Важным фактором эффективности топического препарата является водородный показатель (рН). На выбор оптимального значения рН для топического препарата одновременно влияют несколько факторов:

— оптимальный диапазон рН для сохранения физической стабильности основы препарата;

— оптимальный диапазон рН для сохранения химической целостности действующих веществ (фармакологически активных соединений);

— оптимальный уровень рН для связывания активного вещества со своими молекулярными мишенями действия (кожа, бактерии, грибы) и проявления фармакологических свойств — противовоспалительного, антиаллергического, противозудного и антиэкссудативного эффектов, антибактериального или фунгицидного действия;

— соответствие рН наружного средства кислотности поверхности кожи.

В общем виде при выборе оптимального значения рН топического лекарственного препарата учитываются три группы факторов: фармацевтические, фармакологические и факторы совместимости (рис. 1). Последовательно остановимся на каждом из них.

Фармацевтические факторы

Стабильность активного вещества, способность к длительному хранению без гидролиза, других химических реакций, разрушающих действующее начало препарата, напрямую зависит от значения рН основы препарата. Количественным критерием служит величина рКа фармакологического вещества, оптимальное значение рН препарата не должно сильно отличаться от рКа, так как это способствует снижению растворимости, нестабильности и химическому разрушению активных ингредиентов [1]. Так, для бетаметазона дипропионата оптимальный диапазон рН составляет 5—7 [2].

В случае комбинированных препаратов в расчет принимаются оптимальные условия для сохранения химической стабильности всех входящих в его состав активных компонентов. Например, для препарата Тридерм — глюкокортикостероида бетаметазона дипропионата, антимикотика клотримазола и антибиотика с бактерицидным эффектом гентамицина.

Действующие вещества наружных препаратов (глюкокортикостероиды, антибиотики, антимикотики) являются таргетными лекарственными веществами (от англ. target —мишень). Для проявления их противовоспалительной, антибактериальной или антимикотической активности лекарственное вещество должно найти и прочно связаться со своими молекулярными мишенями действия, расположенными в коже (внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидных гормонов), в бактериальной или грибковой клетках. Эффективность образования комплекса лекарственного вещества и мишени, следовательно, терапевтическая эффективность препарата могут меняться в зависимости от рН. Так, для антибиотиков из группы аминогликозидов и макролидов показано достоверное снижение бактерицидной активности при уменьшении рН. Кислая среда существенно повышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), что требует увеличение дозы антибиотика для проявления эквивалентной эффективности [3, 4]. Кислое значение рН (меньше 7,0) драматически снижает активность гентамицина: МИК при рН=5,0 в 70 раз выше, чем при pH=7,4 [5]. Оптимальный уровень рН для проявления антимикробных свойств антибиотиков, используемых в наружной терапии, составляет для эритромицина — 7,5—8,0; неомицина — 5,5—6,0; нитрофурантоина — 6,0; стрептомицина — 7,5—8,0.

Получены сведения, что антимикотический эффект препаратов менее выражен при кислом значении рН, адгезия клеток Candida максимальна при 37 °C и рН 6,0 [6].

Следовательно, эффективность составных компонентов топического препарата, чувствительных к изменению рН, зависит как от кислотности места их действия (поверхность кожи, эпидермис, дерма, гиподерма), так и рН наружного средства.

Учитывают такие параметры топического средства, как сохранение защитной и барьерной функции кожи, регуляция гидратации рогового слоя, отсутствие комедогенного действия, отсутствие аллергических реакций, соответствие рН наружного средства кислотности поверхности кожи [7]. Морфофункциональная совместимость топического препарата включает способность сохранять текстуру кожи, отсутствие комедогенного действия. Биологическая совместимость отражает свойства основы хорошо впитываться в кожу, не вызывать жирного блеска, быть удобной в применении, соответствовать рН водно-липидной мантии, учитывать возможность развития окклюзионного эффекта.

рН поверхности кожи создает оптимальные условия:

— для жизнеспособности клеток эпидермиса;

— для осуществления защитных свойств рогового слоя, в частности антимикробного свойства;

— для поддержания барьерных функций рогового слоя.

Кислотность поверхности кожи — важная физиологическая константа, наравне с температурой, концентрацией глюкозы и кислорода свидетельствующая о состоянии гомеостаза в организме. Отклонение значения рН может указывать на развитие патологических процессов в коже [8]. Так, повышение рН наблюдается при атопическом дерматите (увеличение рН в среднем 0,5 ед.), контактном дерматите, микозах. Показана корреляция между тяжестью заболевания и изменением рН поверхности кожи [9].

Уровень рН напрямую определяет активность водородных связей, которые влияют на:

— активность ферментов β-глюкоцереброзидазы и кислой сфингомиелиназы — ключевых ферментов, участвующих в регуляции проницаемости кожи [10];

— механизмы трансмембранного транспорта — систему антипорта Na⁺/H⁺ в мембранах ламеллярных структур рогового слоя эпидермиса [11];

— пространственное строение сложноорганизованных структур, напрямую зависящих от рН — ДНК, биополимеров — клеточных мембран, везикул, бислойных структур водно-липидной мантии [12];

— антибактериальные свойства поверхности кожи (рис. 2).

Рост нормальной микробиоты кожи происходит при кислых значениях pH, в то время как для колонизации патогенных бактерий, таких как Staphylococcus aureus, оптимальным является нейтральное значение рН. Дермицидин (антимикробный пептид) отвечает за антимикробную активность секрета потовых желез в отношении различных патогенных микроорганизмов. При инкубации S. aureus с фракцией пота, содержащей дермицидин, бактерицидный эффект снижался с 90% в буфере с рН=5,5 до 60% в буфере с рН=6,5 [13]. Также отмечено снижение антибактериальной активности катионных биологически активных веществ, например, некоторых основных белков, вследствие уменьшения кислотности поверхности кожи. Нитраты, которые вырабатываются в потовых железах, метаболизируются бактериями до нитритов. Нитриты служат неспецифическим антибактериальным защитным механизмом, который активен при кислой реакции среды [14].

Ингибитор сериновых протеаз белок LEKTI считается ключевым pH-зависимым регулятором десквамации [15]. Первоначальные представления о том, что кислая реакция рогового слоя формируется за счет экзогенных источников (продукты жизнедеятельности микроорганизмов, свободные жирные кислоты, содержащиеся в секрете сальных желез и такие продукты эккринных потовых желез, как аминокислоты и молочная кислота), пополнились данными, полученными в последние годы. Дополнительными источниками кислой реакции мантии кожи служат эндогенные субстраты, в частности, промежуточные продукты, образующиеся в ходе процессов кератинизации, синтез свободных жирных кислот при гидролизе фосфолипидов секреторной фосфолипазой А2 и энергонезависимый Na⁺/H⁺ -обмен [16].

Недостаточно выбрать оптимальный уровень рН основы топического препарата — необходимо его удержать. Для поддержания рН в заданном интервале значений применяются буферные системы: одно или несколько химических соединений со специальными свойствами, способные поддерживать заданную концентрацию ионов водорода Н⁺.

Для поддержания определенной концентрации ионов водорода, т. е. определенной кислотности основы, в состав топических препаратов дополнительно вводят буферные системы.

В зависимости от химической природы буферные системы делят на:

— однокомпонентные (содержат одно соединение);

— двухкомпонентные (содержат два активных соединения).

Двухкомпонентные системы имеют более высокую буферную емкость, т. е. повышенную способность удерживать рН в заданном диапазоне.

Активизация микрофлоры на фоне применения топических глюкокортикостероидов является одним из факторов, ограничивающих как назначение, так и сроки применения [7]. В связи с этим особого внимания заслуживают основы глюкокортикостероидов, в состав которых включены буферные системы. В таблице приведены примеры буферных систем топических препаратов, содержащих глюкокортикоиды.

Добавление фосфорной кислоты в качестве второго компонента буферной системы значительно повышает буферную емкость, ее сопротивление изменению рН среды в щелочную сторону.

Более разнообразный состав буферной композиции в креме Тридерм, введение в ее состав второго компонента (фосфорная кислота) способствуют повышению антимикробных свойств поверхности кожи, что свидетельствует в пользу лекарственной формы препарата Тридерм.

Поверхность кожи в норме имеет кислую реакцию (в диапазоне значений рН=4,0–6,0), в то время как внутренняя среда организма поддерживается на уровне, близком к нейтральным величинам (рН=7,0—7,5). Это является причиной выраженного градиента рН (2—3 ед.) между рН рогового слоя и рН эпидермиса и дермы [10]. Повышение уровня рН способствует росту активности сериновой протеазы, калликреина 5 и 7, которые участвуют в десквамации и деградации корнеодесмосом [17].

Основными природными буферными системами внутриклеточной и межклеточной жидкости кожи являются бикарбонатная, фосфатная и белковая буферная система. Величина рН возрастает в направлении клетка—межклеточная среда—кровь. Таким образом, наибольшую буферную емкость имеет кровь, а наименьшую — внутриклеточная среда. Образуемые в клетках при метаболизме кислоты поступают в межклеточную жидкость тем легче, чем больше их образуется в клетках, так как избыток ионов водорода повышает проницаемость клеточной мембраны. В буферных свойствах межклеточной среды играет роль соединительная ткань, особенно коллагеновые волокна. На минимальное накопление кислот они реагируют набуханием, связывая ионы водорода межклеточной жидкости.

Итак, оптимальное значение рН основы топического препарата определяется составом основы и входящих в него фармакологически активных веществ, а также соответствием рН поверхности кожи. Поддержание рН основы препарата обеспечивает буферная система, которая может быть представлена одним (монокомпонентная) или двумя компонентами (двухкомпонентная). Двухкомпонентные системы имеют более высокую буферную емкость, т. е. повышенную способность удерживать рН в заданном диапазоне. Добавление фосфорной кислоты в качестве второго компонента буферной системы, с одной стороны, повышает ее сопротивление изменению рН кожи в щелочную сторону, с другой — способствует повышению антимикробных свойств поверхности кожи.