Введение

В связи с ростом и распространением онкологических заболеваний особый интерес в практике дерматолога представляет паранеопластическая пузырчатка, сочетающая, по крайней мере, 2 потенциально летальных процесса. Патогенез аутоиммунной пузырчатки опосредован аутоантителами, направленными в основном против двух белков адгезии десмосом (десмоглеинов) Dsg1 и Dsg3 (также известны как DG1 и DG3), которые присутствуют в коже и на поверхности слизистых оболочек. Показано, что при различных формах пузырчатки распределение и уровни экспрессии Dsg1 и Dsg3 варьируют на коже и слизистых оболочках. Десмоглеин-1 (трансмембранная составляющая десмосом) имеет молекулярную массу 160 кДа и выявляется преимущественно в верхних отделах эпидермиса. Он является антигеном-мишенью при листовидной пузырчатке. При вульгарной пузырчатке с преобладающим поражением слизистых оболочек процесс вызывает эрозии на слизистой полости рта, где Dsg3 выступает антигеном-мишенью. Эпителий слизистой оболочки выделяет преимущественно Dsg3, но не вызывает пузырей на коже. В конце XX века обсуждалась «компенсационная теория», согласно которой при формировании аутоантител к Dsg1 формируются субкорнеальные пузыри на коже, одновременно в эпителии слизистых оболочек вследствие разрушения Dsg1 наблюдается компенсаторное увеличение Dsg3. И наоборот, при форировании аутоантител к десмоглеину Dsg3 на слизистых оболочках образуются супрабазальные пузыри, а разрушение Dsg3 компенсируется повышением экспрессии Dsg1. Однако компенсационная теория не может полностью объяснить появление внутриэпидермальных пузырей при пузырчатке. В настоящее время проводятся исследования не только десмоглеинов, но и других молекул адгезии и белков. При паранеопластической пузырчатке наряду с акантолизисом, обусловленным аутоиммунными реакциями, отмечают и клеточный иммунный ответ в эпидермисе, что приводит к апоптозу кератиноцитов с T-клеточной инфильтрацией в эпидермисе [1—5].

Эволюция взглядов на диагностику паранеопластической пузырчатки

В 1990 г. G. Anhalt и соавт. предложили 5 критериев диагноза паранеопластической пузырчатки:

— болезненные поражения слизистых оболочек, высыпания на коже с папулезными высыпаниями и последующим образованием пузырей, поражающих туловище и конечности, включая ладони и подошвы;

— морфологические изменения кожи: интраэпидермальный акантолиз, некроз кератиноцитов, вакуольная дистрофия;

— отложение IgG и комплемента во внутриэпидермальных пространствах, как и гранулярные отложения комплемента вдоль базальной мембраны, выявляемые при иммунофлюоресцентном исследовании;

— аутоантитела, которые связываются с поверхностью клеток кожи и слизистых оболочек, что в целом типично для пузырчатки, кроме того, связываются с простым, столбчатым и переходным эпителием;

— комплекс 4 протеинов (250, 239, 210 и 190 кДа) [1].

В дальнейшем M. Wick и J. Patterson [2] отметили, что различные изменения кожи могут диагностироваться у пациентов со злокачественными заболеваниями. Некоторые из подобных аномалий могут носить инфекционный характер, другие — могут быть непосредственно связаны с основным заболеванием. Еще одна группа заболеваний может считаться ассоциированными маркерами злокачественных процессов и именуется «паранеопластическими». Последний тип обычно укладывается в рамки паранеоплазии. В некоторых случаях удается проследить преобладающую ассоциацию подобных заболеваний со злокачественными поражениями желудочно-кишечного тракта (к этой группе относятся acanthosis nigricans, паранеопластический акродерматит, florid cutaneous papillomatosis (выраженный папилломатоз кожи), некролитическая мигрирующая эритема, ладонно-подошвенная кератодермия, нарушение кератинизации кожи по типу pityriasis rotunda). Другие случаи обычно связаны с гемобластозами (приобретенный ихтиоз, эксфолиативная эритродермия, некробиотическая ксантогранулема, плоская ксантома, гангренозная пиодермия, склеромикседема, синдром Свита, лейкоцитокластический васкулит), сюда же относится и паранеопластический пемфигус. Наконец, еще одну группу паранеопластических дерматозов наблюдают при злокачественных заболеваниях различной локализации (синдром Лезера—Трела, синдром Труссо, дерматомиозит, эритема gyratum repens, приобретенный пушковый гипертрихоз, папулоэритродермия Офуджи, рубцы на ладонях, мультицентрический ретикулогистиоцитоз) [2].

Эпидемиологические исследования

Обзор литературы, посвященный паранеопластической пузырчатке, представленный G. Paolino и соавт. [3], показал, что заболевание является редким и составляет 3—5% всех случаев пузырчатки. Чаще поражаются лица в возрасте между 45 и 70 годами, гендерных различий не выявлено [4]. Известны случаи заболевания у детей и подростков, у которых пузырчатка развивается на фоне болезни Кастлмана (Кастлемана) (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов) — редкое доброкачественное лимфопролиферативное заболевание с длительным бессимптомным течением, ассоциированное с широким спектром аутоиммунных и онкологических заболеваний и риском развития неходжкинской лимфомы или злокачественной гематологической патологии [3].

Клинические особенности

Как правило, онкологическое заболевание начинает развиваться прежде, чем пузырчатка, однако у 30% пациентов данный дерматоз диагностируется раньше и в последуюшем приводит к выявлению злокачественного процесса. Поражение слизистых оболочек при паранеопластической пузырчатке обычно является первым ее клиническим проявлением. На слизистой оболочке полости рта визуализируются эрозивные очаги, появлению которых редко предшествуют везикулы или пузыри. Поражения могут распространиться на красную кайму губ. Орофарингеальные проявления сопровождаются значительной болезненностью [4].

Болезненные эрозии и кровянистые корки на красной кайме губ могут напоминать многоформную экссудативную эритему и синдром Стивенса—Джонсона. У детей стоматит, обусловленный развитием паранеопластической пузырчатки, может быть ошибочно принят за герпетический стоматит.

В носоглоточной и аногенитальной областях, пищеводе могут выявляться крупные болезненные поражения слизистых оболочек, являющиеся нередкой формой поражения при паранеопластической пузырчатке. Поражения глаз выявляются у 70% пациентов с паранеопластической пузырчаткой [4, 5].

В то же время описано атипичное течение паранеопластической пузырчатки без поражения слизистых оболочек [11, 12].

Поражения кожи чаще отмечаются на голове, туловище, конечностях. Начало здесь может значительно варьировать. Возможна диффузная эритема, везикуло-буллезные высыпания, папулы, покрытые чешуйками бляшки, эксфолиативная эритродермия, эрозии, язвы. У пациентов с паранеопластической пузырчаткой эритема может быть первым признаком с последующим возникновением пузырей и эрозий [9, 13].

Эпителий дыхательных путей поражается в 92,8% случаев. Клинически это проявляется диспноэ, обструктивной болезнью легких, облитерирующим бронхиолитом [9].

При паранеопластической пузырчатке описаны также более редкие варианты течения: рубцовое поражение ногтей [13], паранеопластический пемфигус и myastrenia gravis как первые проявления фолликулярной дендритно-клеточной саркомы поджелудочной железы [14], связь паранеопластической пузырчатки с эктопической перикардиальной тимомой [15]. Ранее была описана паранеопластическая пузырчатка, ассоциированная с фолликулярной дендритно-клеточной саркомой, развившейся за пределами лимфатических узлов и отличавшейся высокой степенью злокачественности [16].

С учетом возможности полиорганных поражений при паранеопластической пузырчатке был предложен термин «паранеопластический аутоиммунный полиорганный синдром» [17—19].

Иммунологические методы

Паранеопластическая пузырчатка развивается на фоне клеточного и гуморального аутоиммунного ответа [5—7], что приводит к апоптозу кератиноцитов в эпидермисе [8]. Как известно, связывание аутоантител с десмоглеинами вызывает сепарацию близлежащих кератиноцитов и развитие акантолизиса, дистрофического процесса с образованием щелей и пузырей в шиловидном (шиповатом) слое эпидермиса кожи и эпителия слизистых оболочек в результате утраты межклеточных контактов. Аутоантитела должны быть идентифицированы либо методом иммунопреципитации, либо методом иммуноблота, чтобы выявить целевой комплекс антигена с компонентами плакина (десмоплакин I и II, энвоплакин, периплакин, десмоглеин 3) [9].

Прямой и непрямой методы иммунофлюоресценции в сочетании с иммуноферментным анализом (ELISA) позволяют дифференцировать различные формы пузырчатки.

J. Kim и S. Kim [9] отметили возможность развития при паранеопластической пузырчатке аутоиммунной реакции со стороны внутренних органов, в частности легких. Аутореактивные T-клетки и IgG-аутоантитела против гетерогенных антигенов, включая плакины и десмосомальные кадгерины, играют патогенетическую роль в возникновении паранеопластической пузырчатки [10].

Генетические методы

При проведении генетических исследований показана ассоциация паранеопластической пузырчатки с DRB1*03 аллелью и HLA-Cw*14 аллелями, причем эти связи наиболее выражены у европеоидов и монголоидов (китайцев) по сравнению с другими расами [9]. Других не-HLA-генов, указывающих на восприимчивость к заболеванию, не обнаружено. Предполагается, что последующие генетические исследования позволят выявить другие показатели диагностической значимости [10].

Морфологические исследования

Экстенсивная потеря эпидермиса приводит к дегидратации, потере белка и повышенному риску инфицирования [20]. При морфологическом исследовании выявляются внутриэпидермальные пузыри, явления акантолизиса, вакуолизация цитоплазмы отдельных клеток базального слоя. В верхних отделах дермы — периваскулярные лимфогистиоцитарные с примесью эозинофилов инфильтраты. В отличие от других форм пузырчатки морфологические исследования показали поражения различных видов эпителия [21, 22]. Гистологически паранеопластическая пузырчатка характеризуется вакуольной дегенерацией, дискератотическими кератиноцитами, не наблюдаемыми при вульгарной пузырчатке [23].

Собственные наблюдения

С 2016 по 2022 г. с подозрением на паранеопластическую пузырчатку госпитализированы 26 пациентов. При изучении архивного материала и непосредственно клинических данных установлено, что диагноз подтвержден морфологически у 16 человек, при этом у 2 пациентов было взято по 2 биоптата, в каждом из которых выявлены признаки паранеопластической пузырчатки.

У всех 16 пациентов дебют пузырчатки отмечен на слизистой оболочке полости рта (рис. 1). Эрозивные очаги сопровождались значительной болезненностью. В последующие 2—6 нед отмечено распространение очагов поражения на кожу, при этом эрозивные очаги в течение нескольких дней осложнялись вторичной пиодермией (рис. 2). При последующем наблюдении за 1-й год заболевания у 5 пациентов отмечено поражение легких, расцененное пульмонологами как облитерирующий бронхиолит; у 4 — диагностировано поражение органа зрения.

Рис. 1. Поражение слизистой оболочки полости рта и носовых ходов при паранеопластической пузырчатке.

Рис. 2. Поражение кожи, осложненное вторичной пиодермией при паранеопластической пузырчатке.

При проведении морфологического исследования выявлялись внутриэпидермальные пузыри, отмечались явления акантолизиса, вакуолизация цитоплазмы отдельных клеток базального слоя (рис. 3). В верхних отделах дермы — периваскулярные лимфогистиоцитарные с примесью эозинофилов инфильтраты (рис. 4).

Рис. 3. Акантолиз в верхних отделах шиповатого слоя, вакуолизация цитоплазмы отдельных клеток базального слоя, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты и меланофаги в верхних отделах дермы.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 200.

Рис. 4. Вакуолизация цитоплазмы клеток базального слоя эпидермиса, полосовидные лимфогистиоцитарные инфильтраты в дерме.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 0402.

При проведении реакции прямой иммунофлюоресценции с меченными FITC антителами к IgA, c3c, IgM, IgG на замороженных срезах определялась комбинация различных типов свечения (рис. 5):

— межклеточное свечение IgG;

— линейное свечение c3c вдоль базальной мембраны;

— линейное свечение IgM вдоль базальной мембраны;

— отсутствие свечения IgA.

Рис. 5. При проведении ПИФ у пациентов с паранеопластической пузырчаткой наблюдается комбинация различных типов свечения IgG c3c (линейный — вдоль базальной мембраны, гранулярный — в дермальных сосочках, межклеточный — в эпидермисе).

Заключение

Наш клинический опыт позволяет заключить, что дебют паранеопластической пузырчатки преимущественно визуализируется на слизистых оболочках, затем распространяется на кожу и нередко сопровождается вторичной пиодермией. Проведение морфологического исследования позволило обнаружить внутриэпидермальные пузыри, явления акантолизиса, вакуолизацию цитоплазмы отдельных клеток базального слоя. В верхних отделах дермы выявлялись периваскулярные лимфогистиоцитарные с примесью эозинофилов инфильтраты.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.В. Хамаганова, М.А. Бобров, О.В. Жукова, Е.Н. Маляренко

Сбор и обработка материала — С.В. Ермолаева, М.А. Бобров, А.В. Шалагинова

Написание текста — С.В. Ермолаева, Е.В. Денисова, К.Т. Плиева, К.В. Каткова

Редактирование — И.В. Хамаганова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — I.V. Khamaganova, M.A. Bobrov, O.V. Zhukova, E.N. Malyarenko

Collecting and interpreting the data — S.V. Ermolaeva, M.A. Bobrov, A.V. Shalaginova

Drafting the manuscript — S.V. Ermolaeva, E.V. Denisova, K.T. Plieva, K.V. Katkova

Revising the manuscript — I.V. Khamaganova