Введение

Протеогликаны (ПТГ) представляют собой макромолекулы, состоящие из осевого протеина, ковалентно связанного с одной или несколькими цепочками гликозаминогликанов (ГАГ) с помощью О-(серин/треонин)- или N-(аспарагин)-связей. Количество типов ГАГ — неразветвленных длинных полисахаридов с повторяющимися дисахаридными структурами — относительно невелико: гепарансульфат, хондроитинсульфат, дерматансульфат, гиалуронан и кератансульфат, но вместе с протеинами, которые могут с ними объединяться, подобные соединения образуют довольно широкий круг протеогликанов [1]. Впервые макромолекулы ПТГ обнаружили во внеклеточном матриксе; установлено, что они широко представлены внутри клетки, в клеточных мембранах, а также в межклеточном пространстве в зоне базальной мембраны [2]. ПТГ находятся в множестве тканей и имеют в них собственное уникальное распределение, классифицируются в зависимости от своей функциональной активности, которая может проявляться в способности создавать гидратированное пространство между клетками, регулировать движение молекул и клеток в соответствии с их размером и зарядом, регулировать активность сигнальных молекул, связывать другие типы секретируемых белков и пр. Один или более поверхностных клеточных ПТГ представлены на всех клетках, кроме эритроцитов. Большинство из них трансмембранные, как, например, синдеканы или рецептор CD44; подобные трансмембранные рецепторы способны к передаче сигнала независимо или в комбинации с другими рецепторами, например, с рецепторами факторов роста [3]. В связи с этим ПТГ играют важную роль в развитии гемостаза, формировании тканей и всего организма, в развитии болезни и восстановлении тканей. Любой дисбаланс, деградация или нарушение синтеза ПТГ могут приводить к развитию соответствующих патологий, таким, например, как, мукополисахаридоз, остеоартрит, атеросклероз, патология волос [2, 4].

ПТГ значительно различаются по форме и функции. Например, небольшой и богатый лейцином ПТГ декорин в обильном количестве присутствует в соединительной ткани, где он регулирует формирование интерстициальных волокон [5]. Аггрекан является ключевым ПТГ хряща, в то время как версикан в большом количестве содержится в кровеносных сосудах [6]. Нейрокан и бревикан сконцентрированы преимущественно в специализированном экстрацеллюлярном матриксе мозга. Базальные мембраны содержат несколько ПТГ, 3 из которых связаны с гепарансульфатом, который играет важную детерминирующую роль в секвестрации факторов роста, защите от клеточных протеаз, презентации в правильной конфигурации для узнавания рецептора [7].

Волосяной фолликул и протеогликаны

Особенностью физиологии волосяных фолликулов (ВФ) являются стадии их циклической активности, характеризующиеся чередованием фазы активности, проявляющейся синтезом волосяного волокна и ростом волосяного стержня, и последующей фазой покоя, проявляющейся инволюцией нижней части фолликула и выпадением волоса. С возрастом активность ВФ у человека снижается и происходит постепенное поредение и истончение волос на голове и других участках кожного покрова.

Ключевую структурную и регулирующую роль в циклических механизмах развития ВФ играют ПТГ, причем некоторые из них имеют собственные характеристики экспрессии при смене фаз развития ВФ, что дополнительно подтверждает функциональную активность ПТГ.

В начале 1970-х годов G. Moretti и соавт. впервые описали корреляцию между изменением фаз ВФ и колебаниями концентраций ГАГ в фолликуле [8]. В последующем многочисленные исследования продемонстрировали, что ПТГ и остатки их гликанов обладают функциональной активностью в отношении морфогенеза регуляции цикла ВФ [9–11]. Гистологические исследования установили, что состав ПТГ ВФ существенно отличается от окружающего фолликул дермального компонента и распределение ПТГ меняется в процессе цикла роста волоса [9]. Было продемонстрировано, что во время перехода телогена в анаген для поддержания развития и выживания клеток параллельно с увеличением количества фибробластов дермального сосочка увеличивается объем внеклеточного матрикса, богатого ПТГ. В анагеновом фолликуле представлены лектиканы или гиалектины, малые ПТГ, богатые лейцином, ПТГ базальной мембраны, мембран-ассоциированные гепарансульфатные ПТГ. Первая группа содержится преимущественно в мезенхимальных частях фолликула. Версикан, крупный внеклеточный хондроитинсульфатный ПТГ, экспрессируется в большом количестве в дермальном сосочке и верхних частях соединительно-тканных оболочек волоса [12]. Можно сказать, что версикан играет важную роль в индукции анагена. Исследования продемонстрировали, что макромолекула версикана с помощью своей G1-цепи стимулирует анаген, а его экспрессия достоверно коррелирует со способностью клеток дермального сосочка индуцировать рост волоса [13]. Регуляция активности ключевых путей роста ВФ (Wnt/β-катениновый путь) также осуществляется за счет влияния на экспрессию версикана в клетках волосяного сосочка [14].

Декорин, один из ключевых, богатых лейцином малых ПТГ, идентифицирован во внеклеточном матриксе дермального сосочка и зоны bulge ВФ. Установлено, что в глубоких митотически активных частях фолликула экспрессия ПТГ (декорина и версикана) достигает пика к фазе анагена IV, значительно спадает в катагене и практически не обнаруживается при иммуногистохимическом исследовании в фазе телогена [15]. Можно предположить, что взаимозависимый диалог между богатым ПТГ внеклеточным матриксом и фибробластами волосяного сосочка, участвующими в морфогенезе фолликула, обеспечивает динамичную смену фаз в цикле роста волоса.

Мощная индукция анагена декорином осуществляется за счет свойства данного ПТГ активно блокировать трансформирующий фактор роста β (TGF-β1), который индуцирует апоптоз в фазе катагена [16]. В то же время макромолекула декорина участвует в сигнальном каскаде инсулиноподобного фактора роста IGF и напрямую регулирует клеточную гибель и синтез других компонентов матрикса [17]. Исследования продемонстрировали, что декорин оказывает противовосполительное, антиапоптотическое и цитопротекторное действие в условиях ишемии, что позволяет рассматривать его как перспективную кардиопротекторную терапевтическую опцию при инфаркте миокарда [18, 19]. Экстраполируя положительный эффект декорина при ишемии на другие ткани, можно предположить его протекторное действие на постишемическую потерю волос, например при длительном давлении датчика на зону скальпа во время наркотического сна при хирургических вмешательствах.

Эффекты декорина могут быть усилены при сочетании с регенеративными методиками. В последние годы широко используется метод, основанный на введении в ткани обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) с целью их восстановления при заболеваниях опорно-мышечного аппарата, травмах, алопециях и других состояний, связанных с нарушением заживления и регенерации. При этом высказываются опасения, что трансформирующий фактор роста TGF-β в составе PRP может способствовать фиброзному ремоделированию тканей и оказывать тормозное влияние на процессы регенерации. Эксперименты на клеточной культуре миобластов с применением конфокальной микроскопии показали, что присущие PRP антифиброзные, цитопротекторные свойства вместе с эффектами усиления пролиферации и дифференцировки клеток значительно усиливались в сочетании с декорином — ингибитором TGF-β за счет синергичного эффекта PRP и ПТГ. Можно полагать, что PRP в сочетании с применением специфичных для волос ПТГ-комплексов также будет способствовать повышению эффективности метода стимуляции роста волос обогащенной тромбоцитами плазмой [20].

Ассоциированные с мембраной ПТГ гепарансульфата также способны участвовать в активации сигнальных рецепторов и регуляции анагена [21]. В эпителиальных частях ВФ в наружном и меньше во внутреннем влагалище корня и волосяном стержне определяется синдекан-1 — мембрано-ассоциированный ПТГ семейства гепарансульфатов [15]. Синдеканы стимулируют проангиогенный сигнальный путь, связываясь с FGF-2 и фактором роста сосудистого эндотелия VEGF, представляя их соответствующим рецепторам и защищая их от деактивации [16, 22]. Синдеканы участвуют в активации канонического и неканонического Wnt-сигнального пути активации роста волос [23], блокада которого ведет к активации андрогеновых рецепторов и является одним из ведущих патофизиологических механизмов развития АГА у женщин и мужчин [24]. Другой ПТГ гепарансульфата базальной мембраны — перлекан стимулирует митогенез и ангиогенез, активируя рецепторы таких факторов роста, как FGF-2 и FGF-7 [13, 16].

Взаимодействие специфичных для ВФ ПТГ с большим количеством сигнальных путей может способствовать их модификации [13]. K. Elliott и соавт. продемонстрировали, что даже незначительные изменения концентрации или состава ПТГ ВФ могут индуцировать диспропорционально выраженные функциональные эффекты [25]. В частности, в конце анагена уменьшение богатого ПТГ экстрацеллюлярного матрикса сосочка ВФ является первым морфологическим признаком начала катагена [26]. Полагают, что возможным медиатором индуцированной андрогенами дисфункции сосочка ВФ при АГА может являться снижение способности клеток синтезировать ПТГ [27]. Тем более, что в экспериментальных моделях выявлено, что андрогены влияют на фибробласты сосочка ВФ, подавляя его способность синтезировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса, восполнять и поддерживать минимальную функциональную концентрацию основных ПТГ в течение перехода из фазы телогена в фазу анагена, а также в течение фазы анагена [28, 29]. Подобное субоптимальное состояние можно назвать состоянием фолликулярной гипогликании [27]. Следует добавить, что в сосочках анагеновых ВФ при АГА также снижена экспрессия гена и белка версикана [11].

Установлено, что синтез ПТГ в ВФ изменяется с возрастом. E. Maniatopoulou и соавт., изучая распределение ПТГ в ВФ, выяснили, что возрастные изменения ведут к уменьшению количества и качества ПТГ (дефектное гликозилирование, изменение размеров молекул). ИГХ-окрашивание лобной и затылочной областей волосистой части головы у пожилых пациентов в сравнении со здоровыми детьми показало большое количество ПТГ на гистологических срезах у детей. Авторы пришли к выводу, что снижение производства декорина нарушает поддержку стволовых клеток и может быть причиной возрастной потери волос [30].

Таким образом, фолликулярные ПТГ представляют собой ключевые вещества, которые играют структурную, функциональную и регулирующую роль в циклических механизмах развития ВФ, контролируют связь мезенхимы и эпителия для модуляции морфогенов, факторов роста, нуклеопептидов и т. д. в цикле роста волос, обеспечивая нормальный баланс сигнальных молекул.

Данные о роли специфичных ПТГ в жизненном цикле ВФ и их участии в патофизиологических механизмах потери волос легли в основу разработки и внедрения в клиническую практику нового класса средств на основе ПТГ для лечения алопеций. Впервые удалось выделить высокую степень специфических кожных ПТГ, таких как версикан, декорин и синдикан-1, с точными формой, размером, соотношением, молекулярной массой, боковыми цепями ГАГ и биологической функциональностью, которые имитируют ПТГ ВФ головы (эксклюзивный запатентованный комплекс Marilex продукта Нуркрин). Заместительная протеогликановая терапия представлена продуктом Нуркрин с комплексом Marilex. Активные компоненты продукта: фракционированный рыбный экстракт — комплекс Marilex, содержащий 300 мг специфичных для ВФ ПТГ в сочетании с экстрактом ацеролы и биотина в продукте для мужчин и в сочетании с витамином C и биотином в продукте для женщин.

Дополнительно в состав продукта Нуркрин для мужчин включен экстракт пажитника сенного. Данный растительный компонент подавляет активность 5-α-редуктазы и повышает количество биологически доступного тестостерона при мужском типе выпадения волос.

Цель исследования — оценка переносимости, эффективности и приверженности комплексной терапии различных типов алопеций с применением миноксидила, обогащенной тромбоцитами плазмы, и заместительной ПТГ-терапии продуктом Нуркрин.

Материал и методы

Дизайн исследования: нерандомизированное наблюдательное исследование.

В исследование включены пациенты, обратившиеся в клинику ООО «Институт Красивых Волос» с жалобой на усиленное выпадение волос и установленным диагнозом нерубцовой алопеции (андрогенная алопеция — АГА или телогеновое выпадание волос — ТВВ) в возрасте от 18 до 75 лет, выразившие добровольное согласие на участие в исследовании. К критериям исключения относилось наличие на момент обращения соматической патологии и состояния, которые могут выступать в качестве основного фактора выпадения волос (например, железодефицитная анемия).

В целом для участия в исследовании зарегистрировано 56 пациентов (46 женщин и 10 мужчин): 43 пациента с АГА (33 женщины, I–II стадия облысения по Людвигу; 10 мужчин, II–III стадия облысения по Норвуду, L64.8 по МКБ-10) и 13 женщин с ТВВ (5 с острым ТТВ, 8 с хроническим ТВВ, L65.0 по МКБ-10). Средний возраст пациентов составил 37,4±2,0 года (24–68 лет).

Состояние волос до и после лечения определяли методом клинической оценки (с контрольными снимками в стандартных проекциях) и методом трихоскопии. Для проведения трихоскопии использовали трихоскоп Aramo SG (Корея). Для получения объективных оценок лечения выполняли фототрихографию (ФТГ). С этой целью использовали видеодерматоскоп Fotofinder с программой Trichoscale (FotoFinder Systems GmbH, «Bad Birnbach», Германия). При ФТГ оценивали следующие параметры: густота волос на 1 см^2; доля веллусных волос, телогеновых волос, %; средний диаметр волос, мкм; суммарная толщина волос, мм.

В качестве стандартной дерматологической терапии у пациентов с АГА применяли топический миноксидил 5% 1 раз в день у женщин и 2 раза в день у мужчин, ежедневно. Наружную терапию сочетали с процедурами внутрикожного введения обогащенной тромбоцитами плазмы 1 раз в 3 нед, 5 процедур. При начальных проявлениях АГА и в случае ТВВ для наружной терапии применяли косметические лосьоны.

В качестве адъювантной терапии все пациенты получали заместительную ПТГ-терапию продуктом Нуркрин с комплексом Marilex (для мужчин и женщин соответственно) по 1 таблетке 2 раза в день в течение 4 мес.

Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила 4 мес, после чего на повторном приеме оценивали эффективность терапии и выполняли повторную ФТГ. Эффективность терапии оценивали согласно следующей градации: выраженное улучшение (полное или практически полное разрешение симптомов облысения — нормализация выпадения, восстановление волос), улучшение, без изменений, ухудшение, выраженное ухудшение. Дополнительно оценивали переносимость продукта Нуркрин для перорального применения.

Результаты

Завершили исследование в обозначенный исследователями срок и явились на контроль 42 пациента (35 женщин, 7 мужчин): 32 пациента с АГА, 10 пациентов с ТВВ. Согласно клинической оценке в целом по выборке у пациентов, явившихся на контрольную оценку состояния волос после проведения 4-месячной комплексной терапии, наблюдали положительную динамику в виде выраженного улучшения и улучшения у 38 (90,5%) больных (у 28 (87,5%) из 32 пациентов с АГА и у 10 (100%) пациентов с ТВВ). У 4 пациентов с АГА (3 женщины со II стадией АГА и 1 мужчина с III стадией АГА) заметная положительная динамика отсутствовала (без улучшения). Ухудшения состояния волос в наблюдаемых группах не отмечено.

Данные ФТГ в динамике изучены у 18 пациентов. Результаты ФТГ после окончании курса терапии показали в целом улучшение по всем определяемым параметрам волос у пациентов с ТВВ, и, за исключением среднего диаметра волос, по всем другим параметрам у пациентов с АГА (см. таблицу). Снижение среднего диаметра волос у пациентов с АГА объяснимо, поскольку стимуляция роста волос произошла и в начавших миниатюрзацию чувствительных к андрогенам ВФ.

Динамика параметров волос по данным ФТГ на фоне комплексной терапии с применением комплекса Marilex (теменная зона)

Для наглядности полученные результаты ФТГ до и после лечения представлены в виде сравнительных графиков для АГА и ТВВ по параметрам волос, которые определены в качестве объективных критериев эффективности: густота волос на 1 см²; суммарная толщина волос, мм; доля телогеновых волос, %; средний диаметр волос, мкм и доля велусных волос, % (рис. 1–5).

Рис. 1. Изменение густоты волос в динамике.

Рис. 2. Суммарная толщина волос в динамике.

Рис. 3. Динамика изменения телогеновых волос, %.

Рис. 4. Динамика изменения среднего диаметра волос, мкм.

Рис. 5. Динамика изменения велусных волос, %.

Переносимость заместительной протеогликановой терапии. Пациенты, завершившие терапию и явившиеся в срок для контрольного обследования после 4 мес комплексной терапии (n=42), отмечали следующие жалобы в связи с приемом добавки: явления диспепсии с отрыжкой с рыбным запахом — 2, изменение запаха пота — 1. Побочные эффекты не несли значимого дискомфорта пациентам, разрешались самостоятельно на фоне продолжения терапии и не потребовали прекращения приема таблеток. Таким образом, переносимость терапии продуктом Нуркрин оценена в исследовании как хорошая.

Приверженность терапии

Четырнадцать из 56 пациентов не явились на контрольный осмотр в назначенный исследователем для контроля срок через 4 мес. При этом 8 из них пришли на осмотр позднее и выразили удовлетворенность проведенной терапией. Четверо из 14 пациентов при последующем обращении сообщили о нарушении дозирования (перерыв в терапии, нерегулярность приема) продукта Нуркрин по причинам, не связанным со свойствами пероральной добавки. Причины, по которым на повторный осмотр не явились 2 пациента этой группы, уточнить не удалось.

Клинические примеры комплексной терапии

Пример 1. Больная А., 35 лет (рис. 6). Диагноз: АГА, II стадия. Наличие сопутствующей соматической патологии отрицает. Анамнез заболевания: больна в течение 10 лет, отмечает постепенное поредение и истончение волос. Связывает со стрессами, неполноценным питанием. В анамнезе прием поливитаминных комплексов, топических косметических средств для волос, без эффекта.

Рис. 6. Пациентка А., 35 лет, с андрогенной алопецией.

а, б — результат комплексной терапии топическим миноксидилом 5% и протеогликановым комплексом Marilex; в, г — фототрихограмма до и после 4 мес комплексной терапии.

Дерматологический статус: объективно при осмотре наблюдается истончение и поредение волос более в области темени и макушки с расширением центрального пробора. Pull-тест слабоположительный. При трихоскопии отмечены выраженный анизотрихоз в области темени, повышение доли одиночных фолликулярных юнитов в области темени по сравнению с затылочной зоной.

Назначена комбинированная терапия топическим миноксидилом 5% 1 раз в день по 1 мл в область темени и макушки с пероральным приемом протеогликанового комплекса Marilex по 1 таблетке 2 раза в день в течение 4 мес.

Клиническая оценка эффективности терапии дополнена методом контрольной ФТГ.

По результатам терапии наблюдалась достоверная положительная динамика. При контрольном осмотре отмечено утолщение и загущение волос по всей поверхности волосистой части головы — констатировано выраженное улучшение роста волос, что подтверждено обзорным фото (см. рис. 6, а, б) и данными ФТГ (см. рис. 6, в, г): количество волос на 1 см² в области темени увеличилось с 181 до 203; доля веллуса снизилась с 38 до 29%, выпадающих телогеновых волос — с 30 до 23%.

Пример 2. Больная С., 61 год (рис. 7). Диагноз: ТВВ, сенильная алопеция. Сопутствующая соматическая патология: гипертоническая болезнь, в связи с этим получает комбинированный препарат амлодипин (5 мг) + лозартан калия (50 мг). Анамнез заболевания: считает себя больной в течение 10 лет, отмечает постепенное поредение и истончение волос. Связывает со стрессами, естественным старением. Наблюдается у трихолога, получает терапию лосьоном миноксидила 5% 1 раз в день ежедневно в течение 2 лет. Отмечает снижение эффективности проводимой терапии с течением времени. Переносимость терапии хорошая.

Рис. 7. Больная С., 61 год, телогеновое выпадение волос, сенильная алопеция.

Длительное лечение топическим миноксидилом 5% 1 раз в день, эффективность лечения снизилась в течение 1 года. а, б — результаты, в, г — фототрихограмма до и после 4 мес комбинированной терапии с применением наружно миноксидила 5% и продукта Нуркрин с комплексом Marilex.

Дерматологический статус: кожный патологический процесс локализуется на волосистой части головы, представлен диффузным поредением и истончением волос с расширением проборов. При проведении pull-теста с потягиванием выпадает 1–3 волоса в стадии телогена.

Назначена адъювантная терапия в виде протеогликанового комплекса продукта Нуркрин по 1 таблетке 2 раза в день в течение 4 мес.

Клиническая оценка и результаты ФТГ демонстрируют значительную положительную динамику на фоне комбинированной терапией топическим миноксидилом 5% 1 раз в день и продуктом Нуркрин per os. Случай демонстрирует восстановление рецепторной чувствительности клеток ВФ к миноксидилу на фоне приема препарата Нуркрин.

Заключение

Ключевые ПТГ ВФ являются важными участниками архитектонии ВФ. Упреждающим моментом в миниатюризации и последующем ухудшении роста ВФ является фолликулярная гипогликания, которая наблюдается при АГА, а также при возрастных изменениях волос, связанных со старением. Настоящее исследование продемонстрировало эффективность и хорошую переносимость комплексной терапии разных видов алопеции с добавлением заместительной ПТГ-терапии продуктом Nourkrin с комплексом Marilex. Наш практический опыт применения продукта Нуркрин с другими наиболее частыми методами лечения потери волос подтверждает синергичный эффект компонентов и повышение эффективности комплексной терапии. Отдельно следует отметить эффект повышения чувствительности ВФ к миноксидилу при добавлении продукта Нуркрин с ПТГ-комплексом Marilex у некоторых пациентов на фоне снижения эффективности миноксидила при длительном применении.

Расширение возможностей терапии АГА и ТВВ с добавлением заместительной ПТГ-терапии показывает обнадеживающие результаты в отношении более эффективного решения проблемы потери волос.

Статья подготовлена при поддержке компании «Гленмарк». Это никаким образом не повлияло на мнение авторов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The article was prepared with the support of the Glenmark company. This did not affect the opinion of the authors in any way.