Введение

Лекарственные средства для местного применения в дерматологии традиционно используются в качестве препаратов выбора. Доставка лекарств через кожу является альтернативным и привлекательным способом введения по сравнению с пероральной или парентеральной их доставкой. Это связано с тем, что данный путь транспортировки идет в обход прямого печеночного метаболизма, а также преодолевает такие ограничения перорального применения лекарственных средств, как повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, печеночный клиренс и др., что позволяет практически полностью исключить нежелательные системные побочные реакции. В то же время это неинвазивный и удобный способ введения препаратов, который в ряде случаев предпочтительнее парентерального [1]. Тем не менее, несмотря на очевидные преимущества, трансдермальный путь введения лекарственных средств имеет ряд ограничений, включая затруднения прохождения через кожный барьер с последующим снижением биодоступности [2].

Кожа представляет собой очень неоднородную мембрану, состоящую из нескольких слоев и множества типов клеток, однако именно роговой слой, несмотря на толщину всего 15–20 мкм, служит основным барьером для проникновения лекарств. Считается, что перенос химических соединений через роговой слой кожи может происходить по межклеточному, фолликулярному и внутриклеточному путям. Межклеточным путем осуществляется перенос гидрофильных лекарственных веществ. Внутриклеточным транспортом переносятся липофильные лекарственные средства в кожу. Фолликулярный и эккринный пути обеспечивают прямой и быстрый перенос химических соединений через волосяные фолликулы или эккринные (потовые) железы (см. рисунок) [3]. Но поскольку придатки кожи занимают очень малую площадь ее поверхности, этот транспортный путь менее значим [4]. Тем не менее при ионофоретической доставке лекарственных веществ этот путь более значим [5].

Пути трансдермального переноса лекарственных веществ.

На трансдермальную проницаемость лекарственного препарата в основном влияют 3 фактора: подвижность лекарства в транспортном носителе/среде, высвобождение активного вещества из транспортного носителя и последующее проникновение его через кожу [6]. Для быстрой транспортировки лекарственного препарата через кожу и повышения его терапевтической эффективности крайне желательно наличие подходящей системы носителей активных действующих веществ.

Механизмы трансдермального транспорта лекарственных средств

В настоящее время со стороны различных медицинских специальностей и направлений отмечается возрастающая потребность в целом ряде лекарственных средств для наружного применения. Транскутанное неинвазивное введение медикаментов видится наиболее привлекательным и способным решить множество проблем, связанных с применением лекарственных препаратов. Дерматология традиционно нуждается в таких средствах с высоким профилем биодоступности, эффективности и безопасности. Поэтому перед исследователями стоит задача разработать составы, повышающие проницаемость препарата без необратимого изменения барьерной функции кожи. Различные потенциальные механизмы усиления проникновения медикамента через термальный барьер включают непосредственное воздействие на кожу и модификацию рецептуры таким образом, чтобы изменялись высвобождение, диффузия или растворимость активного вещества [7].

Существует несколько потенциальных, взаимосвязанных механизмов доставки лекарственных веществ в кожу.

1. Прямое воздействие на кожу:

а) денатурация внутриклеточного кератина или модификация его структуры, что вызывает отек и повышенную гидратацию;

б) воздействие на латеральные поверхности корнеоцитов — десмосомы (известные как желтое пятно сцепления);

в) модификация липидных бислоев, снижающая их защитные свойства;

г) изменение растворимости рогового слоя для проникновения лекарственных веществ в виде растворов;

д) введение в состав лекарственного препарата веществ, разрушающих липиды рогового слоя.

2. Модификация рецептуры:

а) повышение концентрации активного вещества и его термодинамической активности посредством использования летучего растворителя;

б) введение в вещество-носитель молекул, способствующих растворению активного компонента, усиливает проникновение лекарственного средства через кожу и улучшает его распределение в роговом слое;

в) облегчение диффузии активного вещества через кожу с помощью веществ, которые создают бассейны внутри бислоев (олеиновая кислота) или равномерно нарушают бислои (лауро капрам) [7].

Для улучшения проникновения лекарственных средств через кожу и усиления трансдермального всасывания активных веществ разработаны различные стратегии, включая систему транспортных средств, усилителей проникновения активных веществ, систему носителей лекарственных средств, трансдермальные пластыри и т.д. Все эти стратегии способствуют проникновению препарата, главным образом путем временного разрушения рогового слоя [8].

Системы на основе липидов для трансдермальной доставки лекарственных средств

Доказанная безопасность и эффективность носителей, созданных на основе липидов, делают их привлекательными кандидатами для разработки топических фармацевтических препаратов. Наиболее часто используют их свойство повышать растворимость плохорастворимых лекарственных средств. При этом необходимость и частота применения лекарственных препаратов с липидными носителями/основами все больше расширяются по мере того, как природа и тип используемых в клинической практике активных лекарственных веществ становятся все более разнообразными. Способность «длительно циркулирующих» эмульсий и липосом, которые могут «пассивно» накапливаться в точках приложения их действия или воспаления, дает веское обоснование для использования транспортных систем, созданных на основе липидов, с целью повышения биодоступности лекарств. Кроме того, препараты на липидной основе могут также защищать активные соединения от биологической деградации или трансформации, что в свою очередь приводит к повышению эффективности лекарственного средства. Показано также, что липидные системы доставки активных веществ снижают их токсичность благодаря изменению биораспределения лекарственного средства вдали от чувствительных к ним, но не нуждающихся в терапевтическом воздействии органов, тем самым уменьшая накопление других токсичных лекарственных средств в сердце, печени, почках и мышцах.

Кроме того, липидные носители способны улучшать защитные свойства кожи, уменьшая трансэпидермальную потерю воды. Физико-химическое разнообразие, биосовместимость и низкое раздражающее воздействие на окружающие ткани делают их идеальными носителями для трансдермального применения [9]. Помимо этих общих характеристик, у данных систем есть и некоторые специфические свойства.

Существуют различные типы систем, разработанных на основе липидов, которые успешно используются в качестве носителей для многочисленных биоактивных веществ, в частности для трансдермального введения. Большинство из них позволяет облегчить диффузию лекарственного средства или проводить ее с определенной избирательностью с помощью микросфер и липидных систем в виде эмульсий. Таким образом, липиды стали альтернативными полимерам системами-носителями лекарств [10].

Особенностями, определяющими способность конкретного лекарственного препарата к загрузке в липидные частицы, являются его растворимость и смешиваемость в жидком липиде, а также химическая и физическая структура самих липидных материалов, их полиморфное состояние. Эффективность инкапсуляции может варьировать от 1 до 5% для гидрофильных соединений и до 80% для липофильных соединений [11]. Стабилизация химически лабильных активных веществ против деградации (например, гидролиза и окисления) может быть достигнута с использованием твердой матрицы, как в случае липидных наночастиц. Например, стабильность химически лабильных гидрофобных антиоксидантов, таких как CoQ10, бета-каротин и альфа-токоферолы, повышается при включении в липидные наночастицы [12]. Аналогичным образом раздражающие препараты, такие как третиноин, легче переносятся, если их применять в виде микросфер [13].

Рассмотрим различные типы транспортных липидных систем для дрансдермальной доставки лекарственных веществ.

Липосомы представляют собой мелкие частицы диаметром 25 нм — 100 мкм с мембранным липидным бислоем из натурального и синтетического полимера. Эти системы созданы одними из первых [14]. Они проникают в кожу путем механической дисперсии, отличаются гибкостью и специфичностью соединения с клетками-мишенями. Однако себестоимость их производства высока, и они отличаются нестабильностью.

Липидные эмульсии содержат липидные глобулы 1–100 нм, гидрофильную жидкость и поверхностно-активное вещество. Они могут представлять собой системы масло в воде, вода в масле и вода/масло/вода. Липидные эмульсии создаются для транспорта жирорастворимых лекарственных средств, и их главным недостатком является невозможность доставки водорастворимых активных веществ [15].

Липидные микротрубочки/микроцилиндры имеют диаметр 0,5 мкм и длину 25–45 мкм. Они состоят из натуральных и синтетических липидов, а также из поверхностно-активного вещества. Такие системы способны к самоэмульгированию. Преодолев трансдермальный барьер, они способны высвобождать активные белковые вещества и нуклеиновые кислоты в течение продолжительного времени. Недостатком транспортных систем, содержащих микротрубочки, является их склонность к разрушению и слипанию [16].

Фармакосомы являются ультрадисперсными везикулярными, мицеллярными или гексагональными агрегатами, образующими коллоидную дисперсию. Такие системы обеспечивают хорошую биодоступность лекарственных препаратов, однако при их производстве в результате гидролиза воможна потеря некоторого количества активного вещества [17].

Твердые липидные наночастицы представляют собой субмикронный коллоидный носитель 50–1000 нм, состоящий из монослоя фосфолипидов и жиров природного или синтетического происхождения. Такие наночастицы являются биоразлагаемыми, что делает их менее токсичными. Их недостатком является плохая фиксация и проводимость гидрофильных лекарственных веществ [18].

Мультивезикулярные липосомы — двухслойные фосфолипидные соединения, которые заполнены объемными молекулами триглицеридов, придающими уникальную мультивезикулярную структуру. Такой эффект достигается за счет двойного эмульгирования вода — в масле — в воде. Это приводит к повышению стабильности структуры системы, а также к улучшению кинетики высвобождения активного вещества [19].

Липидные микровезикулы представляют собой заполненные газом микросферы размером в несколько микрон, состоящие из липидов, полимеров, белков и фосфолипидов. Эти системы способны отражать ультразвуковые волны и снабжены лигандами, которые связываются со специфическими рецепторами, экспрессируемыми клетками-мишенями, например раковыми. Недостатком данных систем является их низкая эффективность захвата действующего вещества [20].

Коллоидосомы — это коллоидные системы микронного размера, образованные путем размещения коллоидных частиц на каплях эмульсии. Высвобождение лекарственного средства происходит при внешнем воздействии — механическом или при изменении осмотического давления [21].

Масляные суспензии содержат мелкие частицы диаметром 20 мкм или меньше, а также суспендирующий агент, диспергирующий агент и воск. Они обеспечивают высокую биодоступность активного вещества. Однако такие транспортные системы довольно трудоемки в производстве, в процессе обеспечения их стабильности [22].

Гель кубической фазы представляет собой высоковязкий гель, содержащий двуцепочечный бислой липидов и сеть водных каналов, который обеспечивает структурную сохранность транспортируемых белковых молекул. Тем не менее короткий период высвобождения лекарственного вещества и чрезвычайно высокая вязкость самой транспортной системы могут ограничить применение данного продукта, например на слизистых оболочках [23].

Археосомы — созданные позже других транспортных систем липидные везикулы, полученные из липидов мембран архебактерий, обладают большей стабильностью по сравнению с обычными липосомами. Основным их недостатком являются трудности в культивировании и извлечении мембран архебактерий [24].

Липосомы — диспергируемые твердые микрочастицы диаметром от 0,2 до 100 мкм, состоящие из твердого гидрофобного жирового ядра, стабилизированного монослоем молекул фосфолипидов, встроенных в поверхность микрочастиц. Микросферы отличаются повышенной физической стабильностью, высокой степенью захвата гидрофобных лекарственных средств, простотой приготовления и масштабирования, но их стабильность вариабельна и способность к переносу гидрофильных белков низка [25].

Микроэмульсии

Микроэмульсия, или наноэмульсия, — универсальный носитель активных ингредиентов лекарственных средств, поскольку создает условия для повышения биодоступности плохорастворимых веществ, высокой абсорбции и быстрого проникновения в кожу из-за очень низкого поверхностного натяжения и малого размера капель, а также экономичного использования конечного продукта [26]. Микроэмульсия является кинетически стабильной, прозрачной дисперсией двух жидких фаз — воды и масла, которые стабилизированы межфазной пленкой основного или вспомогательного поверхностно-активного вещества [27, 28]. Таким образом, это вещество представляет собой систему воды, масла и стабилизатора, которая образует единый оптически изотропный, кинетически и термодинамически стабильный жидкий раствор.

Микроэмульсия отличается размером капель — диаметр <0,1 нм. Эти капли невидимы из-за малой величины (намного меньше размера длины волны видимого света — 400–800 нм), они не способны отражать свет и не видны через оптический микроскоп, что определяет прозрачность всей системы [29]. При помощи микроэмульсии можно трансдермально переносить практически все виды лекарственных средств, включая как липофильные, так и гидрофильные вещества [30].

Как указано выше, в большинстве случаев микроэмульсия представляет собой трехфазовую систему, состоящую из масла, воды и поверхностно-активного вещества. Однако в ней также может присутствовать вспомогательное поверхностно-активное вещество, которое группируется с основным сурфактантом в фиксированном соотношении и расценивается как псевдокомпонент [31].

Для трансдермального переноса лекарственных веществ используется способность микроэмульсий уменьшать поверхностное натяжение на коже и растворять активное лекарственное вещество. Усилитель проницаемости — поверхностно-активное вещество или иной липид, используемый в рецептуре, нарушает структуру липидного бислоя рогового слоя, таким образом открывая пору или проход для переноса лекарственного средства через кожу [2, 32]. При этом усилитель проницаемости не только изменяет конфигурацию липидного бислоя и разрушает ороговевшие клетки наружного слоя эпидермиса, но и обеспечивает определенную скорость проникновения лекарственного препарата. Это приводит к обратимому растворению кожного барьера и способствует переносу лекарственного средства через кожу [1]. После устранения таким образом эпидермального барьера дальнейшее распространение лекарства может происходить по одному из путей, который был указан выше.

Комфодерм — микронизированный топический кортикостероид

Топические кортикостероиды в большинстве случаев являются лекарственными препаратами первой линии для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний кожи. Их широкое применение обусловлено известными свойствами: противовоспалительным, иммуносупрессивным, противоаллергическим, антипролиферативным, сосудосуживающим. При этом на фармацевтическом рынке присутствуют кортикостероиды для наружного применения различной силы действия, а также в комбинации с другими вспомогательными лекарственными средствами, что позволяет не только расширить область их применения, но и повысить комплаентность [33]. Однако для достижения всех ожидаемых результатов от применения данных лекарственных средств необходимо преодоление эпидермального барьера с сохранением при этом адекватного профиля эффективности и безопасности лекарственного средства.

Метилпреднизолона ацепонат представляет собой негалогенированный кортикостероид с метильной группой в положении C₆, которая определяет высокую активность данного средства. Сложноэфирные группы в положениях C₁₇ и C₂₁ придают молекуле липофильность, что обеспечивает ее легкое проникновение в роговой слой кожи, внутридермальное достижение терапевтической концентарции на фоне крайне низкого содержания в сыворотке крови [34].

В коже метилпреднизолона ацепонат гидролизуется эстеразами, превращаясь в активный метаболит — метилпреднизолона 17-пропионат, который обладает более высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам [35]. Этот процесс усиливается в очагах воспаления, где наблюдается высокая концентрация эстераз. Затем в коже происходит дальнейшая модификация лекарственного вещества с образованием метилпреднизолона-21-пропионата, который в свою очередь гидролизуется и остается относительно неактивным. Следует отметить, что в случае достижения системной абсорбции метилпреднизолона 17-пропионат быстро инактивируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивного метаболита, который выводится с мочой [35]. Эти процессы определяют высокий профиль безопасности данного лекарственного вещества.

Большинство двойных слепых клинических исследований эффективности метилпреднизолона ацепоната проведено еще до начала его маркетинга, во время разработки молекулы, более 30 лет назад. Однако последующее широкое применение этого топического кортикостероида уже в постмаркетинговый период указывает на очень высокую его эффективность. Результаты проведенных исследований показали, что наружное применение метилпреднизолона ацепоната 1 раз в день было столь же эффективным, как и двукратное нанесение [34].

Что касается нежелательных побочных эффектов топических кортикостероидов, то распространенным и широко изученным локальным побочным эффектом является атрофия кожи, опосредованная антипролиферативным действием данных лекарственных средств. Проведенные исследования показали, что, несмотря на свою высокую активность, метилпреднизолона ацепонат обладает низким атрофогенным потенциалом [36].

В связи с быстрым действием и инактивацией своих метаболитов после всасывания у метилпреднизолона ацепоната низкий риск развития системных побочных эффектов. Ни один из известных системных побочных эффектов, развивающихся на фоне применения кортикостероидов, таких как гипергликемия, артериальная гипертония, лейкоцитоз, не выявлен у больных, получавших 0,1% мазь метилпреднизолона ацепоната непрерывно в течение 3 мес [37]. Негативного влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, проявляющегося в виде изменения системного уровня кортизола после ежедневного нанесения на 60% поверхности тела 40 г 0,1% метилпреднизолона ацепоната в течение 8 дней, также не обнаружено в ходе другого исследования у 100 здоровых добровольцев [38].

Комфодерм — мазь для наружного применения, содержащая 0,1% микронизированного метилпреднизолона ацепоната, является примером современного топического кортикостероида, в котором благодаря использованию технологии липидных носителей усиливается изначальный высокий профиль эффективности и безопасности действующего вещества. Благодаря этому Комфодерм может использоваться для терапии широкого спектра острых и хронических дерматозов, в том числе у детей с 4-месячного возраста.

Заключение

Современная фармацевтическая промышленность находится в состоянии непрерывного развития: не только появляются совершенно новые лекарственные средства, но и усовершенствуются технологии производства, формулы уже давно известных фармацевтических веществ. Это позволяет повысить эффективность использования лекарственных препаратов, расширить возможности и спектр их применения, а также обеспечить высокий уровень безопасности. Благодаря внедрению запатентованной основы в рецептуру Комфодерма создаются условия для присутствия в ней метилпреднизолона ацепоната в виде микрочастиц, что еще больше оптимизирует биодоступность, соотношение эффективности и безопасности этого топического кортикостероида.

Статья подготовлена при поддержке компании АО «Акрихин».

Conflict of interest: the article was prepared with the support of Akrikhin JSC.