Введение
Липоидный некробиоз (ЛН) — редкое хроническое гранулематозное заболевание, характеризуемое эритематозными папулами или бляшками с центробежным ростом и последующим развитием коричневато-желтых очагов с атрофией в центральной зоне. Поражения обычно наблюдаются на передней поверхности голеней, но могут также появиться на лице, в области гениталий, на коже головы и туловища. Нередко встречается изъязвление очагов ЛН (до 35% случаев) [1]. Кольцевидная гранулема (КГ) — распространенное идиопатическое заболевание, поражающее кожу и подкожно-жировую клетчатку, характеризуемое доброкачественным течением, генерализованными или локализованными очагами. Выделяют типичную форму КГ, а также перфорирующий, подкожный и бляшечный клинические варианты.
Оба дерматоза характеризуются невыясненным патогенезом. Постулируется гипотеза развития проявлений этих заболеваний в результате реакций гиперчувствительности замедленного типа [2]. Считается также, что в существенную роль могут играть микроангиопатия и васкулит [3]. ЛН и КГ различаются по клинической картине, течению и прогнозу. Несмотря на существующие различия, оба дерматоза имеют сходства, в том числе в отношении ассоциации с сахарным диабетом, сходные гистологические паттерны и гендерные особенности. В литературе описано несколько случаев ассоциации ЛН и КГ у одного и того же пациента [4].
Представляем 2 клинических случая ассоциации ЛН и КГ у 59-летней и 19-летней пациенток. Случаи нтересны с точки зрения клинической картины, дифференциальной диагностики, патогенеза и торпидности к проводимой терапии.
Клинический случай 1
Пациентка, 59 лет, обратилась с жалобами на появление высыпаний на коже туловища и конечностей. Считает себя больной в течение 3 лет, дебют заболевания связывает с перенесенным гриппом, по поводу которого проводилась терапия препаратами осельтамивир и азитромицин. Первые высыпания возникли в области нижних конечностей — на коже голеней и бедер, очаги поражения имели стойкий характер; субъективных ощущений не отмечала. При консультации у врачей устанавливались различные диагнозы: «кольцевидная гранулема», «кольцевидная эритема», по поводу которых получала системную терапию бетаметазоном, бициллином, антигистаминными средствами, пентоксифиллином, тималином, препаратами аскорбиновой кислоты, рутином, а также лечение топическими глюкокортикоидами. Однако проведенная терапия эффекта не дала.
Период дебюта высыпаний сопровождался появлением болей в плечевых суставах, по поводу которых принимала препарат нимесулид, что также не оказало влияния на динамку кожного процесса. Периодически больную беспокоят миалгии в области нижних конечностей. Согласно данным анамнеза, изменения толерантности к глюкозе у пациентки не установлено. По характеру работы пациентка имеет профессиональную вредность — длительный контакт с диоксидом урана, растворимыми соединениями урана и плутония. Сопутствующие заболевания: анемия железодефицитная (сывороточное железо 7,6 мкмоль/л).
Status localis. Кожный процесс характеризовался распространенными высыпаниями в виде хорошо очерченных папул, твердых при пальпации, сливавшихся в очаги розового или буровато-розового цвета, округлой или неправильной формы, локализованных в области живота, груди, плеч и бедер (рис. 1, а, б). Некоторые очаги на туловище имели фестончатые очертания (см. рис. 1, в). На тыльной поверхности левой кисти кожный процесс представлен очагом сгруппированных папул розового цвета округлой формы с периферическим возвышающимся валиком и разрешением высыпаний в центральной зоне (см. рис. 1, г). На передней поверхности голеней и передней и боковой поверхности бедер другие характерные высыпания представлены папулами, сливающимися в арциформные или округлые очаги неправильной формы, розово-бурого, красно-бурого или розово-фиолетового цвета, с четкими границами и пальпируемым периферическим валиком (рис. 2, а), а также коричневыми округлыми и овальными бляшками с приподнятым фиолетовым ободком, атрофией и телеангиэктазиями в центральной зоне (см. рис. 2, б).
Рис. 1. Пациентка, 59 лет, клиническая картина очагов кольцевидной гранулемы.
а—в — кожный процесс локализуется в области латеральной поверхности правого бедра и боковых поверхностей туловища и представлен сгруппированными эритематозными папулами розового цвета, округлой или неправильной формы, г — очаг поражения на левой кисти в виде бляшки округлой формы розового цвета с разрешением в центральной зоне и периферическим возвышающимся валиком.
Рис. 2. Пациентка, 59 лет, клиническая картина очагов липоидного некробиоза.
а — кожный процесс локализуется в области передней поверхности бедер в виде эритематозных пятен, очагов, незначительно возвышающихся над уровнем кожи, и бляшек неправильной формы, имеющих арциформные или округлые очертания, четкие границы, цианотичный или бурый оттенок и пальпируемый периферический валик, б — очаги поражения с четкими границами в области передней поверхности голеней в виде бляшек красно-бурого цвета, округлой и овальной формы с атрофией и телеангиэктазиями в центральной зоне.
При лабораторных исследованиях в общем клиническом анализе крови выявлен повышенный уровень тромбоцитов (429·109/л), в иммунологическом анализе крови обнаружено пониженное количество CD45+CD3+-лимфоцитов (52,7%, 980 кл/мл), CD45+CD3+CD8+-лимфоцитов (11%, 350 кл/мл), CD45+CD3-CD1656+-лимфоцитов (5%, 115 кл/мл) и мононуклеарных лейкоцитов, экспрессирующих толл-подобные рецепторы TLR 4, 6, 9, а также повышенное количество гранулоцитарных лейкоцитов, экспрессирующих толл-подобный рецептор TLR8 (92,2%). В биохимическом анализе крови выявлен пониженный уровень железа (7,6 мколь/л), остальные показатели в пределах нормы.
Данные гистологического исследования (арциформный очаг в области бедра, рис. 3): лоскут кожи с атрофичным эпидермисом. В дерме значительные по протяженности, сливающиеся фокусы некробиоза коллагена, которые окружены палисадом из эпителиоидных гистиоцитов и гигантских многоядерных клеток. Лимфоцитарный инфильтрат более выражен в периваскулярной локализации. Окраска на муцин отрицательная. Заключение: липоидный некробиоз.
Рис. 3. Лоскут кожи с атрофичным эпидермисом (микропрепарат, окраска гематоксилином и эозином, ×20).
В дерме значительные по протяженности, сливающиеся фокусы некробиоза коллагена, которые окружены палисадом из эпителиоидных гистиоцитов и гигантских многоядерных клеток. Лимфоцитарный инфильтрат более выражен в периваскулярной локализации. Окраска на муцин отрицательная. Заключение: липоидный некробиоз.
На основании клинической картины и данных патогистологического исследования установлен диагноз: «липоидный некробиоз. Кольцевидная гранулема».
Пациентке назначена комбинированная терапия: прием внутрь пентоксифиллина (400 мг 3 раза в сут в течение 3 мес), препаратов железа, а также с целью коррекции иммунологических показателей применение препарата на основе микробных антигенов (вакцина поликомпонентная, состоявшая из антигенов условно-патогенных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris и Escherichia coli, НИИВС им. И.И. Мечникова), включавших антигены — активаторы экспрессии рецепторов системы врожденного иммунитета на клетках (TLR1/2, TLR4, TLR5, TLR2/6, TLR9). Вакцину применяли в соответствии с инструкцией по следующей схеме: в первые 3 дня в виде ежедневных интраназальных введений, в последующем в виде подкожных инъекций в дозе 0,1—0,2 мл (всего 8 инъекций с интервалом 3—4 дня). Наружно пациентка применяла 0,1% мазь такролимуса 2 раза в сут в течение 2 мес. В результате проведенной терапии через 5 мес достигнут полный регресс очагов поражения в области нижних конечностей.
Клинический случай 2
Пациентка, 19 лет, наблюдалась нами с августа 2010 г., когда впервые обратилась на прием с жалобами на появление высыпаний на коже голеней через 2 мес после перенесенной катаральной ангины. В 2006 г. у больной диагностирован сахарный диабет I типа, по поводу которого она получает постоянную заместительную инсулинотерапию с использованием помпы инсулином лизпро (Insulin lispro). Проводимое лечение позволяет сохранять сахарный диабет в состоянии стойкой компенсации.
При осмотре кожных покровов высыпания локализовались на нижних конечностях, были представлены розовыми папулами диаметром до 0,5—0,7 см, которые в результате слияния образовывали бляшки, спонтанно регрессировавшие в последующие 6 мес.
Спустя 2 года после перенесенной катаральной ангины вновь отмечено появление ярко-розовых папул на голенях. На основании данных клинической картины установлен диагноз: «липоидный некробиоз». Пациентке проведен курс сеансов светотерапии с применением аппарата «Биоптрон», в результате которого отмечен регресс высыпаний, за исключением очага на передней поверхности левой голени и очага незначительной инфильтрации кожи в области латеральной лодыжки левой голени.
Больная вновь пришла на прием в 2016 г. На момент осмотра кожный процесс представлен бляшкой ярко-красного цвета овальной формы с приподнятым краем на передней поверхности левой голени, диаметром 0,7—1,0 см. Назначен курс комбинированной терапии, включавший применение топических глюкокортикоидов и регенерирующих наружных средств, а также магнитотерапию с использованием аппарата «Алмаг», однако, несмотря на проводимое лечение, наблюдалась отрицательная динамика патологического процесса в виде увеличения размеров бляшки, появления периферического валика темно-красного цвета и восковидного очага светлой окраски с желтоватым оттенком в центральной зоне. Проведена биопсия участка пораженной кожи в области бляшки на границе ее со здоровыми тканями. Результаты исследования биопсийного материала от 17.02.2016: в эпидермисе умеренный акантоз, в дерме фиброз, утолщение коллагеновых волокон и очаговые периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты. Заключение: фиброз с очаговым хроническим воспалением.
В августе 2017 г. у пациентки развился очередной рецидив заболевания. В области латеральной лодыжки левой голени отмечено появление новых плотных безболезненных узелков розового цвета (рис. 4, а). Спустя 2 года патологический процесс распространился на тыльную поверхность левой стопы (см. рис. 4, б), появились высыпания на тыльной поверхности правой стопы. На передней поверхности левой голени сохранялась бляшка розового цвета неправильной формы с приподнятым краем фиолетового цвета, атрофией и телеангиэктазиями в центральной зоне, размером 4,5×5 см (рис. 5, а). Проведена повторная биопсия кожи в области очага поражения на передней поверхности левой голени. При патогистологическом исследовании в эпидермисе выявлены очаги атрофии и акантоз, в дерме множественные очаги некробиоза коллагеновых волокон с очаговой перифокальной инфильтрацией из лимфоцитов, гистиоцитов и эпителиоидных клеток. В сосудах очаги пролиферации эндотелия и периваскулярного фиброза. Заключение: морфологическая картина может соответствовать липоидному некробиозу.
Рис. 4. Пациентка, 19 лет, очаги кольцевидной гранулемы.
а, б — клиническая картина до лечения — в области латеральной лодыжки левой голени и тыльной поверхности левой стопы плотные безболезненные узелки розового цвета, сгруппированные в бляшки без четких границ, в — положительная динамика в виде побледнения и уплощения одного из очагов кольцевидной гранулемы через 2 мес после лечения.
Рис. 5. Пациентка, 19 лет, очаги липоидного некробиоза.
а — клиническая картина до лечения — на передней поверхности левой голени кожный процесс представлен в виде бляшки розового цвета неправильной формы с приподнятым краем фиолетового цвета, атрофией и телеангиэктазиями в центральной зоне, размером 4,5×5 см, б, в — соответственно через 2 и 18 мес после лечения.
На основании клинической картины и результатов патогистологического исследования установлен диагноз: «липоидный некробиоз. Кольцевидная гранулема».
Назначен прием тиоктовой кислоты (Acidum thiocticum) перорально по 600 мг в сут в течение 2 мес. На очаги кольцевидной гранулемы рекомендовано применение 0,1% крема метилпреднизолона ацепоната с режимом аппликаций 1 раз в сут в течение 1 мес. На очаги липоидного некробиоза назначен курс фонофореза 2% геля троксерутина (по контактной, лабильной методике, с режимом 3 раза в неделю и постепенным повышением интенсивности ультразвукового воздействия с 0,1 до 0,4 Вт/см2). Всего на курс проведено 15 процедур, затем рекомендовано наружное применение 2% геля троксерутина 3 раза в сут в течение 1 мес. Через 2 мес после проведенной терапии отмечена положительная динамика в виде побледнения и уплощения очагов поражения (см. рис. 4, в; 5, б). При осмотре спустя 18 мес ухудшения кожного процесса не наблюдалось (см. рис. 5, в).
Обсуждение и заключение
Приведенные нами клинические случаи представляют интерес с точки зрения ассоциации описанных гранулематозных дерматозов, дифференциальной диагностики, многообразия триггерных факторов и дифференцированного подхода к терапии.
В первом клиническом случае в результате иммунологических исследований у пациентки выявлено пониженное содержание лимфоцитов, цитотоксических T-лимфоцитов, натуральных киллеров, а также клеток, экспрессирующих толл-подобные рецепторы. Кроме того, у нее диагностирована железодефицитная анемия. Вероятно, эти изменения обусловлены контактом с диоксидом урана, растворимыми соединениями урана и плутония, способными оказывать токсическое действие. В результате проведенной терапии с использованием терапевтической бактериальной вакцины, пентоксифиллина, препаратов железа, топического такролимуса достигнут полный регресс очагов поражения, расположенных на коже конечностей. Следует заметить, что гранулематозные заболевания кожи, к которым относят ЛН и КГ, причисляются к малоизученным воспалительным дерматозам, при которых макрофаги являются ключевыми клетками. ЛН и КГ являются проявлениями реакции гиперчувствительности замедленного типа на неизвестный антиген, опосредованной Th1-лимфоцитами. В ряде исследований также выявлена дисрегуляция сигналов с участием Th2 и янус-киназ [5,6]. Th1 вырабатывают интерферон-γ, ключевой цитокин, играющий роль в активации макрофагов и формировании гранулемы [7]. В представленном нами случае клинический эффект получен в результате комбинированной терапии с использованием бактериального иммуномодулятора, который способствовал увеличению количества клеток, экспрессирующих толл-подобные рецепторы TLR 2, 4, 9, синтезу цитокинов IL 1β, 10, 12, IFN-γ, снижению продукции IL-4 и повышению количества T-лимфоцитов и NK-клеток. Эффективность лечения коррелировала с коррекцией иммунологических показателей крови.
Во втором клиническом случае у пациентки наблюдалась ассоциация ЛН и КГ на фоне сахарного диабета. Проведение больной комплексной терапии, включавшей тиоктовую кислоту, топический метилпреднизолона ацепонат и фонофорез 2% геля троксерутина, сопровождалось положительной динамикой в виде побледнения и уплощения очагов поражения.
В недавно проведенных исследованиях в очагах поражения пациентов с КГ выявлено повышенное количество как Th1, так и Th2 по сравнению с кожей здоровых добровольцев, в то время как ранее считалось, что в патогенез КГ вовлечены только Th1. В коже больных обнаружена также повышенная экспрессия TNF-α, IL-1β, IFN-γ и IL-12/23p4 (что свидетельствует об активации Th1), а также IL 4 и 31 (что соответствует активации Th2). Кроме того, установлена повышенная экспрессия в коже Th 17, 22 и JAK3 [5].
Все вышесказанное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения иммуногенеза ЛН и КГ как по отдельности, так и в общем аспекте гранулематозных дерматозов, проведения тщательного комплексного обследования пациентов, разработки комбинированных методов лечения с учетом триггерных факторов, сопутствующей патологии, изменений иммунного ответа на системном и локальном уровнях, что позволит в будущем сформировать новые терапевтические подходы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.