Введение

Предупреждение массовых случаев развития химически индуцированного витилиго (ХИВ) остается социально значимой задачей. Первые случаи ХИВ зарегистрированы в середине ХХ века в виде профессиональной лейкодермы (США, 1939—1940), позже названной профессиональным витилиго. В XXI столетии за рубежом появились сообщения о массовых бытовых случаях развития ХИВ [1—5]. Ранее встречались только единичные случаи бытового ХИВ [6—9].

Биологическая модель ХИВ впервые была воспроизведена в 1973 г. посредством нанесения на ограниченный участок кожи черных морских свинок пара-трет-бутилфенола (ПТБФ) [10, 11]. Установленные витилиго-индуцирующие соединения представляют собой сравнительно простые фенольные соединения [12, 13] (рис. 1): монозамещенные в пара-положении (п-, 4-) алкилфенолы и алкоксифенолы (радикал от C₁ до C₈), алкил-пирокатехины и алкокси-пирокатехины (радикал от C₁ до C₈), а также незамещенный пирокатехин. Встречаются и другие радикалы, но при этом сохраняется общий принцип химической структуры: монопара-замещенный фенол (1- или 2-атомный), состоящий только из C, O, H (с радикалом до C₈).

Рис. 1. Структурные формулы соединений, обладающих депигментирующим действием (по рис. 1 в [12]).

I — para-alcyl-phenols (radical C₁—C₈); II — 4-alcyl-pyrocatechols (radical C₁—C₈ ); III — para-alkoxy-phenols (radical C₁—C₈); IV — para-tret-butyl-phenol (PTBP).

Потенциальные витилиго-индуцирующие соединения обладают уникальными физико-химическими свойствами, благодаря которым они востребованы и даже необходимы в ряде современных технологий. В настоящее время эти вещества применяют в качестве высокоактивных стабилизирующих добавок к полимерам, используют в виде эффективных антиокислителей в составе присадок к моторным топлива и маслам [14].

Полностью исключить любой контакт с химическими веществами, способными индуцировать витилиго, по-видимому, не всегда возможно. Между тем необходимо учитывать вероятную зависимость депигментирующего эффекта от способа и условий контакта с этими потенциально опасными веществами в производстве и в быту.

Цель исследования — оценить особенности ХИВ и определить условия и вероятность его возникновения на основании клинических и экспериментальных исследований.

Материал и методы

Клиническое исследование ХИВ

Под наблюдением находились 152 пациента (67 мужчин и 85 женщин) с профессиональным ХИВ. Медиана возраста в начале заболевания составила 22±4 года. Все заболевшие работали в производстве ПТБФ и фенолформальдегидных смол на основе ПТБФ. Установленный агент, индуцировавший депигментацию, — ПТБФ. Согласно стандартным токсикологическим исследованиям, опасность ПТБФ оценивали по его токсичности. Это соединение считается умеренно опасным веществом (III класса опасности), оно представляет собой практически нерастворимый в воде порошок.

Все работники указанного предприятия каждые 6—12 мес подлежали обязательным периодическим медицинским осмотрам. Выявленные случаи профессионального витилиго регистрировала государственная санитарная служба. Заболевшие подлежали трудоустройству вне химического производства. На основании производственно обусловленной частичной утраты здоровья в виде стойкого поражения кожи им устанавливали III группу инвалидности. Клиническое наблюдение больных осуществляли с участием дерматолога, терапевта и невролога. Группой сравнения служили практически здоровые работники того же предприятия. Лечение ХИВ проводили в соответствии с клиническими рекомендациям с применением ПУВА-терапии [15].

Экспериментальные исследования ХИВ

Экспериментальные исследования проведены на 40 черных морских свинках. Методом пробного моделирования исследована возможная зависимость витилиго-индуцирующего эффекта ПТБФ от способа воздействия: ингаляционного, перорального или эпикутанного. Каждый из способов воздействия исследован на 10 морских свинках. Для сравнения использовали другой депигментирующий агент — 4-метил-пирокатехин. Данный агент может раздражать кожу и относится ко II классу токсической опасности.

Ингаляционный способ воздействия осуществляли с использованием аэрозоля ПТБФ в концентрации 30 мг/м³ (доза, превышающая в 6 раз предельно допустимую концентрацию в воздухе рабочей зоны). Воздействия проводили в специальной камере для токсикологического эксперимента ежедневно по 4 ч в день в течение 1 мес. Общее воздействие ПТБФ осуществляли посредством перорального введения порошка ПТБФ по 10 мг/кг массы тела (такая доза не является опасной для жизни свинок). Воздействия проводили ежедневно 1 раз в день в течение 1 мес. Воздействия ПТБФ эпикутанным способом проводили по ранее описанной методике [10, 11]. Порошок ПТБФ (3—4 г) наносили под окклюзионную повязку на освобожденный от волос участок кожи на боковой поверхности морской свинки. Для этого порошок ПТБФ помещали на слегка увлажненную водой марлевую салфетку размером 1×1,5 см, покрывали полиэтиленовой пленкой и закрепляли на коже клеолом. Окклюзионную повязку дополнительно фиксировали бинтом и оставляли на 5—6 дней, после чего тщательно очищали место аппликации влажными тампонами.

Эпикутанный способ воздействия 4-метил-пирокатехином исследовали при аппликации слегка увлажненного водой вещества на кожу ушной раковины в дозе 4—6 мг с экспозицией 2—3 мин (при этом каких-либо признаков дерматита не возникало). Остатки препарата аккуратно удаляли влажными тампонами.

Результаты

Результаты клинического исследования ХИВ

На участке выгрузки ПТБФ из центрифуги (до герметизации этого процесса) ХИВ развилось у 21 (95%) из 22 человек. У всех работавших на данном участке производства на коже обнаружены следы ПТФ. На участке синтеза фенолформальдегидных смол на основе ПТБФ (до создания замкнутого технологического процесса) ХИВ возникло у всех работавших на загрузке ПТБФ в реактор, а также у многих слесарей-ремонтников. У всех упомянутых лиц после рабочей смены на коже обнаружены следы ПТБФ. Предрасположенности, а также невосприимчивости к ХИВ мы не выявили. При наблюдении за участниками исследования в течение 30 лет наследования этой патологии не установлено.

У пострадавших появление ХИВ не сопровождалось субъективными ощущениями и дерматитом, общее состояние оставалось неизмененным. Клинические и лабораторные показатели не отличались от таковых у практически здоровых работников цеха.

Лиц, заболевших ХИВ, трудоустраивали вне химического производства и таким образом полностью прекращали их контакт с индуцирующим витилиго агентом.

Течение ХИВ у всех больных при ежегодном наблюдении на протяжении 30 лет характеризовалось признаками, схожими с таковыми при витилиго. Во-первых, у 135 из 152 больных отмечена спонтанная диссеминация очагов депигментации с их периферическим ростом. Во-вторых, депигментация в новых очагах была стойкой. Свежие высыпания локализовывались в основном на симметричных травмируемых поверхностях кожи (изоморфная реакция Кебнера). Спонтанное прогрессирование (диссеминация и рост очагов поражения) наблюдали как в первые 1—4 мес после возникновения заболевания (рис. 2а), так и через полгода-год и позже (рис. 2б). Преобладала манифестная форма ХИВ, стертые формы — гипохромная и каплевидная («конфетти») — отмечены у 17 из 152 больных. При стертых формах встречалась частичная, а иногда полная самопроизвольная репигментация.

Рис. 2. Клиническая картина химически индуцированного витилиго.

а, б — спонтанная диссеминация.

Лечение ХИВ проводили с применением ПУВА-терапии (2—3 курса). При манифестной форме достигали лишь частичной репигментации очагов поражения. Полную репигментацию наблюдали при стертых формах (гипохромной и каплевидной), а также при единичных очагах поражения.

Результаты экспериментальных исследований ХИВ

Ингаляционный способ воздействия с ежедневным (в течение 1 мес) использованием аэрозоля ПТБФ не вызвал депигментации или иных изменений цвета кожи и волос ни у одной из подопытных морских свинок. Масса тела у 5 из 10 свинок уменьшилась на 5—10%, но полностью восстановилась вскоре после окончания эксперимента.

Умеренное общетоксическое воздействие ПТБФ (в виде перорального введения порошка в среднетоксической дозе в течение 1 мес) также не вызывало депигментации кожи. У 6 из 10 морских свинок появился диффузный (но не очаговый) легкий буроватый оттенок всего шерстного покрова. После окончания эксперимента прежний цвет постепенно восстановился. У всех подопытных свинок уменьшилась масса тела в среднем на 10—15%. По завершении эксперимента масса тела нормализовалась.

Аппликация слегка увлажненного порошка ПТБФ на кожу сопровождалась образованием через 5—6 дней на месте аппликации (на видимо неизмененной коже) четко ограниченного очага депигментации кожи и отрастающих волос. Этот эффект наблюдали у всех 10 подопытных животных. Вслед за индуцированной локальной депигментацией наблюдали тенденцию к спонтанной диссеминации очагов поражения, которая происходила как в первые 1—3 мес (рис. 3а), так и в более поздние сроки (рис. 3б). Общее состояние животных при этом не изменялось.

Рис. 3. Экспериментальная модель химически индуцированного витилиго.

а, б, в — спонтанная диссеминация.

Аппликация 4-метил-пирокатехина на кожу уха (однократно в дозе 4—6 мг с экспозицией 2—3 мин) через 4—5 дней вызвала у 9 свинок появление на месте аппликации (на видимо неизмененной коже) четко ограниченного очага депигментации. Вслед за индуцированной локальной депигментацией наблюдали тенденцию к спонтанной диссеминации очагов поражения, схожих с таковыми при витилиго. Диссеминация происходила как в первые 1—3 мес (рис. 3в), так и в более поздние сроки. Общее состояние животных оставалось неизменным.

Обсуждение

Для возникновения ХИВ необходим исключительно эпикутанный способ воздействия индуцирующим агентом, на что указывают как клинические наблюдения, так и экспериментальные исследования. При других способах воздействия — ингаляционном и общетоксическом (пероральное введение индуцирующего агента) — ХИВ не возникало. В одном из исследований показано, что внутримышечное введение масляного раствора ПТБФ кроликам черной масти в хроническом эксперименте также не сопровождалось возникновением ХИВ, появлялось лишь легкое нестойкое поседение всего шерстного покрова [16].

При загрязнении кожи ПТБФ у лиц, контактировавших с этим веществом, вероятность возникновения ХИВ в разных группах достигала 80—100%. В эксперименте при аппликации витилиго-индуцирующего агента на кожу черных морских свинок ХИВ развилось у 100% животных. Использованные индуцирующие агенты инициировали ХИВ независимо от отсутствия или наличия у них раздражающих свойств и уровня токсичности.

При 30-летнем клиническом наблюдении за больными предрасположенности либо невосприимчивости к ХИВ, а также наследования этой патологии мы не выявили. В дальнейшем ХИВ (по клиническим наблюдениям и по данным эксперимента) протекает без дерматита и нарушений общего состояния.

Изменения при ХИВ являются эпигенетическими, данных, свидетельствующих об участии в его развитии мутаций, не установлено [17].

Заключение

ХИВ развивается только при эпикутанном контакте с агентом, индуцирующим депигментацию, является фенокопией витилиго и имитирует его патогномоничные признаки (включая стойкую депигментацию и спонтанную диссеминацию очагов поражения), но не передается по наследству.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.