Грибковые инфекции ногтей традиционно лидируют среди наиболее длительно существующих и контагиозных заболеваний человека. Доля онихомикозов среди всей патологии дерматологического профиля составляет 10—24%, следовательно, значимость такой современной проблемы, как лечение дерматофитии ногтей, трудно переоценить [1]. В настоящее время в арсенале врача-миколога имеются около 10 системных и десятки топических антимикотиков [2]. Однако широкое распространение дерматофитий, а также нарастающая устойчивость возбудителей к антимикотикам диктуют важность выбора оптимальной тактики лечения онихомикозов. Как известно, при лечении дерматофитии ногтей можно использовать любой системный антимикотик, предназначенный для приема внутрь. На практике же трудность определения этиологии онихомикоза привела к широкому использованию «пульс-терапии» итраконазолом [2]. Кроме того, назначение итраконазола без учета кислотности желудка, нарушений всасывательной способности желудочно-кишечного тракта, уровня нейтрофилов в периферической крови, применения других лекарственных средств, а также фунгистатического эффекта препарата не всегда позволяет достичь этиологической излеченности. Веским аргументом в пользу приема системного препарата по непрерывной схеме служит наличие тотального и проксимального онихомикозов, при которых поражается не только ногтевая пластинка, но и эпидермис, соединительная ткань и даже костные структуры [3].

В этой связи может быть интересно использование флуконазола, отличающегося высокой всасывательной способностью в верхних отделах кишечника, биодоступностью (94%), фунгистатическим и фунгицидным действием [4]. При пероральном приеме в тканях организма создаются высокие концентрации флуконазола. В коже препарат обнаруживается через 3 ч, а в ногтях — на 2-й неделе лечения. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет препарату свободно проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя, уменьшая, как все азолы, воспалительный процесс. В то же время при тотальной и проксимальной формах онихомикоза актуально назначение тербинафина, который медленно проникает в ногтевую пластинку, преимущественно через матрикс, и на дистальных краях ногтей обнаруживается через 8 нед. Учитывая особенности фармакокинетики флуконазола и тербинафина, нами была поставлена цель — изучить клиническую эффективность комбинированной терапии онихомикоза, резистентного к предыдущему лечению, в виде системного сочетанного применения препаратов Экзифин (тербинафин) и Микофлюкан (флуконазол).

В исследовании применяли выборочный метод наблюдения, отбор проводили методом случайной выборки. В исследование были включены 132 пациента (59 мужчин – 44,7%; 73 женщины – 55,3%) в возрасте 25–40 лет с лабораторно подтвержденным диагнозом микоз ногтевых пластинок и гладкой кожи стоп. Критерием отбора явилось наличие в анамнезе указания на неэффективность ранее проводимого системного лечения по поводу диагностированного онихомикоза. Следует отметить, что неудачи предыдущей системной терапии лишают пациентов веры в излечение, создают впечатление о напрасных материальных затратах и, как следствие, снижают их медицинскую активность. С учетом этих факторов средняя продолжительность течения онихомикоза в России составляет 10 лет и более [1, 5]. Так, в нашем исследовании давность процесса 1—5 лет отмечена у 40 (30,3%) пациентов, 5—10 лет – у 58 (43,9%), более 10 лет — у 34 (25,8%). Безуспешно занимались самолечением 49 (37,1%) пациентов.

Перед назначением лечения всем пациентам проводили клинико-анамнестическое исследование и комплексное лабораторное обследование (микроскопия, полимеразная цепная реакция, посев). При культуральном исследовании определяли видовую принадлежность дерматофитных и недерматофитных грибов. В качестве методов мониторинга и контроля безопасности лечения всем пациентам 2 раза проводился биохимический анализ крови в динамике, а также микроскопическое исследование через 3, 4, 5 и 6 мес после начала лечения.

Для выбора правильного подхода к лечению микотического поражения ногтей врачу приходится учитывать сразу несколько факторов. Выбор вида терапии определяется клинической формой заболевания, скоростью роста ногтевой пластины, распространенностью поражения. Важно учитывать выраженность подногтевого гиперкератоза и наличие дерматофитом — полостных образований, затрудняющих распределение системных и местных антимикотиков в ногте [3, 6]. Для определения схемы и продолжительности системной терапии нами был использован клинический индекс оценки тяжести онихомикоза стоп (КИОТОС) как универсальная система принятия терапевтических решений при онихомикозе. Значения индекса более 10 требуют применения системной терапии, а при значениях КИОТОС 16 и более необходимо увеличить длительность приема антимикотиков или назначить комбинированные схемы [6].

Системное лечение онихомикоза проводили в два этапа. На первом этапе пациенты получали препарат Микофлюкан (таблетированная форма) по 150 мг 1 раз в неделю с одновременным приемом Экзифина (тербинафин) по 125 мг/сут в течение 1 мес. На втором этапе (с 5-й недели) Экзифин применяли по 250 мг/сут в течение 8 нед (при значении КИОТОС менее 16) или 12 нед (при значении КИОТОС более 16). Необходимо отметить фармакологическую эквивалентность Микофлюкана и Экзифина оригинальным препаратам, доказанную в исследованиях, проведенных на базе Проблемной лаборатории лекарственных средств по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу РАМН. Для купирования явлений гиперкератоза, затрудняющего распределение системных антимикотиков в тканях ногтя, нами проводилось нехирургическое удаление гиперкератоза на аппарате Gerlaсh с последующим применением наружной формы препарата Экзифин в виде крема.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel с использованием общепринятых статистических методов вычисления. Оценку достоверности результатов исследования, а также наличие связи между признаками определяли по критерию χ² Пирсона.

Учитывая, что поражение ногтей является вторичным после инфицирования кожи, окружающей ноготь, нами были проанализированы эпидемиологические факторы риска заболевания. Около ¹/₃ пациентов с онихомикозом (32 человека, 28,8%) указывали на наличие другого больного в семье (χ²=6,251, p<0,01). Как правило, это были представители старших поколений, которые не обращаются за лечением из-за наличия сопутствующей тяжелой соматической патологии или по финансовым соображениям. В местах общественного пользования (гостиницы, отели, бассейны, спортивные залы, фитнес- и йога-клубы и др.) инфицировались 87 (65,9%) больных онихомикозами. Вероятность соответствия полученных данных сделанному предположению составила p<0,05 при χ²=3,865. Популяризация спорта в нашей стране не сопровождается повышением санитарной грамотности населения в отношении профилактики микозов стоп и, как следствие, наблюдается уменьшение возраста больных [6].

Анализ сопутствующей патологии выявил наличие варикозного расширения вен нижних конечностей (у 7 пациентов, 5,3%), гипотиреоза (у 4, 3,0%), грыжи поясничного отдела позвоночника (у 6, 4,5%). На наличие хронического гастрита или гастродуоденита указывали 13 (9,8%) больных. Пищевую аллергию в анамнезе, непереносимость антибактериальных препаратов отметили 5 (3,8%) человек. Атопический дерматит имели 2 (1,5%) обследованных.

Среди идентифицированных микологической лабораторией видов грибов лидирующее положение занимал T. rubrum, обнаруженный у 120 (90,9%) пациентов, вызывающий наиболее распространенную дистальную форму онихомикоза. Как моноинфекция T. mentagrophytes var.interdigitale обнаружен в 5 (3,8%) случаях. Сочетание T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale выявлено у 6 (4,5%) больных, T. rubrum и плесневых грибов Aspergillus spp. — у 1 (0,8%). Полученные результаты свидетельствуют о полиэтиологичности онихомикозов, что необходимо учитывать практическому врачу. Изменение этиологической структуры заболевания отражается на трактовке клинических проявлений онихомикоза. Повсеместное распространение недерматофитных инфекций со схожими с дерматофитиями клиническими проявлениями на современном этапе не позволяет соотносить какие-либо клинические формы заболевания с определенной этиологией [6, 7], хотя в отечественной литературе до недавнего времени исследователи описывали преимущественно разные клинические формы и симптомы онихомикоза отдельно для каждой группы инфекций, вызываемых одним или несколькими возбудителями (руброфития ногтей, эпидермофития ногтей и др.).

При оценке клинической картины мы использовали классификацию онихомикозов N. Zaias, выделившего поверхностную, дистально-латеральную подногтевую и проксимальную подногтевую формы [8]. Эти формы отражают особенности патогенеза заболевания, определяют прогноз и влияют на подход к терапии. Наиболее характерные проявления дистальной формы — это онихолизис, т.е. видимая утрата прозрачности ногтевой пластинки из-за ее нарушенной связи с ложем, и подногтевой гиперкератоз — реактивное утолщение ногтевого ложа.

У всех больных был вовлечен в процесс ноготь I пальца с приблизительно равной частотой поражения на правой и левой стопе. Ногтевые пластины V пальцев были изменены у 92 (69,7%) пациентов, поражения ногтей других пальцев встречались у 63 (47,7%). Поражение ногтевых пластин кистей было у 7 (5,3%) пациентов со стажем заболевания более 10 лет и только на правой руке. Дистальную форму онихомикоза мы наблюдали у 117 (88,6%) пациентов, причем у 27 (20,5%) был процесс, охватывающий ¹/₃ длины ногтя, у 90 (68,1,%) — более ²/₃ ногтя или тотальный. Преобладание умеренного гиперкератоза у 32 (24,2%) больных или выраженного у 81 (55,8%) расценивалось нами как тяжелое течение онихомикоза согласно индексу КИОТОС, среднее значение которого составляло 12—16. Поражение кожи стоп носило преимущественно сквамозно-гиперкератотический характер и встречалось у 67 (50,8%) больных.

Все пациенты завершили курс комбинированной терапии. Отрицательные результаты контрольной микроскопии после 12-недельной комбинированной терапии (Микофлюкан + Экзифин в качестве системного антимикотика и наружного средства) были получены у 93 (70,5%) больных. Данные микроскопии, проводимой на 18-й неделе, свидетельствовали об отсутствии возбудителя у 129 (97,7%) пациентов. Всем пациентам с отрицательными результатами микроскопии было рекомендовано продолжать противогрибковую наружную терапию Экзифином в виде крема в течение 6 мес. У 3 пациентов (сочетание T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale, а также T. rubrum и Aspergillus spp.) системная терапия Экзифином была продолжена в течение 4 нед.

На контрольный осмотр через 3 мес после окончания системной терапии (6—8 мес после начала лечения) явились 127 (96,2%) пациентов. Полная нормализация внешнего вида ногтей произошла у 117 (92,2%) человек. Незначительные проявления дистального гиперкератоза сохранялись у 10 (7,8%) больных, им было рекомендовано продолжать наружную терапию до полного регресса клинических проявлений. Данные контрольной микроскопии были отрицательными у всех обследованных. Проведенный нами анализ данных биохимических показателей (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, холестерин, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин крови) после окончания системной терапии не выявил существенных изменений по сравнению с данными, полученными до лечения. Возможно, это связано с возрастом обследованных (25—40 лет) и низким процентом сопутствующей соматической патологии.

Сочетанное применение Микофлюкана и Экзифина (в качестве системного и местного средства) для лечения онихомикозов показало высокую этиологическую и клиническую эффективность (92,2%).

Комплексный подход к лечению онихомикозов препаратами Микофлюкан и Экзифин значительно сократил сроки лечения пациентов.

Параллельное применение препаратов Микофлюкан и Экзифин отличалось хорошей переносимостью (98,5%) и минимальным числом побочных эффектов.

Для применения в амбулаторной практике данная схема может быть рекомендована пациентам с онихомикозами дерматофитной этиологии, которым уже ранее проводилась противогрибковая терапия, и пациентам с длительным стажем болезни при наличии тотальной и проксимальной формы онихомикоза.

Очевидно, что поиск путей для решения такой проблемы, как неэффективное лечение онихомикоза, не может ограничиваться только удлинением курса терапии. Разработка схем адекватных комбинаций системных антимикотиков поможет решить вопрос о все чаще возникающей резистентности грибов к проводимой фармакотерапии.