Список сокращений:

БГП — буллезная гангренозная пиодермия

БК — болезнь Крона

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

ВПП — вегетирующий пиодерматит-пиостоматит

ГП — гангренозная пиодермия

ПГП — поверхностная гангренозная пиодермия

ЯК — язвенный колит

ФНО-α — фактор некроза опухоли α

PAPA — Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum, Acne

PAPASH — Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis

PASH — Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis

PASS — Pyoderma gangrenosum, Acne conglobata, Suppurative hidradenitis, axial Spondiloarthritis

Введение

Гангренозная пиодермия (ГП) представляет собой редкий стерильный воспалительный нейтрофильный дерматоз, проявляющийся полиморфной сыпью с доминирующими язвенными поражениями кожи на высоте развития. Впервые заболевание описано французским дерматологом L. Brocq в 1916 г., а современное название дали L. Brunsting, W. Goeckerman и P. O’Leary в клинике Мейо в 1930 г. [1].

Этиопатогенез заболевания сложен и до конца не изучен. Первоначально ошибочно считалось, что возникающие в процессе болезни язвы на коже имеют инфекционное происхождение и являются результатом распространения стрептококков и стафилококков из очагов поражения в кишечнике или легких. Позднее установлено участие в развитии заболевания различных нарушений иммунитета (иммунодефицитные состояния, дефекты миграции хемотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов, аберрантные иммунные реакции, вовлекающие Т-лимфоциты, цитокины и др.) [2, 3]. Существенное значение имеет генетическая предрасположенность, что подтверждается развитием ряда синдромов, включающих ГП (синдромы PAPA¹, PAPASH², PASH³, PASS⁴) [3, 4]. Важным патогенетическим фактором является сочетание ГП с различными системными заболеваниями — воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит — ЯК и болезнь Крона — БК), болезнями крови (лейкозы, множественные миеломы, моноклональная гаммапатия), аутоиммунными заболеваниями (красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунный гепатит, васкулиты) [5—9]. Описаны случаи обнаружения у больных ГП злокачественных заболеваний (рак простаты, щитовидной железы, толстого кишечника) [10]. ГП может быть следствием лекарственной терапии ароматическими ретиноидами и хирургических вмешательств [11, 12]. В 25—50% случаев ассоциации ГП с другой патологией не отмечено.

Частота встречаемости ГП колеблется от 3 до 10 случаев на 1 млн популяции в год. Чаще болезнь регистрируют у взрослых в возрасте от 20 до 50 лет, преимущественно у женщин. В детском возрасте ГП встречается в 4—4,6% всех случаев заболевания [13, 14].

Клиника заболевания довольно разнообразна. Выделяют следующие основные формы ГП: классическую (язвенную), пустулезную, вегетирующий пиодерматит — пиостоматит, буллезную и поверхностную гранулематозную. ГП может также наблюдаться при ряде генетически обусловленных синдромов: PAPA, PAPASH, PASH, PASS, которые относят к группе аутовоспалительных заболеваний.

При классической форме первоначальные пузырьковые или пустулезные элементы быстро превращаются в язвы с неровными, элевирующими, часто подрытыми краями ярко-красного или синюшно-красного цвета. В процессе дальнейшего развития язвы медленно серпегинируют и могут занимать довольно большие участки кожи. Результатом заживления элементов являются атрофические неравномерно пигментированные и/или крибриформные рубцы. Обычная локализация очагов поражения — голова, туловище и конечности (рис. 1).

Рис. 1. Серпегинирующие язвы на коже спины, в области левой лопатки, покрытые толстыми корками, гипертрофические рубцы.

Одним из подтипов классической формы является генитальная ГП. При ней язвенное поражение, клинически напоминающее гангрену Фурнье, развивается в области вульвы, мошонки, полового члена. Одной из особенностей этого подтипа является частое поражение детей грудного возраста.

У больных ЯК или БК наблюдается другой подтип — перистомальная ГП с появлением характерных язв в перианальной области. Этот подтип часто возникает после илеостомии или колостомии. Провоцирующими факторами также могут являться раздражение кожи каловыми массами и/или адгезивными материалами повязок [15—17].

Другим маркером воспалительных заболеваний кишечника — ВЗК (ЯК и БК) считается вегетирующий пиодерматит-пиостоматит (ВПП). Связь этих заболеваний друг с другом подтверждается частой ассоциацией ВПП с ЯК (53% случаев) и с БК (11% случаев). ВПП под названием pyodermite vegetante описан французским дерматологом H. Hallopeau в 1889 г., он характеризуется появлением пустулезной сыпи на коже и слизистой оболочке полости рта с последующим образованием язв. Название, близкое к современному названию заболевания (pyostomatitis vegetans), дал P. McCarthy в 1949 г. (цит. по F. de Abreu Toledo Matias и соавт., 2011 [18]). В последние годы накопилось много сообщений, посвященных ВПП. Часть авторов считают его самостоятельной единицей [19], однако большинство расценивают как форму ГП. Помимо ассоциаций с ВЗК встречаются случаи ВПП с идиопатическим процессом, а также ассоциации с патологией печени (хроническим гепатитом, холангитом, перихолангитом), дефицитом цинка. Но в качестве основных причин, как и при классической ГП, рассматривают иммунные нарушения [20].

ВПП развивается преимущественно у взрослых, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Дети болеют исключительно редко. В клинике преобладают сочетанные поражения слизистой полости рта и кожи (58—60% случаев). На слизистой оболочке полости рта возникают пустулезные высыпания с эритематозным ободком и быстро вскрывающейся покрышкой. Изъязвления располагаются по типу следа улитки, покрываются вегетациями и могут напоминать проявления вегетирующей пузырчатки [21, 22]. Наиболее частая локализация патологического процесса на слизистой полости рта — губы, десны, твердое и мягкое нёбо, миндалины. Кожные поражения характеризуются эволюционным полиморфизмом и представлены стерильными пустулами и везикулами, участками изъязвлений, покрытых толстыми, грубыми многослойными корками (рис. 2). Очаги поражения, как правило, асимметричны и располагаются в подмышечных ямках, паховых областях и наружных половых органах, реже поражаются лицо, туловище и конечности [23, 24].

Рис. 2. Распространенные толстые, грубые, многослойные корки, келоидные рубцы на коже нижних конечностей.

Другим редким вариантом ГП, ассоциированным с ВЗК, является пустулезная гангренозная пиодермия, описанная S. O’Loughlin и H. Perry в 1978 г. [25]. Для нее характерно появление множественных болезненных пустул с венчиком гиперемии, располагающихся преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей и верхних отделах туловища. В процессе развития заболевания язвы не образуются, что затрудняет постановку диагноза.

Для поверхностной гангренозной пиодермии (ПГП) характерно возникновение поверхностных язв с вегетирующими грануляциями. Чаще всего они располагаются на лице, шее, туловище, реже — в области гениталий. Особенностью ПГП считают отсутствие ассоциированных заболеваний [26].

Буллезная (геморрагическая) гангренозная пиодермия (БГП) отличается возникновением бляшек красного цвета или крупных пузырей с серозным или геморрагическим содержимым. Дальнейшая эволюция высыпаний проходит через образование поверхностных язв, окруженных фиолетово-красным валиком, и более мелких пузырей по периферии. Итогом развития элементов является формирование атрофических и/или крибриформных рубцов. Как правило, БГП ассоциируется с миелодиспластическими синдромами, реже — с ВЗК, бронхиальной астмой, раком легкого [27]. Мы наблюдали больного с БГП, у которого после тщательного обследования был диагностирован рак щитовидной железы [10].

Кроме рассмотренных выше вариантов ГП сравнительно недавно описан ряд синдромов: PAPA, PAPASH, PASH, PASS, относимых к группе аутовоспалительных заболеваний.

Название синдрома PAPA является аббревиатурой, состоящей из начальных букв таких заболеваний, как Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum, Acne. Синдром PAPA впервые описан J. Jacobs и E. Goetzl в 1975 г. [28] у 14-летнего мальчика, страдавшего в течение 12 лет рецидивами стерильного артрита и ГП, и выделен в самостоятельную нозологическую единицу N. Lindor и соавт. в 1997 г. [29]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено мутациями гена PSTPIP1/CD2BP1, картируемого на длинном плече 15-й хромосомы (15q) [30, 31]. В патогенезе также принимает участие избыточная секреция фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1В, что доказывается положительными результатами лечения заболевания их ингибиторами [32]. В практике полная триада синдрома встречается не всегда. Стерильный пиогенный артрит появляется раньше, обычно в возрасте 1—5 лет. Частые рецидивы его могут заканчиваться деструкцией суставов. Конглобатные и кистозные акне возникают в юношеском возрасте, а гангренозная пиодермия встречается на любом этапе развития синдрома, чаще как феномен патергии.

Сведения о другом клинически похожем синдроме, названном синдромом PASH (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hydradenitis), появились в 2012 г. (M. Braun-Falco и соавт.) [4]. В отличие от синдрома PAPA при данном синдроме наблюдаются проявления ГП, острых или рецидивирующих акне и гнойного гидраденита. В связи с отсутствием мутации гена PSTPIP1 авторы расценили его как новую нозологию из группы аутовоспалительных синдромов.

V. Bruzzese в 2012 г. предложил аббревиатуру PASS для обозначения другого нового синдрома, включающего ГП, гнойный гидраденит, акне и спондилоартрит в разных сочетаниях. Симптоматология синдрома может быть более разнообразной в случае дополнительно возникающих у отдельных больных конъюнктивита, уретрита, узловатой эритемы, а также изъязвлений в полости рта и на половом члене [33].

В 2013 г. A. Marzano и соавт. [34] описали еще одно аутосомно-доминантное аутовоспалительное заболевание с тем же генетическим дефектом, что и у PAPA. В отличие от последнего этот синдром включает в себя еще одну патологию — гнойный гидраденит, он получил название PAPASH. В настоящее время в литературе описано 14 случаев ГП с семейной предрасположенностью [35].

В связи с разнообразием клинических проявлений и различной локализацией очагов поражения дифференциальный диагноз ГП достаточно затруднителен. Определенную помощь в постановке диагноза могут оказать диагностические критерии, предложенные W. Su и соавт. в 2004 г. [36]. Их делят на главные и малые. К главным критериям относят появление быстро прогрессирующих болезненных некролитических язв с фиолетовыми краями неправильной формы, а также отсутствие каких-либо причин изъязвления кожи (бактериальной и грибковой инфекции, сифилиса, туберкулеза и пр.). Малыми критериями предлагается считать наличие патергии в анамнезе и/или пестрых крибриформных рубцов неправильной формы с неровным рельефом; наличие системных заболеваний (воспалительные заболевания кишечника, гематологические заболевания и др.); характерные гистологические признаки (неспецифическое воспаление, стерильный нейтрофильный инфильтрат, лимфоцитарный васкулит); быстрый положительный эффект на системное лечение кортикостероидами. Для подтверждения диагноза требуется наличие обоих главных критериев и двух или более малых критериев.

ГП у детей в основных своих проявлениях соответствует ГП взрослых и развивается в тех же клинических формах. ГП среди детей обычно диагностируется в возрасте 3—17 лет (средний возраст 15,6 года) [9]. По данным J. Graham и соавт. (1994), из 46 детей с ГП только 4 ребенка были в возрасте до 1 года, наиболее ранний случай отмечен в возрасте 3 нед [37]. По данным E. Kechichian и соавт. (2017), обследовавших 170 больных моложе 18 лет, средний возраст заболевших детей составил 9,5 года, а средний интервал между дебютом заболевания и постановкой диагноза — 2 мес, при этом наиболее часто (у 83,6% больных) выявляли диссеминированные язвенные поражения [8]. ГП у детей часто начинается с пустул с последующей эволюцией в характерные язвы и рубцы [37, 38].

Локализация ГП у взрослых и детей примерно одинаковая, но в педиатрической популяции заметно чаще в патологический процесс вовлекаются голова и шея [37].

H. Bell и R. Parslew (2002) отмечают важность ранней диагностики поражений лица, так как последствием их может быть формирование обезображивающих крибриформных рубцов [39]. В наблюдаемом нами случае пиодерматита-пиостоматита рубцевание язв, локализовавшихся в углах рта, привело к формированию микростомы (рис. 3), а поражение конечностей явилось причиной формирования частичных рубцовых сгибательных контрактур в области локтевого и коленного суставов (рис. 4) [41]. По нашему мнению, при язвенных поражениях любой локализации важные факторы профилактики тяжелых осложнений — ранняя диагностика и своевременно начатое лечение.

Рис. 3. Микростома.

Рис. 4. Рубцовые сгибательные контрактуры в области локтевого (а) и коленного (б) суставов.

Характерной особенностью ГП у детей является более частое, чем у взрослых, обнаружение феномена патергии [40]. По наблюдениям J. Schoch и соавт. (2017), наличие феномена патергии отмечено у 62% больных ГП [9].

Спектр ассоциированной патологии у детей, больных ГП, примерно тот же, что и у взрослых. Однако в детском возрасте чаще регистрируют воспалительные заболевания кишечника [42, 43], артриты и лейкемию [39]. Реже, чем у взрослых, наблюдают сочетание заболевания с иммунодефицитами, генетическими синдромами и семейной предрасположенностью [9].

Лечение ГП у детей и взрослых строится на одних и тех же принципах. У большинства больных наблюдается хороший ответ на системные кортикостероиды. Типичные терапевтические подходы с целью контроля заболевания заключаются в применении системных и дополнительно топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина с постепенной заменой оральных кортикостероидов другими иммуносупрессивными препаратами [9]. Вместо традиционно применяемых циклоспорина, метотрексата, дапсона и сульфасалазина все чаще рекомендуют использовать биологические препараты.

Заключение

ГП — редкий нейтрофильный хронический дерматоз, представляющий определенные трудности в диагностике и лечении. Сложность верификации диагноза во многом связана с разнообразием клинических проявлений. Существенную практическую помощь в плане постановки правильного диагноза может оказать использование больших и малых диагностических критериев. Клиническая картина заболевания у взрослых и детей практически одинакова, но у детей чаще встречается язвенное поражение кожи с локализацией в области головы и шеи, а также феномен патергии. Прогноз ГП во многом зависит от тяжести ассоциированной висцеральной патологии, а также определяется своевременностью диагностики заболевания и назначения адекватной терапии. При лечении ГП у детей важна совместная работа педиатра, дерматолога и других специалистов по максимально ранней санации выявленных нарушений и профилактике осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Д. Елькин, Т.Г. Седова

Сбор и обработка материала: Е.В. Плотникова, А.А. Жукова

Написание текста: В.Д. Елькин, Т.Г. Седова

Редактирование: В.Д. Елькин, Т.Г. Седова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: V.D. Elkin, T.G. Sedova

Collecting and interpreting the data: E.V. Plotnikova, A.A. Zhukova

Drafting the manuscript: V.D. Elkin, T.G. Sedova

Revising the manuscript: V.D. Elkin, T.G. Sedova

---

¹PAPA — Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum, Acne.

²PAPASH — Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis.

³PASH — Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis.

⁴PASS — Pyoderma gangrenosum, Acne conglobata, Suppurative hidradenitis, axial Spondiloarthritis.