Имеющиеся к настоящему времени данные о роли гистамина в генезе различных заболеваний позволили успешно внедрить в клиническую практику целый ряд препаратов, влияющих на его синтез, высвобождение, метаболизм и реализацию биологического эффекта [1]. Первое место среди них занимают препараты, конкурирующие с медиатором за контакт с чувствительными структурами, в частности Н1-рецепторами.
Гистамин (2-[-имидазолил]этиламин) принадлежит к группе биогенных аминов и синтезируется из аминокислоты гистидина под действием L-гистидиндекарбоксилазы в присутствии пиридоксальфосфата (витамин B6). Он образуется в тучных клетках, базофилах, тромбоцитах, гистаминергических нейронах и энтерохромаффинных клетках, в которых содержится в гранулах и высвобождается при разрушении или стимуляции клетки. Хорошо известен механизм дегрануляции тучных клеток при перекрестном «сшивании» Fc RI-рецепторов специфическим аллергеном. Кроме того, тучную клетку могут активировать различные неиммунные стимулы (нейропептиды, компоненты комплемента С3а и С5а, цитокины, липопротеины, аденозин), физические факторы (травма, экстремальная температура и т.д.), а также алкоголь, некоторые пищевые продукты и лекарственные средства [1]. Гистамин открыт в 1910 г. H. Dale и P. Laidlaw и идентифицирован ими как медиатор анафилактических реакций [2].
Реализация действия гистамина обеспечивается активацией соответствующих рецепторов 4 типов: histamine 1 receptor (H1R), H2R, H3R и H4R, распространенных в различных тканях (см. рисунок).
Его биологические эффекты, определяющие клинические проявления, приведены на рисунке. С ними связано развитие желудочно-кишечных симптомов, чиханья, ринореи и назальной блокады, головной боли, дисменореи, гипотонии, нарушений ритма сердца, крапивницы, зуда, гиперемии и бронхоспазма [1].
Метаболизм гистамина осуществляется двумя путями: окислением при участии фермента диаминоксидазы (гистаминаза, ДАО) или кольцевым метилированием в результате действия гистамин-N-метилтрансферазы (ГМТ). ДAO находится в плазме ассоциированных с мембраной везикулярных структур в эпителиальных клетках и высвобождается в кровоток при их стимуляции. Предполагается, что фермент ответственен за расщепление внеклеточного гистамина. Напротив, ГМТ — второй важный фермент, инактивирующий гистамин, является цитозольным протеином, который может конвертировать гистамин только во внутриклеточной среде. У млекопитающих экспрессия ДAO определяется специфичностью тканей (максимальная активность показана для восходящего отдела толстой кишки, тонкой кишки, плаценты и почек). Более низкая активность рассматривается как потенциальный индикатор воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника или неопластического процесса, а также у пациентов, подвергавшихся химиотерапии [1]. ГМТ максимально представлена в клетках печени, почек, селезенки, толстой кишки, простаты, яичников, спинного мозга, бронхов, трахеи. ГМТ рассматривается как ключевой фермент для деградации гистамина в эпителии бронхов [1].
Один из вариантов возможной классификации антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов приведен в табл. 1 [3].
При обсуждении места хинуклидинов в существующей классификации необходимо отметить некоторые моменты. Во-первых, следует учитывать, что четкие критерии дифференциации препаратов на первого и второго (иногда третьего и четвертого) поколения в настоящее время отсутствуют [4]. В качестве таких параметров в различных классификациях используются способность проникать через гематоэнцефалический барьер, подвергаться дополнительному метаболизму ферментами печени, наличие дополнительных противоаллергических свойств и т.д. Таким образом, один и тот же препарат (кетотифен, цетиризин, гистафен, фенкарол и др.) может одновременно обладать свойствами нескольких поколений, что затрудняет определение их места в существующих классификациях. Во-вторых, традиционная ошибка, часто допускаемая в клинической практике, заключается в подразделении антигистаминных препаратов на «старые» и «новые», поскольку психологически «старое» часто воспринимается как «худшее» [5]. В-третьих, ошибкой является отождествление препаратов внутри группы. Известно, что многие антагонисты Н1-рецепторов могут оказывать дополнительные противоаллергические эффекты [6, 7]. Между препаратами существуют различия по степени сродства к рецепторам гистамина и длительности их блокады [8]. Нельзя также не учитывать индивидуальную чувствительность больных к препаратам. Данные факты имеют большое значение и должны учитываться при обсуждении места антигистаминных производных хинуклидина в современной классификации, поскольку существующие подходы к выбору антигистаминного средства предполагают максимальное сужение к показанию для назначения препаратов первого поколения, к которым в настоящее время исторически относятся сехифенадин и хифенадин [9].
Дериваты хинуклидинов с антигистаминными свойствами — сехифенадин (гистафен) и хифенадин (фенкарол), разработанные в лаборатории акад. М.Д. Машковского (Москва), исторически отнесены к первому поколению, однако занимают особое место в его структуре. Активность гистафена выходит за рамки представлений об антагонистах Н1-рецепторов первого поколения. Производные хинуклидинов помимо антигистаминного действия оказывают холинолитический, ганглиоблокирующий и антисеротониновый (более выражен у гистафена) эффекты, однако не подавляют функции ЦНС. Еще одна особенность фенкарола и гистафена заключается в наличии дополнительного уникального противоаллергического действия — в способности активировать фермент диаминоксидазу (гистаминазу), который разрушает гистамин и обусловливает дополнительный противоаллергический эффект [7]. Это свойство может определить роль фенкарола или гистафена как препаратов выбора при лечении некоторых больных с нарушенным метаболизмом гистамина, а также при необходимости одновременного назначения с некоторыми препаратами [1] (табл. 2).
Существенную проблему в клинической практике представляют особенности фармакологического действия Н1-антагонистов первого поколения. Оно заключается в способности препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать нарушение функций ЦНС, в неселективности действия в отношении рецепторов (холино- и адренотропное и др.), тахифилаксии и т.д. [9].
Седативный и снотворный эффекты рассматриваются как один из наиболее существенных факторов, ограничивающих клиническое применение препаратов первого поколения. Вместе с тем хинуклидины обладают низкой липофильностью, что затрудняет преодоление гематоэнцефалического барьера и существенно снижает риск седации [4]. Следует отметить, что субъективное ощущение сонливости, используемое во многих исследованиях для характеристики воздействия антигистаминного препарата на ЦНС, не является единственной характеристикой данного эффекта. Для этой цели существуют также объективные психофизиологические характеристики, такие как оценка объема и устойчивости внимания, координации, наличие головокружения, чувство вялости, снижение концентрации внимания и т.д.
В исследованиях Л.В. Лусс и соавт. при использовании гистафена (150 мг/сут, 14 дней) в лечении больных аллергическим ринитом (АР) отмечено отсутствие статистически значимых изменений в показателях как объема, так и устойчивости внимания у больных до и после лечения, а сонливость (средней тяжести, 1 балл из 4) отмечали только 5% (1/20) больных [11], что ниже риска аналогичного эффекта для цетиризина [12, 13]. По этим же критериям констатировано отсутствие подобного воздействия гистафена на ЦНС при лечении хронической рецидивирующей крапивницы (ХРК) [14]. Исследований фенкарола по данным показателям в доступной литературе мы не встретили, однако в работе Е.С. Феденко и соавт. при лечении больных с аллергическими заболеваниями кожи в группе, получавшей фенкарол, слабый седативный эффект был отмечен только у 6,6% (2/З0) больных [15], а С.Н. Недельской при лечении детей, страдающих атопическим дерматитом (АтД), с использованием фенкарола седативный эффект не был выявлен ни в одном случае [16].
При изучении превентивной эффективности фенкарола (5 мг 2 раза в день) в отношении нежелательных поствакцинальных явлений у детей с АтД — нарушение сна, ухудшение самочувствия, вялость, плаксивость — регистрировались в среднем у каждого 4-го ребенка; у детей, принимавших фенкарол, они были менее продолжительными, чем у получавших лоратадин. Нами было высказано предположение о том, что данный эффект может быть обусловлен как антихолинергическим действием препарата, так и ускоренной деградацией гистамина диаминоксидазой и, соответственно, снижением выраженности эффектов, развивающихся вследствие действия медиатора на гистаминовые рецепторы других типов (в частности, Н3- и Н4-рецепторы), широко представленные в ЦНС [1, 17].
Еще одно свойство, традиционно ассоциирующееся с нежелательными эффектами Н1-антагониста первого поколения, определяется как неселективность, т.е. способность взаимодействовать с рецепторными структурами других типов. Ввиду того что большинство антигистаминных препаратов первого поколения были получены из веществ, служащих основой для разработки кардио-, нейро- и психотропных препаратов, существующие формы могут сохранять тропность к холино- , допамин- и адренергическим и некоторым другим структурам. Вместе с тем неселективность действия антигистаминных препаратов первого поколения не всегда является недостатком. В частности, холинолитическое действие может быть востребовано при АР, некоторых формах крапивницы, а антисеротониновая активность хинуклидинов дополняет противоаллергическую и противозудную активность [3].
Важной причиной, ограничивающей длительное применение антигистаминных препаратов первого поколения, является снижение их эффективности через 5—7 дней после начала лечения. Это традиционный недостаток препаратов, относящихся к первому поколению, наличие которого не было подтверждено как для фенкарола, так и для гистафена [15]. В литературе данных о снижении эффективности гистафена при длительном применении мы не встретили [11,14, 18—20], они также не были получены в процессе нашей работы с гистафеном. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии тахифилаксии у гистафена 150 мг/сут при лечении различных видов аллергопатологии в течение 14—30 дней [11, 14, 18], фенкарола — в течение 16—30 дней [15, 16], что может объясняться уникальным механизмом действия хинуклидинов (не только блокадой Н1-рецепторов, но и активацией гистаминазы, разрушающей гистамин в тканях).
Одним из требований, предъявляемых в настоящее время к антигистаминным препаратам, является длительность (не менее 24 ч) блокады антигистаминных рецепторов [19]. Несмотря на то что нестабильность связи с рецептором и, соответственно, необходимость 2—3-кратного дозирования препарата, с одной стороны, может потенциально снижать приверженность больных к лечению, с другой стороны, на фоне разнообразия разрешенных режимов назначения имеется возможность гибкого дозирования препаратов. Последнее представляется важным, поскольку у большинства препаратов «нового» поколения таковая возможность отсутствует из-за снижения эффективности при уменьшении рекомендованной дозировки либо утраты преимуществ при превышении терапевтической концентрации [8].
Результаты клинического изучения гистафена и фенкарола показали высокую эффективность препаратов при различных видах патологии.
Как известно, клиническая эффективность Н1-блокаторов обусловлена в первую очередь выраженным продолжительным противозудным и антиэкссудативным действием.
В развитии симптомов аллергической реакции большую роль играют механизмы нарушения сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Одним из биологических эффектов гистамина (совместно с серотонином, брадикинином, ацетилхолином, умеренной гипоксией тканей и др.) является стимуляция эндотелийзависимой вазодилатации через рецепторы эндотелия с выработкой оксида азота. После лечения гистафеном, оказывающим не только антигистаминный и антисеротониновый эффект, но и инактивирующим гистамин, происходит уменьшение роли эндотелийзависимой составляющей в механизме нарушения микроциркуляции как при ХРК, так и при АР [11, 14].
Другим симптомом, существенно влияющим на качество жизни больных аллергическим риноконъюнктивитом, АтД, крапивницей, некоторыми неаллергическими заболеваниями, является зуд. Большой вклад в его развитие вносят нервные окончания в коже, воспринимающие зуд, которые содержат рецепторы, чувствительные к пруритогенным нейроактивным пептидам, в частности, к гистамину, серотонину, протеазам [20]. При длительном раздражении импульс, достигая коры головного мозга, способствует формированию доминанты — очага патологического возбуждения, в результате чего зуд из защитной реакции превращается в стандартный патологический ответ на различные внешние раздражители. Формирующиеся на коже морфологические изменения в виде экскориаций, трансформирующихся в последующем в лихенификацию, приводят к изменениям чувствительности периферических рецепторов, снижению порога восприятия зуда и формированию хронического воспаления [20].
Противозудная активность гистафена и фенкарола показана во многих исследованиях [11, 14—16, 18, 21]. В нашем исследовании у взрослых больных с ХРК выявлено достоверное уменьшение выраженности зуда (1—10 баллов) на протяжении первых 3 дней лечения (7,1±2,20, 5,4±1,73; р<0,05 и 4,0±1,98; р<0,05 балла соответственно) и к 10-му дню исследования (0,7±1,57; р<0,05). Причем у одного больного, ранее получавшего лучевую терапию, гистафен оказался единственным эффективным из 4 препаратов первого и нового поколений. Возможность избирательной чувствительности больных только к хинуклидинам отмечается также в работе Л.В. Кузнецовой [21].
В настоящее время в литературе имеются данные об уменьшении выраженности симптомов при лечении гистафеном при АР (150 мг/сут) [11], АтД [18] и ХРК [11, 14, 18].
Включение гистафена в комплекс лечения взрослых больных с АтД приводило к снижению показателя SCORAD в среднем в 1,5 раза за счет уменьшения всех компонентов индекса [18]. При ХРК Л.В. Лусс и соавт. продемонстрировано снижение суммарного индекса симптомов (0—6 баллов/1 больной) по группе после лечения гистафеном (150 мг/сут, 14 дней) с 54 до 14. Уменьшение выраженности, распространенности и длительности существования уртикарий [11, 14, 18] при этом сопровождалось стабилизацией показателей микроциркуляции, отсутствием эффекта седации и статистически значимых изменений концентрации внимания на фоне достоверного улучшения устойчивости внимания [14].
Использование гистафена (150 мг/сут, 14 дней) при аллергическом риноконъюнктивите (АРК) у взрослых помимо уменьшения выраженности симптомов АРК приводило к снижению выраженности гистамин- и аллерген-индуцированного волдыря на коже, стабилизации локальной микроциркуляции. Нежелательные явления: сонливость средней степени тяжести и незначительное повышение аппетита (1 балл из 4) при этом отметила одна пациентка. В целом в группе отсутствовали достоверные изменения показателей объема и устойчивости внимания [11].
Эффективность применения другого представителя группы — фенкарола — также показана в ряде исследований.
При включении фенкарола в терапевтический комплекс при АРК (100 мг/сут, 10 дней) улучшение состояния больных отмечено уже через 24 ч и было максимально выраженным к 10-м суткам. Положительная динамика коррелировала с улучшением показателей риноманометрии и снижением количества эозинофилов в назальном секрете [22].
При назначении препарата взрослым больным с аллергическими заболеваниями кожи отличный и хороший эффект через 30 дней приема достигался в 73,3% случаев при ХРК и в 86,7% — при АтД. При этом препарат не только эффективно уменьшал зуд и интенсивность кожных симптомов, но и значительно снижал интенсивность назальных и конъюнктивальных симптомов у больных с АтД и сопутствующим риноконъюнктивитом. У 2 (6,6%) больных с АтД, получавших препарат, наблюдался очень слабый седативный эффект, не потребовавший отмены препарата [15]. Высокая противозудная активность фенкарола при лечении АтД у детей без седативного и снотворного эффекта показана также С.Н. Недельской [16]. Кроме того, при сравнении с группой детей, получавших другие антигистаминные препараты первого поколения, фенкарол продемонстрировал более высокую эффективность. Так, «отличный», «хороший» и «удовлетворительный» эффект отмечен соответственно в 71, 25 и 4% случаев на фоне фенкарола и в 50, 17 и 33% случаев — в группе сравнения [16].
Данные о сравнительной эффективности фенкарола и антигистаминных препаратов нового поколения в литературе немногочисленны. В нашем исследовании эффективность фенкарола в качестве средства профилактики нежелательных поствакцинальных явлений у детей с АтД оказалась сопоставимой с эффективностью лоратадина [23]. По данным Л.В. Кузнецовой, при лечении поллинозов, пищевой и лекарственной аллергии фенкарол в целом продемонстрировал большую эффективность (78,5% против 59,0%), чем лоратадин [21].
Важным фактором, влияющим на приверженность больного к лечению, являются фармакоэкономические аспекты. При анализе минимальных цен на антигистаминные препараты в розничной сети Москвы было установлено, что суточная стоимость при двукратном назначении фенкарола взрослому сопоставима по стоимости с лоратадином, цетиризином, фексофенадином 120.
Следует особо отметить, что фенкарол, в течение длительного времени являвшийся одним из немногих неседативных антигистаминных препаратов, психологически очень хорошо воспринимается врачами первичного звена.
Таким образом, дериваты хинуклидинов представляют самостоятельную группу антигистаминных препаратов, совмещающих свойства препаратов как первого, так и нового поколений (несмотря на то что традиционно их относили к первому поколению из-за того, что производные хинуклидина были синтезированы во времена, когда второе поколение еще не выделялось). Высокая эффективность и безопасность препаратов, а также наличие уникального дополнительного противоаллергического действия за счет активации гистаминазы позволяют рекомендовать фенкарол и гистафен для широкого клинического применения при аллергических заболеваниях, гистаминзависимых псевдоаллергических реакциях и патологических состояниях, сопровождающихся зудом. В этом случае гистафен за счет более выраженного антисеротонинового действия предпочтителен для начальной базовой терапии. При необходимости дальнейшего длительного применения антигистаминных препаратов целесообразно применение фенкарола, который включен в перечень средств безрецептурного отпуска, а также имеет широкие возможности применения в педиатрической практике. Следует учитывать также, что в течение длительного времени фенкарол был одним из немногих эффективных неседативных антигистаминных препаратов и психологически хорошо воспринимается как врачами, так и пациентами.