGFR снижает экспрессию маркера пролиферации Ki-67, что свидетельствует об остановке роста кератиноцитов и преждевременной дифференцировке, в итоге это приводит к аномальному формированию и истончению рогового слоя [5, 6]. Вследствие подавления сигнального пути EGFR и нарушения защитных свойств эпидермального барьера пациенты становятся восприимчивыми к патогенным бактериям, таким как Staphylococcus aureus и др. [7]. В исследовании T.K. Satoh и соавт. указывают, что ингибиторы сигнального пути EGFR/MEK совместно с комменсальной бактерией кожи Cutibacterium acnes действуют синергически, индуцируя IL-36γ в кератиноцитах и впоследствии IL-8, что приводит к кожной нейтрофилии и возникновению явлений кожной токсичности [8].

К характерным побочным реакциям ингибиторов EGFR относятся папулопустулезные (акнеподобные) высыпания, развивающиеся у большинства пациентов в начале проводимого лечения, ксероз, трещины кожи, паронихии, изменение цвета волос, телеангиэктазии, влияющие на качество жизни пациентов [9—11]. Важно отметить, что дерматологическая токсичность, степень которой положительно коррелирует с эффективностью ингибиторов EGFR, является фактором, ограничивающим дозу препарата [12].

Для лечения кожной токсичности используют системные и топические препараты. Системное лечение представлено в основном антибиотикотерапией препаратами тетрациклинового ряда (эти препараты обладают противовоспалительным и тканезащитным свойствами) и управляемым профилем токсичности, включая фоточувствительность и потенциальные реакции гиперчувствительности. Наружная терапия подразумевает применение топических антибактериальных и антисептических препаратов, топических стероидов, увлажняющих и смягчающих средств для кожи. Контроль дерматологической токсичности и управление ею обеспечивает высокую приверженность терапии, сохранение дозы таргетного препарата и оптимального курса лечения у онкологических больных, в связи с чем поиск эффективных методов коррекции побочных кожных реакций остается актуальной научной и практической задачей [4, 8, 13, 14].

Материал и методы

Проведено кросс-секционное исследование, в котором под наблюдением в ГАУЗ СО «СООД» (Екатеринбург) находились 115 пациентов, получающих противоопухолевую терапию ингибиторами EGFR, в том числе 59 (51%) женщин в возрасте от 38 до 76 лет (медиана возраста 57,3±10,7 года) и 56 (49%) мужчин в возрасте от 21 года до 82 лет (медиана возраста 58,1±11,9 года). У всех пациентов диагностированы злокачественные новообразования III и IV стадии: толстого кишечника и/или прямой кишки у 111, легких у 3, передней небной дужки у 1. В ходе онкологического лечения эти пациенты получали ингибиторы EGFR: цетуксимаб — 52 пациента, панитумумаб — 42, бевацизумаб — 18, афатиниб — 3. Во всех группах исследования с целью лечения папулопустулезной сыпи пациенты получали системную антибактериальную терапию беспрерывно на протяжении всего времени исследования — доксициклин 100 мг 2 раза в день (в соответствии с практическими рекомендациям RUSSCO) [13].

В ходе клинического исследования пациенты были ранжированы следующим образом. В 1-ю группу вошли 18 пациентов с папулопустулезной сыпью I степени с локализацией высыпаний на коже лица, шеи, волосистой части головы, согласно классификации NCI-CTCAE V5.0 [15], в том числе 11 (61%) женщин и 7 (39%) мужчин, которые использовали в качестве наружной терапии крем Барьедерм-цика с медью и цинком 2 раза в день 2 нед, для очищения кожи — очищающий гель Барьедерм-цика с медью и цинком; в группе контроля (n=18; 10/55% женщин и 8/45% мужчин) пациенты использовали наружно крем гидрокортизона ацетат 1% + фузидовая кислота 2% 1 раз в день и эмолент в форме крема с церамидами и витаминами А и Е 1 раз в день, курс 2 нед с последующим контролем эффективности лечения в обеих группах.

Во 2-ю группу вошли 33 пациента (15/45% женщин и 18/55% мужчин) с папулопустулезной сыпью II степени с локализацией высыпаний на коже лица, волосистой части головы, шеи, верхней трети туловища, получавшие наружную терапию — крем гидрокортизона ацетат 1% + фузидовая кислота 2% 1 раз в день 2 нед, затем гель метронидазол 1% 2 раза в день 2 нед [13], которые использовали в качестве ухода за кожей крем Барьедерм-цика с медью и цинком 2 раза в день, для очищения кожи — очищающий гель Барьедерм-цика с медью и цинком. В группе контроля (n=31; 14/45% женщин и 17/55% мужчин) пациенты с аналогичными степенью тяжести дерматологической токсичности и наружной терапией применяли для ухода за кожей эмолент дважды в день в виде крема и очищающий гель с церамидами и витаминами А и Е. Эффективность лечения оценивали на 2-й и 4-й неделях лечения.

В обеих исследуемых группах проведено анкетирование пациентов до и после лечения с применением дерматологического опросника «Дерматологический индекс качества жизни» (Dermatology Life Quality Index — DLQI). DLQI рассчитывали путем суммирования баллов: значения «немного/редко» — 1 балл, «сильно/часто» — 2 балла, «очень сильно/очень часто» — 3 балла. Максимальное значение индекса — 30 баллов, минимальное — 0 баллов. Результаты суммирования баллов: 0—1 балл — заболевание не оказывает влияния на качество жизни пациента, 2—5 баллов — оказывает незначительное влияние, 6—10 баллов — умеренное влияние, 11—20 баллов — сильное влияние, 21—30 баллов — чрезмерное влияние [16].

В 3-ю группу вошли 30 пациентов (21/70% женщина и 9/30% мужчин) с проявлением кожной токсичности в виде болезненных линейных трещин на кистях и стопах (рис. 1), которым в качестве наружной терапии было предложено использовать бальзам против трещин Барьедерм-цика 3 раза в день 10 дней; в группе контроля (n=30; 22/73% женщины и 8/27% мужчин) использовали мазь с пантенолом 5% 3 раза в день 10 дней. Эффективность лечения изучали на 7-й и 10-й дни терапии с применением визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ), оценивающей болевые ощущения у пациента в баллах: 0 баллов — нет нарушений, 1—3 балла — легкая боль (легкие нарушения), 4—6 баллов — умеренная боль (умеренные нарушения), 7—8 баллов — выраженная боль (тяжелые нарушения), 9—10 баллов — невыносимая боль (абсолютные нарушения) [17].

Рис. 1. Трещины стоп и кистей у онкологических пациентов, находящихся на таргетной терапии.

Обработку данных проводили на базе ПО Excel и Gretl. Статистическую значимость различий между средними арифметическими значениями группы оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, зависимость выраженности признака в группах оценена с помощью t-критерия Уилкоксона. Различия между фактическими данными в выборке и теоретическими результатами оценивали с помощью критерия χ².

Результаты

В ходе исследования онкопациенты, получающие ингибиторы EGFR и имеющие проявления дерматологической токсичности в виде папулопустулезной сыпи I—II степени, сопровождающейся жжением и зудом, ксерозом, болезненными трещинами на кистях и стопах, использовали для лечения и ухода за кожей линию средств Барьедерм (Uriage Dermatological Laboratories, Франция). В данной линии средств соединения глюконата меди и оксида цинка подавляют генерацию воспалительных цитокинов и проявляют антимикробную активность против бактериальных видов S. aureus, метициллин-резистентного S. aureus, E. coli и Candida albicans [18]. Уникальный комплекс TLR-2 Regul модулирует ответ TLR 2-типа, обусловленный воспалительной реакцией, индуцированной S. aureus и M. furfur, и увеличивает выработку антимикробных пептидов AMPs. Стимуляция регенерации осуществляется специальным соединением GR-repair, входящим в состав линии Барьедерм, за счет ангиогенеза поврежденных сосудов, роста и дифференцировки клеток, стимулирующим продукцию фактора роста эндотелия и трансформирующего фактора роста. Использование для лечения кожной токсичности дополнительно цинксодержащих кремов патогенетически обоснованно, так как было отмечено, что поддержание адекватных уровней цинка в культивируемых кератиноцитах HaCat способствует выживанию и пролиферации данных клеток, в то время как дефицит цинка вызывает активацию фрагмента ДНК и каспазы-3, вызывающей апоптоз [19, 20]. Бальзам от трещин Барьедерм содержит фитостеролы, стимулирующие клеточную регенерацию и обладающие противовоспалительным действием, а также запатентованный комплекс Poly-2P, состоящий из полимеров пирролидона и фосфорилхолина, который восстанавливает дефицит межклеточных липидов, формирует изолирующий защитный барьер и удерживает трансэпидермальную влагу в коже.

При изучении эффективности применения дерматокосметики в лечении дерматологической токсичности у онкологических пациентов, получающих ингибиторы EGFR, в 1-й группе было рекомендовано применение крема Барьедерм-цика с медью и цинком в качестве наружной монотерапии и очищение кожи с помощью геля Барьедерм-цика. Установлено, что как в исследуемой группе, так и в группе контроля через 2 нед терапии высыпания регрессировали, купированы зуд и чувство жжения, на месте разрешившихся элементов сохранялась вторичная пигментация (рис. 2). В группе применяющих крем Барьедерм-цика через 2 нед терапии высыпания сохранились только у 3 (16,6%) пациентов и требовали продолжения терапии, в группе получающих терапию топическим глюкокортикоидом с фузидовой кислотой (группе контроля) высыпания сохранились у 5 (27,7%) пациентов (p>0,5). При опросе пациентов с помощью DLQI в обеих группах пациенты отметили наличие кожной токсичности как сильное влияние на качество жизни (DLQI 11,5 и 11,1 соответственно), что обусловлено наличием высыпаний на социально значимых зонах, так как папулопустулезная сыпь дебютирует в основном с поражения лица, волосистой части головы и шеи. При опросе пациентов после двухнедельной терапии в обеих группах DLQI составил 0,7 и 0,8 соответственно, что интерпретируется как отсутствие влияния кожного процесса на качество жизни. Таким образом, крем Барьедерм-цика может быть использован с высокой эффективностью в качестве наружной терапии при коррекции папулопустулезной сыпи I степени у онкологических пациентов, получающих ингибиторы EGFR, в качестве монотерапии с целью снижения применения топических глюкокортикоидов на чувствительные участки кожи.

Рис. 2. Папулопустулезная сыпь I степени тяжести до и после терапии у пациентки, получающей ингибиторы EGFR.

Во 2-й группе Барьедерм-цика крем и очищающий гель были рекомендованы пациентам с целью дополнения к основной наружной терапии и ухода за кожей. У этих пациентов регресс высыпаний, купирование ксероза и субъективных ощущений были более динамичными, чем в группе контроля. На 2-й неделе терапии уже у 21 (63,6%) пациента клинические проявления папулопустулезной сыпи соответствовали I степени тяжести, на 4-й неделе терапии акнеподобные высыпания I степени тяжести сохранились у 9 (27,2%) пациентов, у остальных кожный процесс разрешился с формированием вторичной пигментации (рис. 3). В группе контроля на 2-й неделе терапии папулопустулезная сыпь регрессировала до I степени тяжести у 11 (35,4%) пациентов, на 4-й неделе сохранилась у 23 (7,1%) пациентов (p<0,05). Включение в терапию кожной токсичности дополнительных средств, обладающих противовоспалительным и противомикробным потенциалом, способствует более быстрому достижению клинической эффективности лечения и улучшению качества жизни пациентов (рис. 4).

Рис. 3. Папулопустулезная сыпь II степени тяжести до и после терапии у пациента, находящегося на таргетной терапии ингибиторами EGFR.

Рис. 4. Анализ DLQI у онкологических пациентов с папулопустулезной сыпью II степени тяжести.

В 3-й группе в терапии трещин кистей и стоп пациенты применяли бальзам от трещин Барьедерм-цика. В результате болезненность трещин снижалась на 2—3-й день применения данного средства, к 7-му дню наблюдалась эпителизация трещин. До терапии пациенты по ВАШ оценивали болевые ощущения как умеренную и сильную боль (5—8 (6,5±1,2) баллов), через 1 нед терапии болевые ощущения полностью купировались. В группе контроля эпителизация трещин наблюдалась к 10-му дню терапии, при оценке по ВАШ до терапии болевые ощущения оценивались так же, как и в аналогично исследуемой группе, на 7-й день сохранялись легкие болевые ощущения (1—2 (1,1±0,7) балла), к 10-му дню терапии болевые ощущения полностью купировались (p<0,05).

Обсуждение

Внедрение генно-инженерных препаратов в практическое здравоохранение является приоритетным направлением в онкологии. Многочисленные исследования доказывают положительную корреляцию между выраженностью кожной токсичности и выживаемостью пациентов, находящихся на молекулярной терапии. Изучение эффективности различных методов лечения кожной токсичности позволит разработать и совершенствовать рекомендации по коррекции нежелательных явлений со стороны кожи и ее дериватов для достижения максимального результата противоопухолевой терапии.

Заключение

Применение цинксодержащих эмолентов в комбинированной терапии папулопустулезной сыпи II степени у пациентов онкологического профиля, находящихся на таргетной терапии ингибиторами EGFR, привело к более выраженному клиническому эффекту и быстрому повышению качества жизни пациентов, а в лечении папулопустулезной сыпи I степени показало соизмеримую эффективность по сравнению с топическим стероидом с антибактериальным компонентом, что обусловливает возможность применения цинксодержащих эмолентов в качестве монотерапии при данной тяжести кожного процесса. В наружной терапии специфических болезненных трещин на кистях и стопах, характерных для онкологических пациентов, заживляющий бальзам против трещин Барьедерм способствовал более быстрым регенерации кожи и купированию болевых ощущений по сравнению с пантенолсодержащим препаратом (p<0,05).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сорокина К.Н.

Сбор и обработка материала — Сорокина К.Н., Шубина А.С., Чокова А.М.

Статистическая обработка — Береснева Т.А.

Написание текста — Сорокина К.Н., Чокова А.М.

Редактирование — Сорокина К.Н., Уфимцева М.А, Чокова А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Sorokina K.N.

Collecting and interpreting the data — Sorokina K.N., Shubina A.S., Chokova A.M.

Statistical analysis — Beresneva T.A.

Drafting the manuscript — Sorokina K.N., Chokova A.M.

Revising the manuscript — Sorokina K.N., Ufimtseva M.A., Chokova A.M.