Введение
Вульвовагинальный кандидоз относится к заболеваниям половой системы, в большинстве случаев сопровождаемым выраженными субъективными и объективными признаками воспаления и оказывающим негативное влияние на качество жизни женщин, их физическую и социальную активность.
Несмотря на доступность широкого спектра антимикотических препаратов, применяющихся для терапии вульвовагинального кандидоза, существенного сокращения показателей распространенности заболевания не наблюдается. По данным современных научных исследований, о наличии вульвовагинального кандидоза в анамнезе свидетельствуют до 78% женщин, ежегодные рецидивы заболевания отмечают от 103 до 172 млн женщин во всем мире, а его распространенность составляет 3871 случай на 100 тыс. женщин. При этом самые высокие показатели заболеваемости регистрируют у лиц в возрасте 25–34 лет [1, 2].
Для терапии вульвовагинального кандидоза наиболее часто в клинической практике используют топические формы имидазолов с высокой степенью безопасности и хорошей переносимостью. Преимуществом применения местных лекарственных форм являются создание высокой терапевтической концентрации активных веществ, удобный режим применения и отсутствие системного действия на организм.
Согласно российским клиническим рекомендациям, в терапии острого вульвовагинального кандидоза могут применяться как интравагинальные (клотримазол, миконазол, бутоконазол, итраконазол, натамицин), так и системные (флуконазол, итраконазол, натамицин) формы противогрибковых лекарственных средств. Длительность терапии острых форм варьирует от однократного приема (флуконазол, бутоконазол) до 7-дневного курса (клотримазол, миконазол) [3].
Одним из наиболее широко применяемых в клинической практике топических антимикотических препаратов является клотримазол, характеризуемый высоким профилем эффективности и безопасности [4—6]. Основной механизм его действия заключается в нарушении синтеза эргостерола (структурный компонент клеточной мембраны грибов), изменении проницаемости мембраны гриба, способствовании выходу из клетки калия, внутриклеточных соединений фосфора и распаду клеточных нуклеиновых кислот. При интравагинальном введении абсорбируется от 3 до 10% дозы препарата, а индуцирование активности микросомальных ферментов печени приводит к ускорению его катаболизма.
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов для терапии острых форм вульвовагинального кандидоза предлагается использовать клотримазол в форме вагинальных таблеток (100 и 200 мг), а также крема 1% [3], однако часто вагинальные таблетки не оказывают достаточного терапевтического действия при сочетанном поражении вульвы и влагалища, а крем 1% в России доступен лишь в форме для наружного применения и поэтому не комплектуется аппликаторами для интравагинального введения, что существенно затрудняет использование препарата. В отличие от данных форм крем клотримазол 2%, содержит в комплекте одноразовые аппликаторы для гигиенического введения и более точного дозирования препарата и может применяться для нанесения на слизистую оболочку как влагалища, так и вульвы. Высокие концентрации лекарственного препарата в вагинальном секрете, сохраняющиеся в течение 48–72 ч, позволяют использовать клотримазол 2%, крем более коротким курсом, что значительно повышает приверженность терапии. В зарубежных исследованиях при острых формах вульвовагинального кандидоза установлены оптимальные показатели терапевтической эффективности 3-дневного курса лечения вагинальным кремом клотримазол 2% [4—8], что позволило включить данную схему терапии в Европейские клинические руководства [9].
Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности различных форм препарата клотримазол (2%, крем вагинальный и 100 мг, вагинальные таблетки) у пациенток с вульвовагинальным кандидозом.
Материал и методы
В исследование включены 60 женщин в возрасте от 18 до 50 лет с диагнозом «вульвовагинальный кандидоз», распределенные в группы по 20 человек в зависимости от применяемой терапии: 1-я группа — клотримазол 2%, крем интравагинально и наружно (при необходимости) ежедневно в дозе 5 г в течение 3 дней, 2-я группа — клотримазол 2%, крем интравагинально и наружно (при необходимости) ежедневно в дозе 5 г в течение 6 дней, 3-я группа — клотримазол, вагинальные таблетки ежедневно в дозе 100 мг в течение 6 дней.
Интенсивность субъективных симптомов (зуд/жжение в области половых органов, патологические выделения из половых путей) определяли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ, Visual Analog Scale — VAS), представляющей собой 10-сантиметровую линейку, на которой пациент отмечает выраженность симптомов. Один сантиметр шкалы соответствует 1 баллу ощущений пациента: 0–3 балла — симптомы легкой степени, 3–7 баллов — средняя выраженность симптомов, 7–10 баллов — ярко выраженные (тяжелые) симптомы заболевания. Объективные симптомы заболевания до и после лечения оценивал врач по шкале интенсивности объективных симптомов: 0 — отсутствие симптомов, 1 — слабое, 2 — умеренное, 3 — сильное проявление симптомов.
При микроскопическом исследовании нативного и/или окрашенных метиленовым синим и по Граму препаратов определяли наличие вегетирующих форм дрожжеподобных грибов (псевдомицелий, почкующиеся формы). Результаты микроскопического исследования подтверждали культуральной видовой идентификацией грибов рода Candida и при необходимости методом ПЦР в режиме реального времени.
Клиническую и лабораторную оценку эффективности проводимой терапии осуществляли через 14 и 30 дней после ее окончания.
Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с Microsoft Windows 10 с использованием непараметрических методов в программе Statistica-8 и Microsoft Exel 365. Сравнение двух рядов данных по их средним величинам и величинам стандартных отклонений проводили с использованием t-критерия Стьюдента. При уровне значимости p<0,05 различия считались статистически достоверными.
Результаты
Основной причиной обращения за медицинской помощью у всех обследованных пациенток являлось наличие выраженных и/или ярко выраженных субъективных проявлений вульвовагинального кандидоза (зуд/жжение и выделения из половых путей творожистого или сливкообразного характера). Явления диспареунии отмечали 18 (90%) пациенток 1-й группы и все пациентки 2-й и 3-й групп. На момент окончания терапии об отсутствии указанных симптомов свидетельствовали 17 (85%) пациенток 1-й группы, 20 (100%) пациенток 2-й группы и 15 (75%) пациенток 3-й группы. У 3 (15%) пациенток 1-й группы сохранялись легкие симптомы зуда и жжения и незначительные вагинальные выделения. В 3-й группе 2 (10%) пациентки отметили отсутствие положительной динамики субъективных проявлений после проведенной терапии (сохранялись ярко выраженные симптомы жжения и зуда, обильные вагинальные выделения и болезненность при половых контактах), а 3 пациентки — незначительную динамику клинических проявлений (снижение интенсивности симптомов заболевания до умеренно выраженных). Через 14 дней после окончания терапии легкие субъективные симптомы вульвовагинального кандидоза сохранялись у 2 (10%) пациенток 1-й группы и 3 (15%) пациенток 3-й группы, а 2 (10%) пациентки 3-й группы свидетельствовали о наличии выраженного зуда в области половых органов и выделений из половых путей творожистого характера. Через 30 дней после лечения отсутствие симптомов заболевания отметили 18 (90%) пациенток 1-й группы, 20 (100%) пациенток 2-й группы и 16 (80%) пациенток 3-й группы.
Оценивая скорость наступления терапевтического эффекта, 30 (75%) пациенток 1-й и 2-й групп и 5 (25%) пациенток 3-й группы отметили значимое снижение интенсивности субъективных симптомов в первые 3 дня лечения. Остальные пациентки свидетельствовали о положительной динамике клинических проявлений с 4-го по 7-й день терапии (рисунок).
Скорость наступления терапевтического эффекта у пациенток, %.
Отсутствие объективных симптомов вульвовагинального кандидоза на протяжении всего периода наблюдения после проведенной терапии регистрировали у всех пациенток 2-й группы. В 1-й группе через 14 дней после лечения умеренно выраженные гиперемия и вагинальные творожистые выделения сохранялись у 1 (5%) пациентки, а слабо выраженные симптомы — у 2 (10%) пациенток, через 30 дней после завершения терапии умеренно выраженные симптомы вульвовагинального кандидоза наблюдали только у 1 (5%) пациентки этой группы. В 3-й группе у 4 (20%) пациенток объективные симптомы заболевания (гиперемия и отечность слизистых оболочек, творожистые вагинальные выделения) сохранялись как через 14, так и через 30 дней после окончания лечения (табл. 1).
Таблица 1. Объективные симптомы вульвовагинального кандидоза у пациенток до и после лечения
| Интенсивность симптомов | Клинический симптом | |||||||||
| гиперемия | отек | вагинальные выделения | экскориации | трещины | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| До лечения: | ||||||||||
| 1-я группа | ||||||||||
| 0 | 0 | — | 0 | — | 0 | — | 17 | 85* | 16 | 80* |
| 1 | 5 | 25 | 5 | 25 | 2 | 10 | 1 | 5 | 2 | 10 |
| 2 | 8 | 40* | 8 | 40* | 9 | 45* | 1 | 5 | 1 | 5 |
| 3 | 7 | 35* | 7 | 35* | 9 | 45* | 1 | 5 | 1 | 5 |
| 2-я группа | ||||||||||
| 0 | 0 | — | 0 | — | 0 | — | 17 | 85* | 15 | 75 |
| 1 | 1 | 5 | 2 | 10 | 0 | — | 3 | 15 | 2 | 10 |
| 2 | 10 | 50 | 8 | 40 | 10 | 50 | 0 | — | 3 | 15 |
| 3 | 9 | 45 | 10 | 50 | 10 | 50 | 0 | — | 0 | — |
| 3-я группа | ||||||||||
| 0 | 0 | — | 2 | 10 | 0 | — | 18 | 90* | 20 | 100* |
| 1 | 0 | — | 1 | 5 | 1 | 5 | 2 | 10 | 0 | — |
| 2 | 10 | 50* | 7 | 35 | 9 | 45 | 0 | — | 0 | — |
| 3 | 10 | 50* | 10 | 50* | 10 | 50 | 0 | — | 0 | — |
| Через 14 дней после лечения: | ||||||||||
| 1-я группа | ||||||||||
| 0 | 17 | 85 | 17 | 85 | 17 | 85* | 20 | 100* | 20 | 100* |
| 1 | 2 | 10 | 2 | 10 | 2 | 10 | 0 | — | 0 | — |
| 2 | 1 | 5 | 1 | 5 | 1 | 5 | 0 | — | 0 | — |
| 2-я группа | ||||||||||
| 0 | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* |
| 3-я группа | ||||||||||
| 0 | 16 | 80* | 17 | 85* | 16 | 80* | 19 | 95* | 20 | 100* |
| 1 | 2 | 10 | 2 | 10 | 2 | 10 | 1 | 5 | 0 | — |
| 2 | 2 | 10 | 1 | 5 | 2 | 10 | 0 | 0 | — | — |
| Через 30 дней после лечения: | ||||||||||
| 1-я группа | ||||||||||
| 0 | 19 | 95* | 19 | 95* | 19 | 95* | 20 | 100* | 20 | 100* |
| 2 | 1 | 5 | 1 | 5 | 1 | 5 | 0 | — | 0 | — |
| 2-я группа | ||||||||||
| 0 | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* | 20 | 100* |
| 3-я группа | ||||||||||
| 0 | 16 | 80* | 17 | 85* | 16 | 80* | 19 | 95* | 20 | 100* |
| 1 | 2 | 10 | 2 | 10 | 2 | 10 | 1 | 5 | 0 | — |
| 2 | 2 | 10 | 1 | 5 | 2 | 10 | 0 | — | 0 | — |
Примечание. * — p<0,05.
Таким образом, отсутствие клинических симптомов вульвовагинального кандидоза через 14 дней после окончания терапии установлено у 85% пациенток 1-й группы, 100% пациенток 2-й группы и 75% пациенток 3-й группы, через 30 дней после лечения — соответственно у 95, 100 и 80% пациенток.
По результатам микроскопического исследования вагинального отделяемого через 14 дней после лечения псевдомицелий грибов рода Candida выявлен у 5 (25%) пациенток 1-й группы и 4 (20%) пациенток 3-й группы, при этом бластоспоры грибов у 3 (15%) пациенток 1-й группы не определялись, а повышенное количество лейкоцитов регистрировалось только у 2 (10%) пациенток 3-й группы. Через 30 дней после проведенной терапии микроскопические признаки вульвовагинального кандидоза выявлены у 2 (10%) пациенток 1-й группы и 5 (25%) пациенток 3-й группы, лейкоцитарная реакция — соответственно у 1 (5%) и 2 (10%) пациенток. У всех пациенток 2-й группы после проведенной терапии при микроскопическом исследовании вагинального отделяемого исследуемые параметры соответствовали норме (табл. 2).
Таблица 2. Результаты микроскопического исследования вагинального отделяемого у пациенток 1, 2 и 3 групп до и после лечения
| Исследуемый показатель | До лечения | Через 14 дней после лечения | Через 30 дней после лечения | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| 1-я группа: | ||||||
| Candida: | ||||||
| псевдомицелий | 20 | 100* | 5 | 25 | 2 | 10 |
| бластоспоры | 20 | 100* | 2 | 10 | 2 | 10 |
| Лейкоциты более10 в поле зрения | 13 | 65* | 0 | 0 | 1 | 5 |
| 2-я группа: | ||||||
| Candida: | ||||||
| псевдомицелий | 20 | 100* | 0 | 0 | 0 | 0 |
| бластоспоры | 20 | 100* | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Лейкоциты более10 в поле зрения | 14 | 70* | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3-я группа: | ||||||
| Candida: | ||||||
| псевдомицелий | 20 | 100* | 4 | 20 | 5 | 25 |
| бластоспоры | 20 | 100* | 4 | 20 | 5 | 25 |
| Лейкоциты более 10 в поле зрения | 13 | 65* | 2 | 10 | 2 | 10 |
Примечание.* — p<0,05.
Согласно данным культурального исследования, у 86,7% пациенток на момент включения в исследование идентифицированы C. albicans, виды non-albicans (C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis) выявлены у 8 (13,3%) пациенток. После проведенного лечения дрожжеподобные грибы рода Candida обнаружены у 2 (10%) пациенток 1-й группы (C. albicans в количестве 102 КОЕ/мл) и у 4 (20%) пациенток 3-й группы (у 1 пациентки C. glabrata в количестве 102 КОЕ/мл и у 3 пациенток C. albicans в количестве более 103 КОЕ/мл) (табл. 3).
Таблица 3. Результаты культурального исследования вагинального отделяемого у пациенток 1, 2 и 3 групп до и после лечения
| Вид гриба рода Candida | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |||||||||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| C. albicans | 16 | 80 | 2 | 10 | 18 | 90 | — | — | 18 | 90 | 3 | 15 |
| C. glabrata | 2 | 10 | — | — | 2 | 10 | — | — | 1 | 5 | 1 | 5 |
| C. krusei | 1 | 5 | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — |
| C. parapsilosis | 1 | 5 | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — |
| C. tropicalis | — | — | — | — | — | — | — | — | 1 | 5 | — | — |
Обсуждение
Согласно мнению российских и зарубежных исследователей, тактика лечения вульвовагинального кандидоза должна определяться с учетом формы инфекционного процесса (острый, хронический рецидивирующий). При этом в связи с ростом устойчивости грибов рода Candida к системным антимикотическим препаратам (особенно к флуконазолу) в терапии острого инфекционно-воспалительного процесса предпочтительным является использование местнодействующих лекарственных средств [10].
Характерными клиническими признаками вульвовагинального кандидоза, помимо патологических вагинальных выделений, являются гиперемия и отечность слизистых оболочек половых органов, сопровождаемых выраженной субъективной симптоматикой, существенно снижающей качество жизни женщин. Это обосновывает применение топической терапии, позволяющей в короткие сроки создать в очаге воспаления высокую концентрацию препарата при его минимальной системной адсорбции и значительно снизить интенсивность клинических симптомов.
У 85–100% обследованных нами пациенток вульвовагинальный кандидоз сопровождался наличием субъективных (зуд, жжение, диспареуния) и объективных (гиперемия, отечность слизистых оболочек) признаков воспаления, а также выраженной лейкоцитарной реакцией (66,7%). Комбинированное (интравагинальное и наружное) применение клотримазола в форме 2% крема привело к достоверному уменьшению клинических признаков воспаления у 17 (85%) пациенток в течение 3 дней, что превысило аналогичные показатели при более длительном курсе терапии клотримазолом в дозе 100 мг и в форме вагинальных таблеток. Мы дополнительно проанализировали анамнестические данные пациенток 1-й группы, у которых не достигнута клиническая эффективность лечения, установлено, что в течение предшествующего года у женщин регистрировалось от 2 до 4 эпизодов заболевания. По нашему мнению, для пациенток с острыми формами вульвовагинального кандидоза и наличием рецидивов заболевания в анамнезе предпочтительным будет 6-дневый курс терапии клотримазолом в форме 2% крема. В настоящем исследовании именно такая схема лечения показала максимальную терапевтическую эффективность: применение препарата клотримазол 2%, крем в течение 6 дней привело к клиническому излечению у 100% пациенток 2-й группы.
Эффективность терапии вульвовагинального кандидоза также должна быть подтверждена лабораторными методами. В проведенном исследовании у 2 (10%) пациенток 1-й группы через 14 и 30 дней после терапии выявлено сохранение вегетирующих форм дрожжеподобных грибов. В 3-й группе через 14 дней вегетирующие формы дрожжеподобных грибов обнаружили у 4 (20%) пациенток, а через 30 дней — у 5 (25%) пациенток; данные показатели сопровождались сохранением повышенного количества лейкоцитов у 2 (10%) пациенток через 14 и 30 дней после лечения. При культуральном исследовании после проведенного лечения грибы Candida были обнаружены у 2 (10%) пациенток 1-й группы и 4 (20%) пациенток 3-й группы. Во 2-й группе абсолютная клиническая эффективность подтверждена отсутствием вегетирующих форм и роста дрожжеподобных грибов Candida, а также нормализацией показателей лейкоцитарной реакции.
Таким образом, выбор тактики терапии пациенток с вульвовагинальным кандидозом должен быть дифференцированным в зависимости от его клинической формы. При острых формах и отсутствии эпизодов заболевания в течение последнего года возможно назначение клотримазола 2% крема более коротким курсом (в течение 3 дней), а при наличии рецидивов заболевания целесообразно применение 6-дневного курса терапии. Комбинированное (наружное и интравагинальное) использование клотримазола 2% в форме крема приводит к быстрому устранению субъективных симптомов вульвовагинального кандидоза и оптимальному терапевтическому эффекту, а также обеспечивает сохранение полученного результата.
Заключение
Эффективность 3-дневного курса терапии вульвовагинального кандидоза препаратом клотримазол 2%, вагинальный крем превосходила таковую при 6-дневном применении клотримазола 100 мг в форме вагинальных таблеток. Пациенткам, у которых в анамнезе зафиксированы эпизоды заболевания в течение года, необходимо рекомендовать 6-дневный курс терапии клотримазолом 2%, продемонстрировавшим максимальные показатели терапевтической эффективности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Р. Рахматулина
Сбор и обработка материала: М.Р. Рахматулина, Н.В. Большенко, Э.Н. Тарасенко Статистическая обработка: Н.В. Большенко
Написание текста: М.Р. Рахматулина, Н.В. Большенко, Э.Н. Тарасенко
Редактирование: М.Р. Рахматулина
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.