Вакцинация является одним из самых выдающихся достижений медицины в сфере профилактики инфекционных заболеваний. С 1796 г. применение вакцинации для формирования коллективного иммунитета привело к ликвидации оспы и позволило контролировать ряд инфекционных заболеваний [1, 2]. Несмотря на отсутствие позитивного опыта в создании вакцин для ИППП, необходимость их разработки рассматривают с позиций вклада терапии ИППП в формирование популяционной устойчивости к антибиотикам, влияния ИППП и их осложнений на развитие патологии репродуктивной сферы, а также высокой экономической нагрузки, связанной с ИППП, на систему здравоохранения [3]. В связи с этим представляет интерес современное состояние разработки и внедрения вакцин против основных возбудителей ИППП, что является целью данного обзора.
Вакцинация против сифилиса
Ежегодно количество заболевших сифилисом увеличивается на 11 млн человек [4]. Врожденный сифилис является ведущей причиной мертворождения [5]. Применение математического моделирования позволяет прогнозировать, что разработка вакцины с эффективностью 80% устранит количество случаев врожденного и приобретенного сифилиса, даже если вакцину будут получать только люди из групп высокого риска [6].
Многолетний опыт скрининга населения для выявления инфекции и сохранение высокой чувствительности T. pallidum к антибиотикам показывают, что активного выявления и лечения инфекции недостаточно для контроля заболеваемости [4].
История вакцинации против сифилиса связана с неудачным опытом инфицирования пациентов. В 1840-е гг. французский врач Joseph-Alexander Auzias-Turenne впервые применил метод «сифилизации», при которой повторно вводили «сифилитическое вещество» больным сифилисом с целью определения возможности сформировать устойчивость против повторного заражения. Для этого делали 3 прокола с обеих сторон грудной клетки и вводили отделяемое шанкра. Процедуру повторяли на протяжении 3—4 мес, пока не переставала появляться положительная реакция на введение. В 1867 г. хирурги из Лондона James Lane и George Gascoyen составили отчет о 27 случаях лечения сифилиса с помощью этой процедуры [7].
В 1871—1873 гг. J. Hutchinson опубликовал доклады о заражении реципиентов после введения смеси крови и лимфы ребенка с сифилисом здоровому человеку, но автор также утверждал, что не нужно отказываться от имеющихся преимуществ вакцинации [8—10]. В 1910 г. F. Bernaldez сформулировал правила безопасной вакцинации: материал необходимо брать у больных с приобретенным сифилисом детей старше 3 лет; материалом должны быть свежие пустулы (до 7 дней после их появления); при заборе материала путем скарификации пустул не должно быть кровотечения, нарушение этих условий, по мнению автора, приводит к заражению реципиента сифилисом [11].
С 1950-х гг. проводили исследования вакцинации на лабораторных животных. У кроликов, привитых обработанными антиформином спирохетами, реже развивался шанкр [12]. При введении ослабленной охлаждением (4 °C) T. pallidum 16 кроликам у 6 сформировался полный иммунитет. При этом внутримышечные инъекции обеспечивали менее эффективный иммунный ответ, чем внутривенные [13]. Было также показано развитие иммунитета против T. pallidum путем иммунизации кроликов бактерией, ослабленной с помощью γ-облучения [4, 14, 15]. Этот метод инактивации позволил сохранить лабильное содержание поверхностных антигенов и подвижность бактерии, но привел к тому, что микроорганизмы утратили возможность к размножению и не вызывали развитие инфекции. Кролики, иммунизированные γ-облученными T. pallidum (3,7·109 клеток) в течение 37 нед были полностью невосприимчивы к гомологичному заражению. Иммунизированные кролики сохранили полную защиту от заражения тем же штаммом в течение 1 года после иммунизации, но не были защищены от заражения трепонемным штаммом Haiti B [4, 14, 15].
В 1956 г. проведение инъекции 50 млн T. pallidum, инактивированных нагреванием, привело к росту титра антител пациентов, ранее прошедших лечение сифилиса, и к отсутствию этого эффекта у пациентов без сифилиса в анамнезе [16]. Другие подобные исследования также закончились неудачей [17, 18]. Вероятнее всего, это было связано с отсутствием информации о факторах иммуногенности T. pallidum. Ряд авторов предполагали, что фактор иммуногенности находится в теле возбудителя [19], другие, напротив, связывали развитие иммуногенности с поверхностными структурами [20].
Из полученных противоречивых результатов вакцинации были сделаны выводы, что защитные антигены T. pallidum чувствительны к внешним воздействиям и термолабильны, поскольку развитие иммунитета зависело от присутствия интактных T. pallidum с неповрежденной поверхностью. Высокая доза инактивированной T. pallidum в течение длительного периода иммунизации демонстрирует, что иммунитет развивается медленно, вероятно, из-за нехватки белков внешней мембраны и, таким образом, повторное воздействие этих антигенов обязательно. Иммунизация T. pallidum не дает перекрестной защиты от других штаммов. Индуцированный иммунитет может быть длительным и стерильным, что демонстрирует возможность формирования стойкого иммунного ответа на бледную трепонему [4].
В настоящее время проводится ряд исследований для поиска наиболее подходящего для создания напряженного иммунитета антигена, возможно, вакцина будет содержать несколько антигенов [4]. Мультисубъединичные вакцины могут быть более эффективны, поскольку они обеспечат более расширенный набор мишеней для защитных антител [5].
Поверхностные антигены T. pallidum являются наиболее перспективными для создания вакцин [5]. Поверхностный антиген Tp0751 (адгезин и цинк-зависимая мембран-ассоциированная протеаза) приводит к деградации фибриногена и ламинина, что способствует диссеминации T. pallidum и попаданию их в кровоток [15]. Иммунизация этим белком в одном исследовании предполагает уменьшение диссеминации T. pallidum и, возможно, предотвращение развития вторичного периода [21]. Но другие авторы не получили появления защитных антител [15].
Кроме того, рассматривается возможность использования рекомбинантных антигенов, которые структурно похожи на нативные аналоги. В одном из исследований использовали суррогатную систему Borrelia burgdorferi, сконструированную для экспрессии генов T. pallidum. B. burgdorferi были лишены эндогенных плазмид, которые кодируют факторы вирулентности. Преимуществами такой системы является то, что антиген находится в клетке и окружен богатой липопротеинами средой, которая работает как адъювант. В качестве антигена использовали гены Tp0897 (TprK) и Tp0435 T. pallidum. TprK — это предполагаемый интегральный внешний мембранный белок возбудителя сифилиса, а Tp0435 кодирует высокоиммуногенный липопротеин, периплазматический антиген, который также проявлялся на поверхности патогена. В результате кролики, иммунизированные системой, содержащей TprK-антиген, приобрели частичный иммунитет, в то время как иммунитет к Tp0435 не был защитным [5].
Еще одно исследование [22] подтверждает, что B. burgdorferi является подходящей гетерологичной системой для функциональной характеристики белков T. pallidum и возможных факторов вирулентности. С ее помощью возможно изучение факторов вирулентности бледной трепонемы, которые затем могут быть использованы при создании вакцины.
Поиск возможных мишеней-антигенов, например белков наружной мембраны Tp_Nichols350, TpNichols852, Tp_Nichols797 и Tp_Nichols141, продолжается в исследованиях in silico для разработки вакцины [23].
Реактивность организма на разные антигены также может различаться на разных стадиях заболевания [24]. С учетом знаний об иммунном клиренсе T. pallidum доклинические исследования вакцины должны быть направлены на то, чтобы вызвать реакцию гиперчувствительности замедленного типа, которая будет способствовать выработке цитокинов Th1, активирующих макрофаги и способствующих трепонемному опсонофагоцитозу. Вакцина должна предотвращать инфицирование человека T. pallidum, обеспечивать перекрестную защиту между дивергентными штаммами T. pallidum и исключить необходимость повторных визитов к врачу и курсов антибиотиков [4].
Вакцинация против гонореи
Попытки проводить вакцинацию против гонореи предпринимались еще в 1908—1909 гг. путем подкожного введения стерильной дозы 40—50 млн гонококков 2 раза в неделю [25—27]. В 1913 г. при сравнении 3 методов вакцинотерапии (введение вакцин подкожно, внутривенно, а также использование вакцин, смешанных с аутологичной сывороткой крови) было показано, что наилучший результат был получен при внутривенном введении вакцин при дозе менее 20 млн гонококков [28]. В 1915—1917 гг. была показана токсичность свежеприготовленных гонококковых вакцин, а также то, что суспензии гонококков в воде или в растворе соли при приготовлении вакцин подвергаются быстрому аутолизу [29, 30]. A. Renshaw (1925 г.) отметил клинически незначимое улучшение выздоровления пациентов при применении вакцины [31]. Это было подтверждено I.N. Price и A.J. King в 1934 г. [32].
Долгое отсутствие эффективного способа лечения и вакцинации против гонореи позволило на Международной встрече по гонорее 25—26 марта 1971 г. в Торремолиносе (Испания) назвать ее «болезнью, вышедшей из-под контроля», что указало на эпидемию гонореи и привлекло еще большее внимание исследователей [33].
В 1989 г. E.C. Tramont обсуждает возможность использования пилей или белков, связанных с пилями, в качестве основной антигенной основы для создания вакцины [34]. В 1995 г. в качестве основной причины неэффективности вакцин при гонорее предполагали наличие блокирующих антител к белку Rmp (pili, protein III), которые увеличивают риск реинфекции более чем в 3 раза [35]. Авторы предполагали, что создание вакцин должно основываться на белках наружной мембраны бактерий — поринах A и B. В 2004—2005 гг. для проверки этой гипотезы провели исследования с использованием рекомбинантных плазмид с геном порина B (pET-PIB), и у иммунизированного кролика в сыворотке обнаружили белок PIB с антигенной и иммуногенной активностями [36, 37].
В это же время для борьбы со вспышкой менингита в Новой Зеландии разработали вакцину MeNZB, которая оказалась эффективна и против гонореи. После вакцинации населения на 31% снизилось количество пациентов с гонореей [38]. Подобные данные получены и после массовой вакцинации на Кубе 1989—1990 гг., когда наблюдали существенный спад заболеваемости гонореей [39]. Многокомпонентная менингококковая вакцина 4CMenB, сконструированная на основе везикул наружной мембраны, также индуцирует защиту от N. gonorrhoeae [40].
Гонококк отличается тем, что способен постоянно изменять поверхностные антигены. Это не только позволяет ему лучше присабливаться к внешней среде и ускользать от иммунной системы организма, но и затрудняет разработку вакцины [41, 42].
В настоящее время продолжаются исследования по созданию вакцин против гонореи. В 2020 г. опубликованы результаты исследования вакцины на основе липопротеина MetQ, после введения которой наблюдали наличие устойчивых антигеноспецифических антител в сыворотке крови и на слизистых оболочках влагалища у мышей. Иммунизированные мыши избавились от инфекции быстрее, чем контрольные животные. Можно предположить, что MetQ индуцирует защитный иммунный ответ, который ускоряет клиренс бактерий из нижних половых путей мышей и может рассматриваться как субъединица вакцины против гонореи [43].
Вакцинация против трихомониаза
T. vaginalis является внеклеточным паразитом, и устранение этого паразита скорее всего будет зависеть от иммуноглобулинов. Хотя клеточный иммунитет важен, необходим сильный нейтрализующий и противопаразитарный гуморальный ответ [44].
Первые данные о попытках создания вакцины против трихомониаза относятся к 1960-м годам. Так, у 100 человек провели интравагинальную вакцинацию убитыми нагреванием T. Vaginalis с достаточно хорошими результами. В 1970 г. предложили системное введение вакцины против T. vaginalis солкотриховак, полученной из инактивированных нагреванием аномальных штаммов Lactobacillus [45]. Предполагалось, что эффективность вакцины обусловлена перекрестной реакцией антител к T. vaginalis, вырабатываемых у людей, которые иммунизированы Lactobacillus. Но было показано отсутствие антигенного родства между Lactobacillus вакцины и несколькими штаммами T. vaginalis [46]. Lactobacillus способны предотвращать колонизацию слизистой оболочки влагалища условно патогенными и патогенными микроорганизмами, в том числе T. vaginalis [47]. Именно регуляцией количества Lactobacillus на слизистой оболочке влагалища объясняют эффект вакцинации [46].
В 2003 г. провели исследования у крупного рогатого скота, инфицированного Tritrichomonas foetus, сходной с T. vaginalis [48]. У T. foetus есть механизмы, позволяющие избегать иммунного ответа, кроме того, паразит неспецифически связывает IgG со своей поверхностью, секретирует цистеиновую протеиназу (как и T. vaginalis), которая расщепляет IgG1, IgG2, фибронектин, фибриноген и лактоферрин, а также C3. Связывание IgG позволяет микроорганизму «маскировать» поверхностные антигены и быть нераспознанным иммунными клетками, а продукция протеиназы, вероятно, препятствует развитию врожденного и приобретенного иммунных ответов. Однако местный иммунитет все же устраняет инфекцию, и местная или системная вакцинация соответствующими антигенами и адъювантами может усилить ответ, достаточный для устранения инфекции до возникновения воспаления [49]. На данный момент вакцина против T. Foetus применяется в ветеринарной практике.
Исследования, проведенные на мышах в 2005 г., показали, что интраназальная иммунизация цистеин-протеиназой 62 кДа, очищенной от продуктов экскреции-секреции T. vaginalis, в сочетании с холерным токсином или синтетическими олигодезоксинуклеотидами (ODN), содержащими неметилированные мотивы CpG (CpG-ODN), приводит к появлению 62 кДа-специфических IgG и IgA в жидкости вагинального лаважа и специфических IgG в сыворотке. Иммунизация привела к усиленному уничтожению трихомонад после интравагинального заражения мышей BALB/c [49, 50].
Иммунный ответ на T. vaginalis неоднороден, так как антитела вырабатываются к разным белковым эпитопам, несмотря на заражение одним трихомонадным штаммом. Некоторые иммуногенные эпитопы хорошо сохраняются во многих штаммах: белок α-актинин 115 кДа, белки теплового шока и белок 100 кДа [51]. Актин-связывающий белок T. vaginalis (α-актинин) играет важную роль в движении трихомонады. Усеченный α-актинин (начальная (ACT-F) и концевая (ACT-T) части) может обеспечивать частичную или полную защиту мышей от заражения T. vaginalis [52].
В 2020 г. выявлен еще один антиген-кандидат для индукции клеточного и гуморального иммунитета — адгезин AP33 T. vaginalis (TvAP33), поверхностный белок, который играет ключевую роль в процессе адгезии. Рекомбинантный белок эмульгировали в адъюванте Фрейнда и использовали для иммунизации мышей. Выявлено интегральное увеличение уровней IgG, IgG1 и IgG2a, а также IL-4, IL-10 и IL-17. Вакцинированные животные отличались увеличением продолжительности жизни (26,45±4,10 дня) после заражения трихомониазом [53].
Помимо исследования субъединичной иммунизации есть данные 2015 г. об успешных исследованиях на мышах вакцины на основе цельноклеточных T. vaginalis с адъювантом из алюминиевых квасцов [54].
В настоящее время для исследования эффективности вакцин чаще всего используют мышей, однако в природе они не подвержены заражению трихомониазом: pH их влагалища отличается от человеческого, а также отсутствует естественная колонизация слизистой Lactobacillus, поэтому при проведении исследований требуется подготовка в виде специального обсеменения слизистой оболочки влагалища мышей Lactobacillus. В качестве альтернативной модели для исследования инфекции T. vaginalis предложены свинохвостые макаки (Macaca nemestrina), так как они восприимчивы к человеческим штаммам T. Vaginalis. Слизистая оболочка их влагалища колонизирована Lactobacillus, pH слизистой оболочки 5,5—8,0, инфекция может сохраняться до 5 нед без какой-либо предварительной обработки, необходимой для ее инициирования, усиления или поддержания [55].
Таким образом, на данный момент механизм разработки вакцины от трихомониаза является наименее понятным по сравнению с вакцинами против других ИППП [56].
Вакцинация против хламидиоза
В 1907 г. описаны включения в цитоплазме клеток конъюнктивы обезьян. В 1913 г. началось первое исследование вакцины из инактивированных бактерий для лечения трахомы [57]. В результате вакцинации у части людей наблюдали устойчивость к реинфекции. После выделения культуры возбудителя в 1957 г. начались новые исследования [58].
В 1960-х гг. провели испытания живых аттенуированных вакцин против трахомы, которые обеспечивали защиту от 1 до 3 лет, но у части иммунизированных после заражения развивалось более тяжелое заболевание, чем в группах, получавших плацебо [59—62]. В нескольких случаях у вакцинированных детей наблюдали более высокую частоту заражения, чем в контрольной группе [63, 64].
Позже были предложены более безопасные и дешевые субъединичные вакцины. В 1987 г. использовали пероральную рекомбинантную липополисахаридную субъединичную вакцину, которая оказалась неэффективной для защиты от хламидийной инфекции глаз макак [65]. Исследования вакцин в основном были сосредоточены на структурно и иммунологически доминирующем белке MOMP наружной мембраны хламидий. Очищенный MOMP в качестве пероральной вакцины против C. thachomatis обладал ограниченной иммуногенной способностью с небольшой защитой от заражения через слизистую оболочку глаз [66]. В 1993 г. сконструированный гибрид полиовируса, экспрессирующий эпитоп MOMP, показал высокую иммуногенность [67]. В дальнейшем продемонстрировали способность очищенного MOMP защищать мышей от половых инфекций и было признано, что он содержит несколько потенциально иммунодоминантных белков, способных стимулировать клеточный и гуморальный иммунитет [58, 68]. В 2019 г. поливалентная вакцина, включающая белки MOMP, названная CTH522, стала первой вакциной-кандидатом, которую испытывали на людях с 1970-х гг. [69]. Результаты исследования показали индуцированную вакциной иммуногенность: значительное увеличение титра антигеноспецифических IgG и IgA слизистой оболочки, нейтрализирующих антител и увеличение выработки антигеноспецифического клеточного IFN-γ [58]. Высокая стоимость получения рекомбинантного MOMP в его нативной форме привела к разработке вакцин, включающих эпитопы MOMP со стабильными векторами, в том числе ядерными антигенами гепатита B и порина B Neisseria lactamica [70, 71].
В качестве других антигенных кандидатов для создания вакцин против хламидиоза исследованы CPAF и Pgp3-белки. Вакцинация мышей CPAF C. muridarum с использованием IL-12 или CpG в качестве адъюванта сокращала продолжительность инфекции, уменьшала патологию яйцевода и вызывала перекрестную защиту [72, 73]. Вакцинирование мышей ДНК-плазмидой, экспрессирующей Pgp3 C. trachomatis, приводило к частичной защите мышей от генитального заражения серотипом D C. trachomatis [74]. Вакцинация мышей Pgp3 C. muridarum с использованием CpG в качестве адъюванта обеспечила защиту от генитального заражения [75]. Изучали также белки OmcB, MIP, CopB, CopD, Cap1 и CT584, IncA, PorB, NrdB и гликогенфосфорилазу, но способность этих антигенов вызывать защитные иммунные реакции ограничена и требует новых исследований [58].
Вакцины на основе нуклеиновых кислот не нуждаются в синтезе белка in vitro, дешевы в производстве и вызывают выраженный иммунный ответ преимущественно по Th1-типу, поэтому подходят для вакцинации против C. thachomatis [57]. Первые попытки использовать ДНК-плазмидную вакцинацию против C. thachomatis не обеспечивали защиту мышей от заражения половых путей [76]. Но новые ДНК-вакцины, включающие дополнительные иммуногенные эпитопы, показали способность индуцировать защиту против C. thachomatis у мышей [77].
Рекомбинантный пептид MOMP, инкапсулированный в полимерных наночастицах PLA-PEG, обладающих самоадъювантными свойствами, значительно снижал бактериальную нагрузку при заражении мышей [78].
Самоамплифицирующаяся РНК-вакцина, включающая MOMP в комплексе с катионными адъювантными препаратами (на основе структуры вируса венесуэльского лошадиного энцефалита со вставкой MOMP), индуцировала продукцию MOMP-специфического IFN-γ с преобладанием клеточного иммунного ответа у мышей [79].
M. Stojanovic и соавт. (2020) обнаружили способность моноклональных антител, специфичных для столбняка, вступать в перекрестную реакцию и обеспечивать гетерологичную защиту от С. trachomatis [80]. Понимание этих механизмов может внести вклад в создание вакцины.
С учетом проблем безопасности и стоимости цельноклеточных вакцин против генитальной инфекции C. thachomatis перспективным является применение субъединичных рекомбинантных вакцин с использованием рекомбинантных белков, включающих несколько эпитопов C. Thachomatis. Важно и создание платформ доставки вакцины, примерами которых могут быть ДНК плазмиды, РНК, векторы, наночастицы [58, 81].
Поскольку микробные агенты содержат не только антигены, но и другие компоненты, активирующие TLR эукариотических клеток и стимулирующие иммунный ответ, важной задачей является поиск эффективных адъювантов для включения в субъединичные вакцины. В начале использовали адъюванты из квасцов и масла в воде, которые стимулируют Th2-иммунный ответ. Когда обнаружили, что для индукции защиты необходимы Th1, стали тестировать новые адъюванты [58].
Девять лигандов к рецепторам TLR или NOD проверили на способность защищать мышей от респираторной инфекции C. Muridarum: Pam2CSK4 (TLR2/6), поли (I • C) (TLR3), монофосфориллипид A (MPL) (TLR4), флагеллин Bacillus subtilis (TLR5), имиквимод R837 (TLR7), имидазохинолин R848 (TLR7/8), CpG-1826 (TLR9), M-Tri-DAP (InvivoGen) (NOD1/2) и мурамилдипептида (NOD2). Наиболее эффективными адъювантами оказались Pam2CSK4 и поли (I • C). CpG-1826 вызывал среднюю защиту, MPL — минимальную [82].
CPAF, приготовленный с CpG-1826 или рекомбинантным мышиным IL-12 в качестве отдельных адъювантов, вызывал иммунный ответ по типу Th1 и ограниченную защиту от генитального заражения [83—86].
H. Yu и соавт. (2010) применяли рекомбинантные PmpG-1, PmpE/F-2 и MOMP отдельно или в комбинации с 3 различными адъювантами: CpG-1826, AbISco-100 или CAF01. Комбинация PmpG-1, PmpE/F-2 и MOMP плюс CAF01 была наиболее эффективной для защиты мышей от вагинального заражения. CpG-1826 не обеспечил защиту, что подтверждает необходимость использования комбинаций адъювантов [87]. Эти результаты подтверждены тестированием 4 комбинаций адъювантов: DDA-MPL, CAF01, CAF04 и Montanide ISA 720 VG плюс CpG-1826, в дополнение к квасцам. PmpG использовали в качестве тестового антигена. Наиболее устойчивые иммунные ответы и лучшую защиту от влагалищной инфекции наблюдали при использовании DDA-MPL или CAF01 [88].
Комбинации адъювантов также были протестированы с использованием MOMP в качестве антигена. На генитальной модели комбинация CpG-1826 плюс Montanide ISA 720 VG, адъюванта, не связанного с рецептором Toll, была эффективна для индукции защитных иммунных ответов с использованием как nMOMP, так и rMOMP в качестве антигенов [89—91].
Обнаружено, что MF59, эмульсия масла в воде, стабилизированная детергентом, содержащая сквален, обеспечивает лучшую защиту от заражения генитальными C. muridarum у мышей, чем nMOMP с отдельными адъювантами, LT-K63 или LT-RT2, полученными из энтеротоксина E. coli [92].
При сравнении комбинации CpG-1826 с Pam2CSK4 или с Montanide ISA 720 VG показано, что комбинация Pam2CSK4 плюс CpG-1826 обеспечивает наиболее надежную защиту от респираторного заражения C. muridarum [93]. IC31 представляет собой адъювант, который объединяет олигодезоксинуклеотид d (IC) 13 (ODN1a) с пептидом KLK [94]. Эта комбинация адъювантов с nMOMP также вызвала выраженную защиту от респираторного заражения C. Muridarum [95].
В исследовании 2019 г. в качестве адъювантов для CTH522 использовали липосомы CAF01 (CTH522: CAF01) и гидроксид алюминия (CTH522:AH). По результатам исследования CTH522:CAF01 показал ускоренную сероконверсию, повышенные титры IgG, повышенный профиль антител слизистой оболочки и более стойкий клеточно-опосредованный иммунный ответ по сравнению с CTH522:AH [69]. В исследовании 2020 г. использовали вакцину на основе рекомбинантного MOMP и CpG-1826 + Montanide ISA 720 в качестве адъювантов. Это первая вакцина против хламидиоза, которая вызвала у мышей длительную защиту от генитального заражения [81].
Таким образом, для обеспечения стойкого иммунного ответа в состав субъединичных вакцин необходимо включать адъюванты. Наиболее эффективными считаются комбинации адъювантов, направленных на разные типы TLR, поскольку распределение TLR варьируется между тканями, а отдельные адъюванты часто действуют лишь на один тип TLR [58].
Вакцинация против генитального герпеса
С учетом патогенеза простого герпеса возможно создание 2 основных типов вакцин: терапевтических и профилактических. Терапевтические вакцины минимизируют тяжесть заболевания и/или предупреждают развитие его рецидивов у уже инфицированных лиц. Профилактические вакцины нацелены на предотвращение заражения [96—99]. В настоящее время существует несколько вакцин-кандидатов против вирусов простого герпеса 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) типов на различных этапах исследования [96, 97]. Большинство вакцин разрабатывают против ВПГ-2, но их также можно использовать для профилактики и лечения инфекции ВПГ-1 [96, 98].
Вакцины против ВПГ-2 подразделяют на инактивированные, живые аттенуированные, вакцины с дефектом репликации, субъединичные, пептидные, живые векторные и ДНК-вакцины.
Инактивированные формалином вакцины начали применять еще в 1938 г., но они обладали низкой иммуногенностью, низкой эффективностью, канцерогенностью [97, 100]. Живые аттенуированные вакцины также оказались потенциально канцерогенны [101]. Следующие вакцины были созданы на основе прерывистой репликации вируса, известной как DISC (disabled infectious single cycle), для чего использовали непатогенный вирус, который способен вызывать гуморальный и клеточный иммунный ответ. В исследованиях на животных, вакцинированных DISC, развивалась устойчивость от первичной инфекции ВПГ-1 и рецидивов.
Субъединичные вакцины на основе гликопротеинов gB и gD ВПГ, активирующих популяцию цитотоксических лимфоцитов, также безопасны, просты и экономически эффективны [97, 99]. В 1990-х гг. испытана вакцина-кандидат Chiron, состоящая из ВПГ-2 gB и gD в сочетании с адъювантом MF59. При введении пациентам с рецидивирующим генитальным герпесом она индуцировала высокие уровни нейтрализующих антител, но не оказывала стойкого или значимого влияния на частоту рецидивов. Вакцина-кандидат Simplirix состояла только из ВПГ-2 gD и адъювантной системы AS04. Показана ее эффективность в 74% случаев, но только у серонегативных по ВПГ-1/ВПГ-2 женщин при контакте с длительно инфицированными ВПГ-2 партнерами. Последующее испытание у серонегативных ВПГ-1 и ВПГ-2 женщин показало эффективность данной вакцины против генитального герпеса, вызванного ВПГ-1 (эффективность 58%), но не ВПГ-2 (20%), у серонегативных мужчин вакцина оказалась неэффективна [101, 102]. Гликопротеиновые вакцины различались подбором адъювантов, что может объяснить различия в их эффективности [102].
С развитием технологий ученые вновь вернулись к живым аттенуированным вакцинам, из которых наиболее прогрессивной считается HSV529, где для снижения вероятности возврата вирулентности вместо использования простых точечных мутаций удалены 2 ключевые белка — UL5 и UL29. Эта вакцина одновременно является терапевтической и профилактической. Другие вакцины-кандидаты представляют собой ДНК-вакцины и гибридные рекомбинантные вирусы [101].
В настоящее время разработано и оценено в клинических испытаниях на людях более 10 профилактических вакцин против ВПГ. Из них клинические исследования проходят репликационно-дефектная вакцина HSV2 529, ДНК-вакцины (полинуклеотидная на основе gD), субъединичные вакцины (HSV2 gD, HSV2 gB/gD/MF59) [103].
Интерес представляет возможное применение для создания вакцин эстрадиола, который увеличивает защиту от ВПГ-2 [100], а также перспектива создания сложной антигенной структуры или аттенуированного штамма, интегрированного с мутантными структурными генами с помощью молекулярных методов [103].
Заключение
В истории создания вакцин против ИППП, так же как и в истории этого метода, последовательно переходят от применения цельномикробных или цельновирионных живых вакцин к ослабленным штаммам (аттенуированные вакцины) и затем к созданию иммунного ответа организма на вводимый антиген возбудителя, усиленного с помощью адъюванта, и генно-инженерных вакцин [104].
На данный момент клинические исследования прошли антихламидийная CTH522 и противогерпетическая HSV529 вакцины для применения их у человека [69, 96, 101]. Существует субъединичная вакцина против трихомонад, которая в настоящее время применяется в ветеринарной практике [49]. Работа над созданием вакцин активно продолжается, но все еще недостаточно данных как о биологии возбудителей ИППП, так и об иммунном ответе человека, от которых зависит выбор эффективной основы вакцины, адъювантов и способов доставки. В этом аспекте проблема вакцинации при ИППП находится в периоде развития и требует дальнейших исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Г. Сергеева
Сбор и обработка материала — А.В. Колерова, Н.В. Деева, М.С. Гилева, И.С. Карабанов, В.В. Попов, А.Ю. Тропынина, М.А. Шайдурова
Написание текста — А.В. Колерова, Н.В. Деева, М.С. Гилева, И.С. Карабанов, В.В. Попов, А.Ю. Тропынина, М.А. Шайдурова, И.Г. Сергеева
Редактирование — И.Г. Сергеева, А.В. Колерова, Н.В. Деева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study — I.G. Sergeeva
Collecting and interpreting the data — A.V. Kolerova, N.V. Deeva, M.S. Gileva, I.S. Karabanov, V.V. Popov, A.Yu. Tropynina, M.A. Shaidurova
Drafting the manuscript — A.V. Kolerova, N.V. Deeva, M.S. Gileva, I.S. Karabanov, V.V. Popov, A.Yu. Tropynina, M.A. Shaidurova, I.G. Sergeeva
Revising the manuscript: A.V. Kolerova, N.V. Deeva, I.G. Sergeeva