Широкая распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий обусловлена высокой контагиозностью, распространенностью и онкогенным потенциалом возбудителя инфекции — вируса папилломы человека (ВПЧ). Считается, что около 80% людей, ведущих половую жизнь, контактируют с ВПЧ на протяжении периода половой активности [1, 2].

Различают ВПЧ низкого онкогенного риска (типы 6, 11, 42, 43, 44), вызывающие доброкачественные экзофитные аногенитальные кондиломы (остроконечные кондиломы) и высокого онкогенного риска (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51), которые обнаруживаются в 95—100% случаев рака шейки матки [3, 4].

Развитие ПВИ в организме человека связано с иммунными нарушениями, сопровождающимися снижением иммунного контроля над репликацией вируса и, как следствие — манифестацией или рецидивированием заболевания. Кроме того, ВПЧ обладают механизмами «ускользания» от иммунного надзора организма «хозяина» [4]. В связи с этим при лечении ПВИ гениталий применяют иммуномодулирующие препараты, нормализующие механизмы противовирусной защиты организма. Эффективность лечения зачастую зависит от подбора оптимального метода терапии в каждом конкретном случае, при этом необходимо руководствоваться следующими характеристиками: частотой рецидивов после лечения, переносимостью (минимум побочных эффектов), простотой выполнения процедур [5].

Широкий спектр иммуномодулирующих механизмов действия интерферонов (ИФН) обосновал применение индукторов ИФН для лечения аногенитальных кондилом.

ИФН — основные факторы неспецифической противовирусной защиты и медиаторы межклеточных взаимодействий иммунитета. С этой точки зрения, индукторы ИФН дают начало цепочке индукция — продукция — действие — эффект, оказывая длительное защитное противовирусное действие [6].

Индукторы ИФН имеют ряд преимуществ перед другими иммуномодуляторами: препараты хорошо растворяются в биологических жидкостях, обладают высокой биодоступностью, вызывают основные биологические эффекты ИФН, хорошо сочетаются с лекарственными средствами, традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая при этом эффекты синергизма. Индукторы ИФН стимулируют выработку эндогенных ИФН, лишенных антигенных свойств, не вызывают гиперинтерферонемии и связанных с ней побочных эффектов. Кроме того, однократное введение индукторов ИФН обеспечивает длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне [7].

Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке препаратов новых индукторов ИФН, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности индукторов ИФН йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексной терапии рецидивирующих аногенитальных остроконечных кондилом, вызванных ВПЧ 6-го или 11-го типов.

Для реализации программы исследования были привлечены женщины в возрасте 18—56 лет, страдающие рецидивирующей ПВИ гениталий (кондиломы размером менее 1 см), вызванной ВПЧ-6 или -11 (4—8 рецидивов в год, средняя частота рецидивов в группе 6,0±0,2) и давшие согласие на участие в исследовании. Кондиломатозные поражения локализовались преимущественно в области больших и малых половых губ, клитора, устья уретры и прилегающих кожных покровов, на эпителии перианальной области. Для верификации диагноза исследовали соскобы эпителия с пораженной области методом полимеразной цепной реакции (наборы реагентов Випапол 6/11 НПФ ЛИТЕХ, Москва) на ВПЧ-6 или -11. С целью исключения дисплазии и злокачественных новообразований шейки матки использовали методы цитологической, микроскопической и кольпоскопической диагностики. В исследование не включали женщин, лечившихся иммуномодуляторами в течение предыдущих 6 мес.

Все пациентки были распределены на подгруппы в зависимости от лечения: 3 основные подгруппы, в которых женщины принимали один из индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин), и группу сравнения (без интерферонотерапии).

Индукторы ИФН назначали согласно следующим режимам: йодантипирин («Наука Техника Медицина», Россия) — таблетки внутрь по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней, режим применения разработан для лечения ПВИ гениталий в процессе предварительных исследований (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); циклоферон («Полисан», Россия) — 2 мл 12,5% раствора внутримышечно 1 раз в день в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 29-й дни лечения; амиксин («Мастерлек», Россия) — таблетки внутрь по 250 мг 1 раз в день в течение 2 дней, затем по 125 мг через день в течение 12 дней. Режимы приема циклоферона и амиксина соответствуют инструкциям по применению препаратов. Кроме того, все больные получали базовое лечение по схемам в соответствии с инструкциями по применению — удаление кондилом методом диатермокоагуляции, солкодермом либо солковагином.

Для контроля эффективности лечения использовали клинико-лабораторные показатели: число больных без рецидивов, частота рецидивов в течение 1 года после начала лечения, иммунный статус пациенток до и после терапии. Оценку результатов исследования проводили с помощью методов статистического описания. Различия считали достоверными при p<0,05.

По окончании периода наблюдения (в течение 1 года после начала терапии) пациентки ретроспективно были распределены на 2 подгруппы: с положительным эффектом лечения (отсутствие рецидивов или уменьшение их частоты более чем на 30%) и без эффекта лечения. В результате была выявлена высокая эффективность индукторов ИФН в комплексе с удалением кондилом. Препараты в 11—19% случаев предупреждали рецидивы заболевания, в 35—62% — уменьшали частоту рецидивов. Только удаление кондилом уменьшало частоту рецидивов в среднем в 17% случаев заболевания (табл. 1).

Оценка частоты развития рецидивов (важнейшего показателя эффективности лечения) подтвердила значимость индукторов ИФН в терапии ПВИ гениталий. Йодантипирин, циклоферон и амиксин уменьшали частоту рецидивов аногенитального кондиломатоза в среднем на 50, 30 и 25% соответственно по сравнению с лечением без интерферонотерапии и на 66,7, 53,3 и 50,0% соответственно по сравнению с исходными (до лечения) показателей (табл. 2).

Оценка частоты рецидивов (важнейшего показателя эффективности лечения) подтвердила значимость индукторов ИФН в терапии ПВИ гениталий. Йодантипирин, циклоферон и амиксин снижали частоту развития рецидивов аногенитального кондиломатоза в среднем на 50, 30 и 25% по сравнению с отсутствием интерферонотерапии и на 66,7, 53,3 и 50,0% —по сравнению с показателями до лечения соответственно (табл. 2).

В целом по показателям общей клинической эффективности индукторы ИФН распределились в порядке убывания следующим образом: йодантипирин > циклоферон ≥ амиксин. Циклоферон и амиксин проявляли примерно равную терапевтическую активность.

Считается, что ведущая роль в защите от ВПЧ принадлежит клеточному иммунитету [4, 8]. Запуск иммунного ответа на внедрение ВПЧ в организм человека опосредуется антигенпрезентирующими клетками локальных лимфатических узлов, проходя несколько важных этапов — фагоцитоз, презентацию антигенов ВПЧ макрофагами, клетками Лангерганса, активацию T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов. Активация Т-лимфоцитов стимулирует синтез иммуноглобулинов, но локальный уровень специфических антител недостаточен для эффективного подавления вирусной инфекции [9]. Подавление вирусами компетентности иммунных клеток по отношению к пораженным ВПЧ тканям сопровождается локальным ослаблением иммунной реакции, снижением содержания лимфоцитов CD4 и развитием системного иммунодефицита [10].

В нашем исследовании были выявлены особенности иммунологических показателей у пациенток с рецидивирующей формой ПВИ гениталий. Характерными были снижение относительно нормы иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) на 38,3% (p<0,01), повышение в крови в среднем в 2,8 раза (p<0,001) и в 1,6 раза (p<0,01) концентрации IgG и IgM соответственно.

Терапевтический эффект индукторов ИФН сопровождался положительными изменениями иммунологических показателей. Через 1,5 мес после начала приема йодантипирина, циклоферона и амиксина в крови пациенток с положительным эффектом терапии повышалось содержание лимфоцитов CD16, CD4 (в результате повышался иммунорегуляторный индекс), снижался уровень IgG. В этот период исследования среди индукторов ИФН у йодантипирина отмечался максимальный иммуномодулирующий эффект, который сохранялся до окончания периода наблюдения (3 мес после начала лечения). Кроме того, у пациенток, принимавших йодантипирин, через 3 мес после начала приема препарата в крови повышался уровень лимфоцитов CD8, что свидетельствовало о стимуляции цитотоксического иммунитета. В свою очередь через 3 мес после начала лечения циклофероном и амиксином изученные показатели иммунитета (за исключением уровня IgG) возвращались к исходным (табл. 3).

Положительный эффект деструкции кондилом без иммунотерапии сопровождался стабильными показателями большинства изученных параметров иммунограммы с тенденцией к снижению уровня IgG (на 16,5%; р<0,05), что свидетельствовало о смещении баланса иммунного ответа в сторону Т-клеточного звена (см. табл. 3).

У пациенток с рецидивирующей ПВИ гениталий без клинического эффекта интерферонотерапии с деструкцией кондилом отсутствовала динамика иммунологических показателей, что указывало на истощение функционального резерва иммунной системы в условиях рецидивного процесса (см. табл. 3).

Выявленные иммуномодулирующие эффекты индукторов ИФН при аногенитальных кондиломах, ассоциированных с ВПЧ-6 или -11, обусловлены фармакологическими свойствами препаратов. Доказано, что йодантипирин при вирусных инфекциях оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов, повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [11, 12]. Циклоферон оказывает противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает в крови содержание Т-лимфоцитов CD72, CD8, стимулирует функции нейтрофилов [6, 13]. Амиксин подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8 [7].

Таким образом, положительное влияние индукторов ИФН йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексе с удалением кондилом на показатели иммунной системы больных ПВИ гениталий, прежде всего ее Т-клеточного сегмента, эффективного в отношении вирусов, способствовало клиническому выздоровлению больных. Среди изученных препаратов более пролонгированное действие оказывал йодантипирин, что связано с большей длительностью его приема. Учитывая известные преимущества индукторов ИФН перед другими иммуномодуляторами, применение их в практике лечения рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных ВПЧ низкого онкогенного типа (6 или 11), следует признать перспективным в плане безопасности и высокой эффективности.