Эпидемиология

Нейробластома (НБ) — злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС). НБ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. На долю НБ приходится 7—8% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0—14 лет [1, 2].

В год заболеваемость данным типом опухоли составляет 14 случаев на 1 млн детей в возрасте 0—14 лет [3]. Наиболее часто нейрогенные опухоли диагностируют в возрасте до 5 (85%) лет и 40% выставленных диагнозов приходятся на новорожденных. Количество выявленных нейробластом сокращается после 10-летнего возраста. Ежегодные показатели заболеваемости у новорожденных составляют 73 случая на 1 млн детей, в то время как у детей старше 10 лет — 1 случай на 1 млн. Основным методом постановки диагноза (65%) является рутинное ультразвуковое исследование (УЗИ) [3]. Среди злокачественных нейрогенных опухолей в европейских странах на долю ганглионейробластом приходится 11%, а на нейробластомы — 89% случаев. Половина опухолей локализуется в надпочечниках, 20% — в брюшной полости, 16% — в средостении и 15% локализуется в малом тазу, шее и паралюмбальных цепях СНС. Почти в половине случаев на момент постановки диагноза выявляют отдаленные метастазы. Амплификация гена MYCN присутствует менее чем в 10% наблюдений у детей младше 1 года и более чем в 20% случаев у детей старше 1 года [3]. В настоящее время на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России ведется формирование всероссийской базы данных для статистического анализа пациентов с диагнозом нейробластома.

Историческая справка

О роли хирургического лечения нейрогенных опухолей впервые заговорили в 50-х годах прошлого столетия. В 1953 г. R.E. Gross отметил в своей работе «The Surgery of Infancy and Childhood», что для нейробластомы «обширная и радикальная хирургия имеет определенное место при определенных обстоятельствах и может привести к полному излечению» [4]. Затем E. Koop описал положительный эффект после циторедуктивных операций на нейрогенных опухолях у детей, результаты наблюдений были опубликованы в 1955 г. в статье «Neuroblastoma in Childhood: Survival after Major Surgical Insult to the Tumor» в журнале Surgery [5]. В 70-х годах были достигнуты значительные успехи в методах диагностической визуализации у детей, хирургической технике, анестезиологическом пособии в педиатрии, детской интенсивной терапии, сформирован банк донорской крови [6—8]. В Европе, США, Японии разработаны различные системы стадирования нейрогенных опухолей. Все достижения способствовали развитию потенциальной роли хирургии в лечении нейробластомы у детей. В результате в 1988 г. было опубликовано перспективное исследование Педиатрической онкологической группой (Pediatric Oncology Group, POG), предшественницей современной Детской онкологической группы Children’s Oncology Group, COG), в котором показано, что некоторые локализованные нейробластомы можно лечить хирургическим путем, даже с вовлеченными регионарными лимфатическими узлами [9]. Примерно в то же время была сформирована Международная система стадирования нейробластом (International Neuroblastoma Staging System, INSS), с помощью которой проводится группировка пациентов по стадиям (I, IIA, IIB, III, IV, и IVS), исходя из размеров и локализации опухоли, а также объема удаленной опухоли (табл. 1) [10].

Таблица 1. Международная система оценки стадии при НБ (INSS) [10]

Позже разработана Международная система стадирования групп риска нейробластом (International Neuroblastoma Risk Group Study System, INRGSS) для облегчения стратификации пациента перед хирургическим вмешательством (табл. 2). В этой системе опухоль оценивают с помощью предоперационной визуализации для поиска факторов риска (image-defined risk factors, IDRFs) с целью планирования объема оперативного вмешательства [11, 12].

Таблица 2. Международная система оценки стадии, основанная на факторах риска при визуализации (INRGSS) [12]

Системы INSS и INRGSS были объединены с другими факторами: возраст пациента, биологические характеристики опухоли — для создания групп риска пациентов с нейробластомой (группа наблюдения, промежуточного и высокого риска). По мере накопления опыта лечения нейрогенных опухолей роль стратификации пациентов по группам риска стала первостепенной и любой анализ хирургического лечения должен быть стратифицирован по группам риска. Последние данные свидетельствуют о том, что нейробластома группы наблюдения подлежит исключительно хирургическому удалению [13].

Хирургическое лечение нейрогенных опухолей

К хирургическим методам лечения нейрогенных опухолей на первом этапе относят биопсию с целью гистологической верификации образования и цитогенетического исследования, далее хирургическое удаление опухоли (>50%), которое может проводиться в несколько оперативных вмешательств, наиболее радикальная операция с удалением наибольшего объема опухоли имеет название «лучшая операция». К хирургическому методу прибегают и при жизнеугрожающих состояниях (ЖУС), в частности при абдоминальном компартмент-синдроме у детей 1 года жизни с IVS стадией болезни [14] и лечении послеоперационных осложнений согласно классификации Clavien—Dindo [15, 16].

Биопсия

Цель биопсии опухоли состоит в том, чтобы точно установить гистологический диагноз с учетом дифференцировки клеток, а также получить адекватное количество ткани для молекулярного исследования и стратификации биологического риска [17]. Традиционно европейские и североамериканские протоколы по исследованию детских опухолей рекомендуют «открытую» биопсию при всех подозрениях на нейрогенные опухоли. Преимущества открытых «классических» хирургических методов заключались в том, чтобы обеспечить полностью адекватную выборку различных частей опухолевого поражения (с учетом неоднородности данного новообразования) и получить достаточный объем (минимум 1 см³) ткани для необходимых гистологических и молекулярно-биологических исследований [18, 19]. Однако в связи с отсутствием проспективных рандомизированных исследований для сравнения безопасности и эффективности «открытых» и малоинвазивных методов исследования, данные рекомендации основаны на неподтвержденном опыте, а не на объективных данных [18, 20]. В ряде исследований изучали тонкоигольную биопсию, аспирационную и пункционную биопсию, сравнивались их частота осложнений и диагностические возможности, аналогичные стандартным открытым биопсиям в диагностике солидных опухолей у детей [20—22]. S.F. Hassan и соавт. провели сравнение эффективности и безопасности двух методов биопсии [23]. Одиннадцати пациентам была выполнена пункционная биопсия, 21 — «открытая», возраст на момент биопсии и средний объем опухоли были одинаковы в обеих группах. Не было выявлено значительной разницы в адекватности биопсии, необходимости повторного исследования, во времени до начала химиотерапии и продолжительности стационарного лечения. Однако частота серьезных послеоперационных осложнений существенно отличалась в обеих группах: 0% после пункционной биопсии в сравнении с «открытой» 48% (p=0,027). Таким образом, авторы приходят к выводу, что малоинвазивные методы биопсии нейрогенных опухолей имеют преимущества перед «открытым» методом, однако требуется более масштабное исследование.

При выборе того или иного метода диагностического исследования стоит учитывать анатомическую локализацию опухоли и наличие «биопсийного окна» для применения малоинвазивного метода исследования. Так, при нейробластоме торакальной локализации, опухоль, как правило, расположена в заднем средостении. При применении пункционной биопсии в данной локализации риск травматизации легкого, сердца и плевральной полости низкий. При локализации опухоли в забрюшинном пространстве для пункционной биопсии используют дорсальный доступ, однако, если данный метод невозможен, то следует рассмотреть «открытый» или малоинвазивный доступ, что снижает риск травматизации кишечника, полых и паренхиматозных органов, крупных сосудов [23].

В Giannina Gaslini Children’s Hospital in Genoa (Италия) на примере моноцентрового исследования сравнили преимущества и недостатки четырех методов биопсии нейрогенных опухолей на основании анализа опыта лечения 48 пациентов за период с 2019 по 2019 г. [24]. Авторы сравнили эффективность и безопасность следующих методов получения гистологического материала: классическая «открытая» биопсия (n=6, 12,5%), эндоскопическая (торако-, лапароскопическая) биопсия (n=5, 10,4%), пункционная биопсия под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) (n=18, 37,5%), эндоскопически-ассистированная пункционная биопсия (n=19, 39,6%). Серьезное хирургическое осложнение возникло у пациента после открытой биопсии — перфорация двенадцатиперстной кишки (ДПК), что потребовало повторного оперативного вмешательства, у одного пациента после пункционной биопсии под контролем УЗИ возник ипсилатеральный плеврит, у одного пациента после эндоскопически-ассистированной биопсии возникла макрогематурия. Материал для гистологического исследования был непригоден у одного пациента после открытой биопсии и у двух больных после пункционной биопсии. Авторы подчеркивают преимущество эндоскопически-ассистированной пункционной биопсии нейрогенной опухоли, что позволяет сократить количество послеоперационных осложнений и время восстановления после операции для своевременного начала полихимиотерапии (ПХТ), а также выбрать под визуальным контролем наиболее презентабельный участок для забора гистологического материала [25].

Планирование хирургического вмешательства

Диагностика НБ требует многоступенчатого и комплексного подхода с учетом возраста пациента, клинической картины болезни, лабораторных данных, лучевых и радиоизотопных методов исследования, а также специфических опухолевых маркеров. Лучевые методы исследования применяются как для первичной диагностики и стадирования, так и для диагностики IDRF при планировании объема и рисков хирургического вмешательства [26].

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является высокоэффективным методом диагностики локализации и распространенности опухолевого процесса. МСКТ позволяет получить четкие изображения внутренних органов и систем тонкими срезами с последующей мультипланарной реконструкцией, что дает возможность оценить взаимосвязь первичной опухоли с сосудами, степень васкуляризации новообразования и косвенно судить об обширности некротизированной части [26]. Для более эффективной визуализации используют внутривенное контрастирование. Для подсчета объема опухоли используется следующая формула:

π/6·длина·ширина·высота опухоли (см³, мл).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является не менее эффективным методом визуализации, дополняющим МСКТ. Данный метод помогает более четко визуализировать поражение паренхиматозных органов. МРТ дает возможность судить о степени компрессии спинного мозга, протяженности интравертебральной части опухоли и инфильтрации прилежащих мышечных тканей, также позволяет оценить вовлечение диафрагмы в патологический процесс [26].

Факторы риска IDRF

Для оценки рисков хирургического вмешательства, а также оценки регрессии нейрогенной опухоли на фоне проводимой ПХТ, согласно классификации INRGSS, специалисты по визуализации анализировали факторы риска IDRF [11] (табл. 3).

Таблица 3. Image-Defined Risk Factors (IDRF’s) [27]

Примечание. Представлены факторы риска только абдоминальной локализации.

Важно использовать единую классификацию для оценки факторов риска IDRF для формирования комплаенса между хирургами и рентгенологами [28]. Для описания факторов риска применяют следующие термины: сепарация, контакт, вовлечение, компрессия, инфильтрация, инвазия.

Взаимоотношение опухоли и магистральных сосудов и/или их висцеральных ветвей является наиболее актуальным фактором риска для оперативных вмешательств при нейрогенных опухолях забрюшинной локализации. Контакт нейрогенной опухоли с кровеносными сосудами не считается фактором риска. Лишь охват опухолью более 50% окружности артерии или отсутствие контрастного препарата в просвете вены считается положительным фактором риска и обозначается термином «вовлечение». Однако в 2011 г. в классификацию INRGSS ввели изменения, в результате прямой контакт опухоли, например со структурами почечной ножки, стал считаться положительным фактором риска в целях снижения нежелательных осложнений, таких как почечная атрофия, вследствие повреждения сосудов во время операции или незапланированной нефрэктомии [29, 30].

Объем хирургического вмешательства

Влияние объема хирургического вмешательства на прогноз заболевания при различных группах риска, в частности при высокой группе риска, является предметом дискуссий на протяжении многих лет [4, 31—33]. Необходимо отметить, что при нейробластоме не требуется микроскопическое подтверждение краев резекции, как при других злокачественных новообразованиях, достаточно макроскопически удаленной опухоли, чтобы считать оперативное вмешательство радикальным. Для оценки объема резекции при нейрогенных опухолях не существует четких критериев, и, как правило, используют следующие значения: полное удаление опухоли (95—100%), субтотальное удаление (90—95%), неполное удаление (50—90%) и биопсия (<50%) [34].

J. Fischer и соавт. проанализировали влияние объема циторедукции при нейрогенных опухолях на прогноз болезни [35]. В исследование вошли 179 пациентов с нейробластомой со стадией I-III по INSS в возрасте более 18 мес, из которых у 134 (74,9%) пациентов опухоль имела абдоминальную локализацию. Медиана возраста составила 3,6 (1,5—20,8) лет. Медиана наблюдения составила 10,2 (0,5—17,3) лет. До или во время индукционной химиотерапии полное удаление было достигнуто у 83 (46,4%) пациентов, субтотальное удаление — у 14 (7,8%), неполное удаление — у 13 (7,3%) и биопсия — у 69 (38,5%) больных. Наиболее радикальная операция при первом вмешательстве была достигнута у 106 (59,2%) пациентов при повторном вмешательстве у 73 (40,8%) лиц. Наличие 1 и более факторов риска IDRF встречалось у 70 (39,1%) пациентов. Пятилетняя бессобытийная выживаемость и 5-летняя выживаемость без локального рецидива после полного удаления опухоли при первом оперативном вмешательстве составили 82,8±3,4% и 87,1±3,1% соответственно. Общая выживаемость — 90,8±2,7%. Пятилетняя бессобытийная выживаемость и 5-летняя выживаемость без локального рецидива после субтотального удаления опухоли при первом оперативном вмешательстве составили 59,8±9,0% и 62,7±9,0% соответственно. Общая выживаемость — 75,4±8,1%. Пятилетняя бессобытийная выживаемость и 5-летняя выживаемость без локального рецидива после неполного удаления опухоли при первом оперативном вмешательстве составили 58,0±10,2% и 66,2±10,5% соответственно. Общая выживаемость — 70,5±9,4%. Одному пациенту была выполнена биопсия, спустя 8 мес он умер после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Анализ подгрупп согласно классификации INSS показал, что всем пациентам с I стадией болезни выполнено радикальное хирургическое удаление. У пациентов со II стадией достоверной разницы БСВ (p=0,901), выживаемости без локального рецидива (p=0,520), ОВ (p=0,446) между полным удалением, субтотальным и неполным удалением не было. Однако у пациентов с III стадией по INSS выявлена статистическая значимость в зависимости от степени резекции при БСВ (p=0,032) и выживаемости без локального рецидива (p=0,034), но не при ОВ (p=0,053). При анализе пациентов с III стадией по INSS и наличием амплификации MYCN (n=29) объем резецированной опухоли влиял на БСВ (p=0,001), выживаемость без локального рецидива (p=0,001) и ОВ (p=0,002), в то время как у пациентов без амплификации MYCN (n=35) похожих результатов не отмечалось (БСВ p=0,411, выживаемость без локального рецидива p=0,177, ОВ p=0,905). Таким образом, авторы подчеркивают влияние объема оперативного вмешательства на прогноз заболевания, в частности у пациентов с III стадией по INSS и наличием амплификации MYCN.

T. Simon и соавт. на примере 278 пациентов проанализировали влияние объема резекции опухоли на прогноз у пациентов с IV стадией нейробластомы [36]. После индукционной ПХТ полное удаление опухоли перенесли 152 (54,7%) пациента, субтотальное удаление — 68 (24,5%) и неполное удаление — 17 (6,1%) больных; 12 (4,3%) пациентам выполнена биопсия, первичное удаление опухоли (без ПХТ) выполнено 25 (9%) лицам. Авторы пришли к выводу, что у пациентов ≥18 мес с IV стадией нейробластомы объем удаленной опухоли не влияет на частоту локального рецидива и общий прогноз.

Подсчет объема резекции является важным этапом при выполнении оперативного вмешательства по поводу нейрогенных опухолей, в особенности при местнораспространенных типах заболевания группы высокого риска с наличием факторов риска IDRF. D. von Allmen и соавт. в 2017 г. провели сравнение оценки объема удаленной опухоли интраоперационно хирургом и с помощью послеоперационной визуализации в рамках исследования Children’s Oncology Group (COG) A3973 [37]. В качестве критерия удаленной опухоли учитывали объем ≥90% и ≤90%. Проанализированы 84 пациента, частота совпадений составила 63% (simple k = –0,0301). Кроме того, в более раннем исследовании 2005 г. D. von Allmen и соавт. частота совпадений оценки удаленной опухоли интраоперационно хирургом и с помощью послеоперационной визуализации составила 66% (у 44 из 68 пациентов). При полном удалении опухоли частота совпадений составила 44% (14/32 пациентов), при удалении >90% объема опухоли количество совпадений — 57% (4/7 пациентов), а при удалении опухоли от 50 до 90% объема количество совпадений составило 60% (3/5 пациентов). Таким образом, авторы на основании двух исследований делают вывод, что корреляция между оценкой объема опухоли хирургом интраоперационно и с помощью послеоперационной визуализации незначительна.

Методы хирургического удаления нейрогенных опухолей

«Золотым стандартом» хирургического лечения местнораспространенных нейрогенных опухолей забрюшинного пространства с факторами риска IDRF является срединная лапаротомия [12]. Однако за 20-летнюю историю малоинвазивной хирургии все чаще применяют лапароскопический доступ при удалении нейрогенных опухолей забрюшинной локализации, в частности надпочечников [38—40]. Считается, что наиболее безопасно проводить малоинвазивные вмешательства при небольших размерах опухоли и при отсутствии факторов риска IDRF [41].

H.O. Gabra и соавт. провели мультицентровое исследование, куда вошли 222 пациента из 16 центров [42]. Всем пациентам проведено оперативное вмешательство с использованием малоинвазивных технологий по поводу нейрогенных образований. У 144 (70%) пациентов отмечалась забрюшинная локализация опухоли, у 34 (49%) пациентов отмечалось наличие 1 и более факторов риска IDRF. Полное удаление опухоли выполнено у 122 (85%) пациентов, резецировано более 95% опухоли у 138 (95%) пациентов, менее 95% — у 6 (5%). Осложнение II и III степени согласно классификации Clavien—Dindo возникло у 12 пациентов, туда вошли хилоперитонеум, кровотечение (более 40% от объема циркулирующей крови) и ишемия почки; осложнений IV, V степени не наблюдалось. Таким образом, авторы утверждают, что наличие факторов риска IDRF не является противопоказанием для минимально инвазивной хирургии, однако многое зависит от опыта хирургической бригады, и каждый пациент с наличием данных факторов должен рассматриваться индивидуально [42].

Хирургические осложнения при удалении нейрогенных опухолей с факторами риска IDRF

После хирургических вмешательств при нейрогенных опухолях абдоминальной локализации риск осложнений составляет около 20%, большую часть из которых составляют сосудистые осложнения и послеоперационная лимфорея [43—48]. Радикальное удаление опухоли не является «золотым стандартом» при нейробластомах, так как могут наблюдаться спонтанные ремиссии, в особенности у детей до 18 мес [49—51]. Несмотря на то что принято избегать калечащих операций, частота потери почки может достигать 15% при первичных местнораспространенных опухолях [45]. Вовлечение почечных сосудов считается наиболее часто встречаемым фактором риска IDRF, при котором развиваются осложнения [43, 52]. K. Holmes и соавт. в рамках исследования HR-NBL1/SIOPEN провели наиболее крупный анализ послеоперационных осложнений у пациентов с нейробластомой IV стадии группы высокого риска [53]. Оперативное вмешательство выполнено 1531 пациенту, полное удаление выполнено 1172 (77%) и неполное — 359 (23%), в 74% случаев наблюдались факторы риска IDRF. В 7 случаях наблюдалась смерть в раннем послеоперационном периоде, причинами которой стали мезентериальная ишемия (n=2), травма магистральных сосудов (n=2), ишемия печени (n=1), билатеральная почечная ишемия (n=1), полиорганная недостаточность (n=1). Статистической разницы между полным и частичным удалением опухоли достоверно не выявлено (p=0,056). Тяжелые хирургические осложнения, исключая нефрэктомию, при полном удалении опухоли возникли у 89 (7,9%), при неполном — 53 (15,8%) (p<0,001). Нефрэктомия была выполнена при полном удалении у 86 (7,9%) пациентов, при частичном — 38 (11,9%) (p=0,028). Пятилетняя БСВ (40±0,1%) и 5-летняя ОВ (45±0,2%) были значительно выше при полном удалении опухоли по сравнению с частичной резекцией (5-летняя БСВ — 33±0,3%; 5-летняя ОВ — 0,37±0,3%; p=0,001 и p=5,004). Локальный рецидив встречался реже после полного удаления (17±0,1%) по сравнению с неполным удалением (30±0,2%; p≤0,001). Ни тяжелые хирургические осложнения, ни нефрэктомия не влияли на БСВ или ОВ.

На основании проведенного исследования авторы делают следующие выводы:

— у пациентов с нейробластомой IV стадии группы высокого риска при полном удалении первичной опухоли отмечается более высокая выживаемость и более низкая частота локального рецидива;

— индукционная ПХТ уменьшает объем первичной опухоли и васкуляризацию, тем самым уменьшая количество IDRF, что позволяет выполнить более безопасно и эффективно оперативное вмешательство, однако не устраняет полностью факторы риска IDRF;

— нефрэктомию не рекомендуется проводить перед высокодозной химиотерапией и/или ауто-ТГСК [54], однако авторы отмечают, что проведение нефрэктомии не влияет на ОВ и БСВ, независимо от того, проведена она до начала высокодозной химиотерапии или после;

— проведение полного хирургического удаления опухоли с последующей иммунотерапией (динутуксимаб бета) значительно улучшает результаты ОВ и БСВ.

Учитывая преимущественно ретроперитонеальное расположение нейрогенных опухолей с вовлечением лимфатических узлов, магистральных лимфатических протоков и их ветвей, вследствие их травматизации и пересечения, в раннем послеоперационном периоде также наиболее часто наблюдается такое осложнение, как послеоперационная лимфорея [55]. Консервативными методами лечения данного осложнения является ограничение диеты с приемом триглицеридов средней цепи [55]. В отличие от жирных кислот длинной цепи, жирные кислоты со средней цепью, минуя лимфатическую систему, попадают напрямую в портальную систему, тем самым уменьшая продукцию лимфы. Другим способом консервативного лечения является полное парентеральное питание и введение соматостатина, который представляет пептидный гормон, уменьшающий продукцию лимфы [56]. В случае неэффективного консервативного лечения прибегают к хирургическим методам: клипирование и/или коагуляция лимфатических протоков, перитонеовенозное шунтирование, применение фибринового клея и трансабдоминальная катетеризация [57, 58]. A. Froeba-Pohl и соавт. проанализировали 204 пациента с нейробластомой, которым было выполнено оперативное вмешательство. Данные пациенты составили разнородную группу по стадии заболевания и объему оперативного вмешательства [48]. Послеоперационная лимфорея возникла у 82 (40,2%) больных. Осложнение возникло в большей степени у пациентов с III и IV стадией по INSS (p=0,0001) и обширному объему оперативного вмешательства (p=0,005). Средняя продолжительность лимфореи составила 14 (1—49) дней, средний объем выделяемой лимфы 293 (0—4 л) мл. У 48 пациентов была выбрана выжидательная тактика. Полное парентеральное питание с введением соматотропина применялось у 11 (13,4%) пациентов, диета со среднецепочечными триглицеридами и соматостатином у 19 (17,1%). В качестве монотерапии диета со среднецепочечными триглицеридами применялась у 5 (6,1%) пациентов и с парентеральным питанием у 4 (4,9%). В результате авторы пришли к выводу, что снижение энтеральной нагрузки на кишечник приводит к снижению лимфореи. Применение соматостатина в комбинации с полным парентеральным питанием и диетой со среднецепочечными жирными кислотами не влияло на сокращение дней лимфореи. Выжидательная тактика продемонстрировала эффективность в случае сниженного аппетита у пациентов в раннем послеоперационном периоде.

Заключение

Таким образом, проанализировав литературные данные, можно отметить, что существует много вопросов, касающихся хирургических аспектов лечения нейрогенных опухолей. Главной проблемой остается необходимость выполнения радикальных операций у пациентов разных групп риска и методы достижения радикальности с минимальными хирургическими рисками. Кроме того, важным аспектом является определение метода более точного подсчета объема удаленной опухоли и влияние данного объема на прогноз болезни у пациентов с нейрогенными опухолями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.