В практике врача сочетанная патология (полиморбидность) является одной из самых сложных проблем. В одних случаях у пациента наблюдают развитие группы заболеваний, объединенных общим патогенетическим механизмом, в других — они подвергаются причинно-следственной трансформации [1]. Сочетание полиморбидности, возрастных изменений и проводимой лекарственной терапии существенно изменяет клиническое течение основного заболевания у больного, тем самым затрудняя его диагностику [1–3].

Подагра — системное заболевание, связанное с нарушением метаболизма мочевой кислоты, вызывающее воспалительные процессы в различных органах и тканях у пациентов с гиперурикемией [4–7].

Подагра является наиболее распространенной причиной воспалительного артрита. В США ей страдают около 9,2 млн (3,9%) взрослых. Чаще всего первичной подагрой болеют мужчины среднего возраста [7, 8]. Причинами развития этого заболевания могут явиться как факторы внешней среды, так и генетические изменения [4–8]. Около 10% населения генетически предрасположены к повышению уровня уратов в сыворотке крови и, следовательно, подвергаются повышенному риску развития подагры [9].

Подагра — это разновидность кристаллической артропатии, которая возникает вследствие повышения концентрации урата натрия в сыворотке крови. Затем наблюдается его отложение в синовиальных и околосуставных мягких тканях с образованием тофусов. Кристаллы уратов инициируют каскад кининовой и калликреиновой систем, приводящий к возникновению воспалительного процесса и появлению боли [7, 10]. Гиперурикемия является фактором высокого риска развития подагры [9, 10].

Клинически при подагре наблюдаются рецидивирующие артриты, образование тофусов чаще всего в области суставов, мягких тканей, различных органах, нефролитиаз, подагрическая нефропатия [11].

Как и ревматоидный артрит, подагра может стать причиной развития амилоидоза. Однако частота встречаемости амилоидоза у больных подагрой невелика. Это может быть обусловлено тем, что по сравнению с ревматоидным артритом у больных с подагрой воспалительный процесс непостоянный и слишком короткий для эффективной стимуляции амилоидообразования. Отдельные случаи развития вторичного амилоидоза с поражением почек у больных подагрой описаны в литературе. Но в этих случаях симптомы амилоидоза чаще всего предшествовали воспалению суставов [5].

В связи с этим пациентам с подагрой тяжелого рецидивирующего течения следует проводить скрининг AA-амилоидоза, так как они входят в группу риска [12].

Амилоидоз — группа заболеваний, относящихся к мезенхимальным диспротеинозам, характеризуемым внеклеточным отложением патологических нерастворимых фибрилл в различных тканях и органах [5, 13]. Амилоидозом болеют преимущественно люди старше 40 лет. При этом средняя частота данной патологии составляет 1 случай на 50 тыс. населения [5, 13].

В клинической практике выделяют системные (генерализованные) и локализованные формы амилоидоза. Системный амилоидоз встречается более часто, чем локализованный [13, 14]. Наиболее распространенными являются 2 формы системного амилоидоза: AL-амилоидоз, связанный с B-клеточными дискразиями и AA-амилоидоз (реактивный, вторичный), связанный с хроническим воспалительным процессом [5].

К развитию AA-амилоидоза могут привести ревматоидный артрит и другие заболевания суставов, хронические гнойно-воспалительные заболевания легких, остеомиелит, заболевания кишечника, подагра [5, 13].

Большое разнообразие клинических проявлений амилоидоза зависит от локализации и количества амилоидных отложений, их биохимического состава, длительности процесса, степени нарушения функции органов. Прогрессирующий амилоидоз ведет вначале к функциональной недостаточности пораженного органа, а затем к атрофии и склерозу его паренхимы [15, 16]. И системный, и локализованный типы амилоидоза могут сопровождаться различными кожными проявлениями [13, 17].

В случае ассоциации с системным амилоидозом поражения кожи очень важны для диагностики как одно из внегематологических проявлений, поскольку кожные высыпания иногда могут быть начальным проявлением системного амилоидоза [13]. При системном амилоидозе на коже наблюдаются петехии, пурпура, экхимозы и полупрозрачные папулонодулярные поражения век [12, 13, 17]. Напротив, для амилоидоза, ограниченного кожей, характерны макулярные, папулезные и редкие узловые формы заболевания. Кроме того, отложение амилоида вторично наблюдается в связи с опухолями кожи, такими как базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна и доброкачественные опухоли [13, 17, 18].

При первичном локализованном кожном амилоидозе амилоидные массы образуются из цитокератина, однако при узловато-бляшечном амилоидозе кожи амилоид относится к типу AL, характерном для первичного системного амилоидоза [18].

Узловато-бляшечный амилоидоз — довольно редко встречающаяся патология в дерматологической практике. Кожные высыпания локализуются преимущественно на разгибательных поверхностях голеней, реже на лице и туловище. Они представляют собой сильно зудящие одиночные или множественные узлы размером до 5 см, которые, сливаясь, могут формировать веррукозные бляшки, покрытые роговыми наслоениями [16–18].

При гистологическом исследовании узловатых элементов амилоидные массы выявляют в глубоких отделах дермы, стенках сосудов, потовых железах и подкожно-жировой клетчатке. По периферии этих отложений наблюдаются воспалительные инфильтраты с примесью плазматических клеток [18, 19].

Первичный локализованный кожный амилоидоз, как правило, не связан с системными нарушениями [17]. Однако у 5–10% пациентов с узловым амилоидозом при прогрессировании процесса может развиться системный амилоидоз [18].

Для морфологической верификации системного амилоидоза проводят биопсию почки, печени, слизистой оболочки толстой кишки, подкожной жировой клетчатки, а при локализованных формах — пораженной кожи [4, 6, 13, 14, 18]. Амилоидные массы при гистологической окраске гематоксилином и эозином окрашиваются в бледно-розовый цвет, по методу Ван Гизона — в желтый, а специфический краситель конго красный окрашивает их в красный цвет [13, 19, 20].

Приводим клиническое наблюдение.

Пациентка Т., 66 лет, обратилась в июне 2020 г. на консультативный прием врача-дерматолога в поликлинику ККВД МЗ КК с жалобами на зудящие высыпания на коже правой голени.

Из анамнеза. Примерно 5 лет назад без видимой причины появились узловатые высыпания на правой голени. Лечение не получала. Субъективно беспокоили зуд, жжение, «тяжесть» в ноге. В декабре 2018 г. консультирована онкологом, взята биопсия узла. ПГИ от 19.12.18: в биоптате кожи в дерме ангиоматоз, дезорганизация волокон с формированием эозинофильных депозитов, редукция придатков кожи, эпидермис атрофирован, гиперпигментирован. Заключение онколога: данных, свидетельствующих об онкопатологии, на момент осмотра не выявлено. Рекомендована консультация ревматолога, хирурга. Консультация врача-ревматолога от 18.04.19. Диагноз: узловатая эритема? Рекомендовано: иммунологическое исследование (СРБ, РФ, АТ к двуспиральной ДНК, АНФ, АНСА). Внутрикожный туберкулиновый тест. КТ органов грудной клетки. УЗИ брюшной полости.

Пациентка предоставила результаты анализов и обследования:

27.11.19. Аутоантитела.

Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) 25,13 ед/мл (0–100 ед/мл).

Антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках 1:10 240 титр (<1:160 титр).

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела: антитела к IgG к протеиназе 3, антитела к IgG к лактоферрину, антитела к IgG к миелопероксидазе, антитела к IgG к эластазе, антитела к IgG к катепсину G, антитела к IgG к бактерицидному белку, повышающему проницаемость (BPI), — все показатели в пределах нормы.

29.11.19. ЭхоКГ с цветным картированием: эхоКС-признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, ДДЛЖ, склеродегенеративных изменений МК, АК.

29.11.19. Рентгенограмма ОГК без особенностей.

02.12.19. Заключение фтизиатра: данных, свидетельствующих о туберкулезе легких, нет. Диаскинтест от 29.11.19 отриц.

16.03.20. КТ легких: КТ-признаки фиброзных изменений и очаговых образований обоих легких, грыжи ПОД.

Ухудшение состояния в виде появления новых узлов на коже правой голени заметила в течение года. Консультирована терапевтом. Поставлен диагноз: узловатая эритема? Направлена на консультацию врача-дерматолога в поликлинику ККВД МЗ КК.

Анамнез жизни. Росла и развивалась соответственно возрасту. Детские болезни — ветряная оспа. Наследственность не отягощена. Туберкулез, ВИЧ, вирусные гепатиты отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Сопутствующие заболевания: частые простудные заболевания, варикозное расширение вен нижних конечностей. Подагра с 2010 г., по поводу чего периодически принимает аллопуринол 100 мг/сут. В 2010 и 2011 гг. перенесла удаление варикозного расширения вен нижних конечностей. Затем консультирована ангиохирургом. Заключение — без патологии. В феврале 2011 г. находилась на лечении в кардиологическом центре СКАЛ с диагнозом: генерализованный остеоартроз с поражением коленных, тазобедренных суставов, стоп. Рентген II стадия. Hallux valgus. ФК 1.

Профессиональные вредности: работа с токсическими веществами — клей обувной, работала варщиком.

Объективно. Кожный патологический процесс имеет локализованный, асимметричный характер. На коже передней и медиальной поверхности правой голени множественные пятна коричневого и красновато-розового цвета, неправильной формы с нечеткими границами и 3 узла размером 3×4, 3×3 и 1,5×1 см плотноэластической консистенции красновато-бурого цвета (см. рисунок, а), а также участки рубцовой атрофии (последствия проведенной электроэксцизии узла правой голени в 2017 г.). На тыльной поверхности пальцев кистей и стоп в области межфаланговых суставов безболезненные узлы диаметром 0,5–0,8 см плотноэластической консистенции бледно-розового цвета (см. рисунок, б). Субъективно: в области узлов на голени беспокоили интенсивный кожный зуд, жжение, болезненность при пальпации.

Больная Т. Клинико-морфологические проявления амилоидоза на фоне тофусной подагры.

а — узлы (↑) на коже правой голени; б — тофусы (↑) на пальце стопы; в — отложения гомогенных эозинофильных масс (↑) и кальцинатов в сетчатом слое дермы. Окраска гематоксилином и эозином. ×100; г — отложения амилоида красного цвета (↑) в сетчатом слое дермы. Окраска конго красным. ×100.

При обследовании

Общий анализ крови от 22.07.20: Hb 13,3 г/дл (11–15,2 г/дл), Ht 40,6% (33–46%), л. 6,83·10⁹/л (4–11·10⁹/л), эр. 4,6·10¹²/л (3,5–5,2·10¹²/л), тр. 236·10⁹/л (150–400·10⁹/л), н. 71,4% (45–72%), лимф. 16,2% (19–40%), мон. 11,8% (2–11%), э. 0 (0,5–5%), б. 0,6% (0–1%); СОЭ 27 мм/ч (0–12 мм/ч).

Общий анализ мочи от 22.07.20: Ph 6,5 (–7), л. отриц. (0–20 кл/мкл), нитриты отриц. (0), белок отриц. (0–0,2 г/л), глюкоза норма (0–2,22 ммоль/л), эр. отриц. (0–10 кл/мкл).

Биохимический анализ крови от 22.07.20: креатинин 108,4 мкмоль/л (44–90 мкмоль/л), глюкоза 6,34 ммоль/л (3,1–6,4 ммоль/л), СРБ 98,26 мг/л (0–5 мг/л), АЛТ 12,8 ЕД/л (0–31 ЕД/л)

Определение кальция в сыворотке крови (авт. метод) 23.07.20: 2,45 ммоль/л (2,10–2,55 ммоль/л).

Определение мочевой кислоты в сыворотке крови (авт. метод): 510,0 мкмоль/л (0–340 мкмоль/л).

Определение РФ в сыворотке крови (авт. метод): 15,1 МЕ/мл (0,0–14,0 МЕ/мл).

Определение СРБ в сыворотке крови (авт. метод): 24,63 мг/л (0,0–5,0 мг/л).

Гемостаз от 23.07.20: АЧТВ 37,6 с (24–37 с), ПТВ 12,1 с (9,4–12,5 с), фибриноген 6,1 г/л (2,0–4,0 г/л).

IgE общий от 23.07.20: 8,01 МЕ/мл (0–100 МЕ/мл).

УЗИ ОБП от 04.08.20: печень — жировой гепатоз, желчный пузырь — перегиб в шейке, взвесь в желчном пузыре, почки — хронические воспалительные изменения, солевой диатез, макролит правой почки. Фиброзно-кистозная мастопатия.

УЗИ щитовидной железы: диффузно-очаговые изменения щитовидной железы.

С предварительными диагнозами: васкулит? Амилоидоз? Фиброма? больная направлена на биопсию кожи.

23.07.20. ПГИ (кожа передней поверхности правой голени) (см. рисунок, в, г). Эпидермис атрофичен. Повышено содержание меланина в базальном слое эпидермиса. В средних и нижних отделах дермы и подкожно-жировой клетчатке массивные гомогенные отложения конгопозитивных масс амилоида (окраска конго красным). Кроме того, в подкожно-жировой клетчатке множественные разноразмерные компактные базофильные конгломераты (кальцинаты), а в верхних отделах дермы периваскулярно в виде пылевидных скоплений. Стенки сосудов утолщены, просветы их расширены. В стенках сосудов выявляются отложения конгопозитивных масс. В дерме умеренно выраженные периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с плазмоцитами.

Заключение: морфологическая картина с учетом клинических данных может соответствовать узловато-бляшечному амилоидозу с выраженной кальцификацией.

На основании клинической картины и полученных данных ПГИ больной в ККВД поставлен диагноз: амилоидоз кожи, узловато-бляшечная форма. Генерализованный остеоартроз с поражением межфаланговых суставов кистей и стоп, тазобедренных, коленных, голеностопных суставов, рентген-стадия требует уточнения. Аутоиммунный синдром. Узловатая эритема? Исключить системный амилоидоз.

Рекомендована консультация врача-пульмонолога, нефролога и ревматолога.

Пациентке назначено лечение: метилпреднизолон 4 мг по 1 таблетке утром длительно, кальцемин адванс 500 мг по 1 таблетке 2 раза в день длительно, холекальцферол по 10 капель на 1 столовую ложку воды утром длительно, колхицин 0,6 мг 1 раз в день длительно, продолжить прием аллопуринола 100 мг/сут. Местно крем элидел 1% 1 раз в сутки, мазь гепариновая с димексидом.

На фоне проведенной терапии субъективные ощущения исчезли в течение 1 нед. К концу 4-й недели лечения отмечено уменьшение и уплощение узлов.

Однако спустя 2 мес больную стали беспокоить спастические боли и нарушения стула — запоры, чередующиеся с поносами. Кроме того, появились боль, припухлость и покраснение в области коленных суставов и правом I плюснефаланговом суставе, выраженная болезненность при ходьбе и при пальпации. Самостоятельно принимала НПВП (диклофенак 100 мг/сут) с незначительным эффектом и нестероидные противовоспалительные мази.

Пациентка обратилась к терапевту. Проведена ЭФГДС с биопсией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и последующим гистохимическим исследованием на амилоид.

2.10.20 ПГИ: в соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки и в стенках сосудов подслизистого слоя отложение эозинофильных конго-позитивных гомогенных масс (окраска конго красным).

Заключение: морфологически выявляются отложения амилоида в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

В дальнейшем пациентка госпитализирована в ревматологическое отделение, где установлен клинический диагноз: основной — подагра, хроническое течение, тофусная форма; хронический подагрический артрит с поражением тазобедренных, коленных, голеностопных, межфаланговых суставов кистей и стоп. ФН II.

Осложнения: хронический пиелонефрит, латентное течение, кисты почек, МКБ; вторичная артериальная гипертония; вторичный (AA) амилоидоз с поражением почек, ЖКТ и кожи.

Подагра и амилоидоз — заболевания, сопровождаемые нарушениями обмена веществ в организме, которые отражаются на течении метаболических процессов в тканях и органах, вызывая нарушения их структуры и функции.

Мы описали кожные проявления этих системных заболеваний и представили редкий клинический случай развития системного амилоидоза с поражением почек, кишечника и кожи, который в своем начале имел клиническую картину узловато-бляшечного амилоидоза, относящегося к первичному локализованному кожному амилоидозу. Интересен тот факт, что кожные высыпания у представленной пациентки возникли на фоне длительно протекающей хронической подагры. Заболевание имело хроническое непрерывно рецидивирующее течение, длилось >10 лет и сопровождалось периодами отсутствия патогенетической терапии. Кроме того, сочетанная системная патология, по-видимому, повлияла на клиническое течение кожно-патологического процесса (узловатые элементы на коже голени имели сходство с узловатой эритемой и новообразованиями), затрудняя тем самым своевременную диагностику заболевания. Гистологически в биопсийном материале, помимо отложений амилоидных масс в коже, обнаружены множественные кальцинаты как результат дисметаболических процессов.

Узловато-бляшечный амилоидоз, выявленный у нашей пациентки, — редкий вариант амилоидоза кожи с потенциально системным поражением, требующий динамического клинико-лабораторного наблюдения врача-дерматовенеролога и смежных специалистов с контролем соматического статуса.

Таким образом, длительное хроническое течение подагры может привести к развитию вторичного амилоидоза, что значительно ухудшает прогноз для пациентов в связи с возможным риском появления почечной недостаточности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.