Изучение метаболических сдвигов, возникающих при развитии и особенно в процессе длительной терапии наиболее часто встречающихся распространенных хронических дерматозов (псориаз — ПС, атопический дерматит — АтД), представляет несомненный интерес [1—3]. Многообразие причинных факторов, вызывающих развитие дерматозов, может приводить и к разнонаправленным изменениям в организме, что определяет необходимость клинического толкования последних. Особую значимость на современном этапе приобретает и персонализированный подход к выбору терапии, что связано с появлением высокоэффективных препаратов нового поколения [4, 5].

Цель исследования — оценка тенденций развития патологического процесса у больных распространенными хроническими дерматозами (ПС, АтД) в процессе длительного динамического наблюдения за ними.

Проанализированы данные катамнестического наблюдения за 22 больными распространенными хроническими дерматозами, которые на протяжении многих лет постоянно поступали на стационарное лечение в клинику Нижегородского научно-исследовательского кожно-венерологического института (ННКВИ). В группу обследованных вошли 14 больных ПС и 8 больных АтД с наиболее тяжелыми формами заболевания: почти универсальное поражение кожного покрова, непрерывно рецидивирующее течение, практически полное отсутствие «светлых» промежутков, недостаточная эффективность терапии метотрексатом (при ПС), кортикостероидами (при АтД), десенсибилизирующими и антигистаминными препаратами, энтеросорбентами. Длительность заболевания составила от 5 до 50 лет, время обследования варьировало от 3 до 10 лет. В рамках указанных сроков проведено 3—7 обследований. Больных, поступивших в начале заболевания, было двое. При каждой госпитализации больных обследовали (проводили комплекс известных и доступных параклинических биохимических тестов). В спектре белковых фракций, полученном при разделении сыворотки крови на пленках ацетатцеллюлозы, анализировали содержание альбумина и белков острой фазы - α₁- и α₂-глобулинов, концентрацию эффективного альбумина [6]. Состояние гуморального иммунитета оценивали по уровню γ-глобулинов, иммуноглобулинов основных классов (IgА, IgМ, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) разной дисперсности (ЦИК1 — крупнодисперсные, ЦИК2 — мелкодисперсные) [7]. Степень эндоинтоксикации (ЭИ) организма больного определяли по количеству суммарных молекул средней массы (ΣМСМ), их катаболической составляющей (МСМкат) и олигопептидов (ОП) [8], систем детоксикации организма - по оценке функциональных особенностей молекулы альбумина [6] и активности фермента глутатионтрансферазы (ГТФ) [9], активность протеолитических процессов как характеристику нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта — по активности трипсина и α₂-макроглобулина (α₂-МГ) [10].

Результаты исследований оценивали как в общей группе больных, так и в каждом конкретном случае в сопоставлении с аналогичными показателями при очередной госпитализации (периоды рецидивов). В контрольную группу по биохимическим исследованиям вошли 20 практически здоровых лиц без признаков кожной патологии.

Данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием программы Excel.

Анализ динамики клинико-лабораторных показателей больных ПС и АтД в процессе катамнестических наблюдений показал, что у этих пациентов страдает альбуминсинтезирующая функция печени. При этом увеличение длительности заболевания и усугубление тяжести его течения приводило к более глубоким нарушениям. Снижение количества альбуминов ниже 50%, хотя бы однократное, в ходе исследования отмечалось у 10 из 22 обследованных, у 4 больных низкий уровень альбуминов сохранился в течение всего периода наблюдения. Значительные изменения были выявлены в структуре молекулы альбумина. Так, среднее количество эффективного альбумина — физиологически и функционально неизмененных молекул белка — было статистически значимо снижено, а модифицированных молекул, недоступных для связывания с метаболитами и их транспорта по сосудистому руслу, — увеличено.

Реакции белков острой фазы — α₁- и α₂-глобулинов — в той или иной степени были выражены практически у всех больных при каждом обострении. В зависимости от уровня повышения и клинико-биохимических корреляций это можно трактовать и как результат повреждающей альтерации кожи, и как адаптационную реакцию организма. Из глобулиновых фракций о значительной вариабельности показателей можно говорить только относительно γ-глобулинов. Так, если среднее значение по группе составило 19,86±0,86% и оно не отличалось от показателя в контрольной группе, то индивидуальный анализ показал, что у 11 (50%) обследованных уровень γ-глобулинов составил 19,8—24,5%. В то же время содержание иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови общей группы больных составило: IgА — 2,670±0,089 г/л, IgМ — 1,470±0,032 г/л, IgG — 12,89±0,16 г/л, что статистически значимо (р<0,05) отличалось от показателей в контрольной группы (2,46±0,03, 1,32±0,02 и 12,26±0,16 г/л соответственно).

Об активации глубокого воспалительного процесса и проявлениях аутоиммунности патологического процесса свидетельствует количество в сыворотке крови ЦИК [11]. Более чем у половины обследованных нами больных при длительном наблюдении ЦИК были выше нормы. При этом значительно чаще (в 70,0%) выявлялись ЦИК2. Естественный процесс комплексообразования был сдвинут в патологическую сторону, о чем свидетельствует и достоверно повышенное значение коэффициента ЦИК2/ЦИК1 (6,92±0,72 против 4,15±0,42 в контроле). Что касается динамики изменения этих показателей в процессе наблюдений, то у 67,0% больных АтД количество обоих видов ЦИК оставалось практически неизменным и у 33,0% наблюдалось его увеличение, а при ПС у 71,4% обследованных количество ЦИК увеличивалось и у 28,6% не менялось.

Основной характерной закономерностью, по нашему мнению, явилось сохранение и нарастание ЭИ организма. У 72,7% больных при последнем обследовании уровень ΣМСМ был выше нормы в среднем в 2 раза (на 40-300%). При этом у 44,4% из них значение ΣМСМ было высоким с начала наблюдения и у 55,6% его увеличение от уровня нормы до высоких значений происходило в течение всего периода наблюдения. У 36,3% больных увеличение ΣМСМ происходило за счет катаболической составляющей, у 36,4% катаболическая составляющая оставалась высокой с начальных сроков наблюдения и у 27,3% пациентов была в норме.

Наиболее объективным и значимым показателем ЭИ считается уровень ОП, так как он отражает не только количественные, но и глубокие качественные метаболические изменения белковых молекул [12]. Количество ОП в среднем по группе составило 38,9±1,83 мг/л, что было статистически значимо выше, чем в контроле. Это, как правило, коррелировало и с высоким уровнем ΣМСМ. В то же время у 43,% лиц с нормальным уровнем ΣМСМ и их катаболической составляющей уровень ОП тоже был выше нормы.

Известна тесная взаимосвязь уровня ЭИ, активности перекисных процессов в организме и дисбаланса в работе протеолитических ферментов и их ингибиторов [13]. В наших предыдущих исследованиях увеличение ЭИ не всегда было взаимосвязано с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Как правило, интенсивное ПОЛ коррелировало с остротой и активностью воспаления и нормализовалось в процессе адекватной терапии, не приобретая длительно персистирующего характера [14]. Этого нельзя сказать о системе протеолиза, которая включает ферменты, расщепляющие белки и их ингибиторы. В общей группе больных среднее значение активности одного из основных протеолитических ферментов — трипсина составило 24,28± 3,37 нмоль/с.л, а ведущего ингибитора протеолитических процессов — α₂-МГ - 0,48±0,04 нмоль/с.л. От показателей в контрольной группе статистически значимо отличались только значения уровня трипсина (10,8±1,24 нмоль/с.л). В то же время у 30,0% больных наблюдалась сниженная активность α₂-МГ, т.е. длительное течение дерматозов сопровождается активацией протеолитической системы крови, что может способствовать прогрессированию эндогенной интоксикации.

Большое значение для организма имеет физиологически работающая система детоксикации, которая обеспечивает своевременное удаление патологических метаболитов. Одним из специфических показателей, характеризующих этот процесс, является ГТФ — ключевой фермент второй стадии биотрансформации эндотоксинов и ксенобиотиков. Согласно результатам наших исследований, активность ГТФ в плазме крови больных в процессе утяжеления заболевания увеличивается.

Среди 19 верифицированных показателей биохимического и иммунологического гомеостаза ни один не нормализовался, 4 приобрели более высокие значения, а 7 остались на патологическом уровне (табл. 1).

Обобщая результаты катамнестического наблюдения за больными с тяжелыми формами ПС и АтД, можно предположить, что эти заболевания протекают как аутоиммунная, прогредиентная патология. Адекватная общепринятая терапия не приводит к улучшению и нормализации гомеостаза, вплоть до отрицательной динамики, что просматривается у ряда больных. При длительных патологических изменениях у больных отмечаются увеличение процессов ЭИ и снижение активности процессов детоксикации. По нашему мнению, уровень ОП можно отнести к объективным и достоверным признакам усугубления процессов ЭИ, что имеет важное значение при назначении современных, весьма небезразличных для организма «агрессивных» методов лечения дерматозов, в том числе биологическими препаратами [15], нередко вызывающими тяжелые осложнения.

В качестве примера приводим данные больной, находившейся под нашим наблюдением.

Пациентка В., 51 год, больна в течение 34 лет (с 17-летнего возраста). Наследственность отягощена: у племянницы (дочери сестры) — ПС, у сына в течение года появились ограниченные псориатические высыпания. Первые 8 лет патологический процесс носил ограниченный характер. В 25 лет появились боли в межфаланговых суставах кистей. Наблюдалась у ревматолога с 2001 по 2006 г. с диагнозом псориатический полиартрит. Лечение: метотрексат внутримышечно еженедельно по 10 мг, затем по 20 мг. Через 1 год лечения метотрексат был отменен из-за непереносимости. Назначен препарат арава, который благоприятно воздействовал на суставной процесс. Однако со стороны кожного покрова отмечалось прогрессирование процесса. В январе 2007 г. на фоне ультрафиолетового облучения, проводившегося в городском ревматологическом центре, у больной развилась токсидермия с универсальным поражением кожи. Больная в тяжелом состоянии была переведена в ННКВИ, где было проведено лечение препаратами ГКС ряда (внутривенно капельно). В течение последующих 4 лет процесс прогрессировал. При рецидиве заболевания поражение кожи носило универсальный характер с развитием мутилирующей формы псориатического полиартрита (см. рисунок, а, б).

Во время наблюдения и лечения в ННКВИ у больной развились явления поливалентной сенсибилизации к метотрексату, араве, всем группам антибиотиков, димедролу, реамберину, реополиглюкину, анальгину, наружным средствам — кольдкрему, салициловой мази, синафлану. Во время госпитализации в 2008 г. с псориазом и токсидермией назначались ГКС и нестероидные противовоспалительные препараты. В 2009 г. к лечению присоединен циклоспорин А, на фоне которого произошло клиническое улучшение со стороны кожного процесса. Однако суставной процесс был интактен.

С января 2010 г. больной назначено лечение ремикейдом по 300 мг внутривенно капельно, согласно инструкции по применению препарата. На фоне лечения у больной отмечались полный регресс высыпаний на коже, уменьшение болей в суставах, рост здоровых на вид ногтей на кистях и стопах, значительное увеличение объема движений во всех пораженных суставах. При задержке введения ремикейда (более 2 мес) в силу его несвоевременного поступления возник рецидив заболевания, который купировался введением препарата.

В табл. 2

В 2008 г. на фоне очередного рецидива отмечено резкое снижение количества альбумина и высокое содержание всех глобулиновых фракций. При этом было значительно увеличено количество модифицированного альбумина и снижен уровень эффективного. γ-Глобулинов, IgA и IgG было больше, чем в 2007 г. Это свидетельствует о значительной хронизации патологического процесса. В уровне ЦИК отмечалось преимущественное увеличение количества ЦИК1, что отражает адекватную реакцию организма на наличие антигенного материала, т.е. антиген и антитело сопоставимы по размерам и после взаимодействия могут быть утилизированы. Токсический потенциал крови как по показателям уровня МСМ, так и по процентному содержанию катаболической составляющей — в пределах физиологических колебаний. Однако уровень ОП был значительно выше нормы при сниженной активности трипсина и его ингибитора. Повышенная активность ГТФ свидетельствует об активизации систем биотрансформации, очевидно, в ответ на поступление в организм эндотоксинов в виде ОП. При выписке больной отмечена некоторая нормализация глобулиновых фракций и уровней иммуноглобулинов, но не произошло изменений в качественном составе молекул альбумина. Доступность их для связывания лекарственных средств и транспортировки метаболитов даже снизилась. Количество ЦИК также не нормализовалось. Произошло увеличение ЭИ, так как увеличилось количество МСМ и МСМкат. При этом уровень ОП оставался высоким при дальнейшем снижении активности трипсина и увеличении активности α₂-МГ. Активность ГТФ также оставалась высокой.

В 2009 г. биохимические показатели больной при поступлении были несколько лучше, чем в предыдущем. Так, при сохранении дисбаланса в соотношении альбуминов/глобулинов произошли качественные улучшения в молекуле альбумина. Количество модифицированных молекул снизилось, а эффективных повысилось. Уровень иммуноглобулинов также практически был в норме. Однако количество ЦИК претерпело значительные изменения. Произошло их перераспределение с нарастанием уровня ЦИК2, что свидетельствует о качественном изменении их антигенной составляющей. Вместо физиологического выведения происходило их накопление прежде всего в тканях, что способствовало развитию аутоиммунности и, следовательно, утяжелению процесса. Одновременно у больной выявлено резкое увеличение ЭИ со значительным увеличением уровня МСМ и МСМкат при том же, что и в предыдущем году, уровне ОП. На том же уровне, что и в 2008 г., осталась активность трипсина и его ингибитора. Активность ГТФ была снижена, что указывает на недостаточную интенсивность работы систем детоксикации и объясняет наличие высокого уровня МСМ. В результате лечения (при выписке) отмечались улучшение в соотношении альбумины/глобулины, нормальный уровень всех иммуноглобулинов. Качественный состав молекул альбумина был в норме. Количество обоих типов ЦИК нормализовалось. Несколько снизился уровень ЭИ, но количество ОП оставалось высоким. Активность трипсина и α₂-МГ была в норме, активность ГТФ резко повышена.

Поступление в стационар в 2010 г. вновь сопровождалось дисбалансом альбуминов и глобулинов, однако качественный состав альбуминов не отличался от нормы. Количество иммуноглобулинов и обоих типов ЦИК также было в пределах нормы. Показатели ЭИ умеренно повышены, активность протеолитической системы повышена, а ГТФ — снижена. Это можно расценивать как адаптационное изменение функционирования систем организма с развитием «биохимического безмолвия». Применение с января 2010 г. ремикейда сопровождалось снижением количества глобулинов и увеличением альбуминов, но при этом значительно ухудшились качественные характеристики этого белка. Гуморальный иммунитет оставался интактным. Количество МСМ снизилось, но уровень ОП значительно увеличился. Активность ферментов биотрансформации была снижена.

Представленный клинический пример с анализом параклинических показателей за 4 года наблюдений свидетельствует об увеличении в организме пациентки ЭИ даже на фоне лечения современными высокоэффективными препаратами.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что длительное существование хронического воспаления в коже, несмотря на довольно выраженную клиническую эффективность современных лекарственных препаратов (иммунодепрессантов, белковых препаратов), приводит к нарастанию эндоинтоксикационных процессов в организме, прежде всего белкового происхождения (ОП) и снижению функциональной активности органов детоксикации (ГТФ).