Введение

На протяжении многих лет ведутся споры о тактике оперативного вмешательства у пациентов с нейробластомой группы высокого риска и наличием хирургических факторов риска (факторов риска по визуализации — IDRF) [1—6]. Учитывая множество терапевтических опций согласно протоколу Немецкой группы по изучению нейробластомы NB-2004, пациентам группы высокого риска рекомендуют удалять тот объем опухоли, который не повлечет за собой хирургических осложнений для своевременного проведения полихимиотерапии (ПХТ) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [7, 8]. Однако существует ряд исследований, в которых у пациентов с амплификацией гена MYCN отмечается корреляция между объемом удаленной опухоли и прогнозом болезни [9, 10]. Наиболее встречающимся осложнением при удалении местнораспространенной нейробластомы забрюшинного пространства является тромбоз почечных сосудов, что наиболее часто приводит к потере почки [11, 12]. В представленном клиническом наблюдении продемонстрирован опыт решения сосудистого конфликта правой почки после удаления нейробластомы забрюшинного пространства путем аутотрансплантации почки в гетеротопическую позицию.

Клиническое наблюдение

У пациента в возрасте 2 лет родителями обнаружено объемное образование брюшной полости. По месту жительства по данным компьютерной томографии (КТ) выявили образование правой почки, затем ребенку была выполнена пункционная биопсия образования и выставлен диагноз «нефробластома». По месту жительства проведена химиотерапия по протоколу Международного общества детских онкологов (SIOP) в режиме AV (Актиномицин Д, Винкристин). После 4 нед ПХТ по данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечена отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования. Проведена заочная телемедицинская консультация с последующей госпитализацией для обследования и лечения в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (НМИЦ ДГОИ). Проведено комплексное обследование в объеме лабораторных (нейронспецифическая элоназа — 539 нг/мл, лактатдегидрогеназа — 2382 ЕД/л, ферритин — 240 мкг/л) и инструментальных методов исследований (КТ грудной клетки, брюшной полости с контрастным усилением, сцинтиграфия с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (¹²³I-МЙБГ), УЗИ брюшной полости, костномозговая пункция из 4 точек, трепанобиопсия из 2 точек. В результате верифицировано МЙБГ-позитивное новообразование в забрюшинном пространстве справа, распространяющееся за среднюю линию, общим размером до 115×99×139 мм (объем 822 см³), в сравнении с инициальным КТ-исследованием констатирована отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования (рис. 1, 2). В условиях НМИЦ ДГОИ выполнена повторная биопсия опухоли, гистологически верифицирована низкодифференцированная нейробластома с высоким индексом митоз-кариорексис (МКИ), при цитогенетическом исследовании выявлена амплификация гена MYCN как неблагоприятный прогностический фактор.

Рис. 1. Инициальная компьютерная томограмма органов брюшной полости (корональная проекция) с места жительства.

Рис. 2. Компьютерная томограмма органов брюшной полости (корональная проекция) после проведения неоадъювантой химиотерапии в связи с подозрением на нефробластому.

Таким образом, пациенту выставлен диагноз: низкодифференцированная нейробластома правого надпочечника, IV стадия по INSS (International Neuroblastoma Staging System), M стадия по INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) (метастаз в правую ветвь нижней челюсти), амплификация гена MYCN. Пациент стратифицирован в группу высокого риска в рамках протокола NB-2004. Ребенку проведена ПХТ в объеме 4 курсов по схеме N5 (Винкристин, Цисплатин, Этопозид) и N6 (Винкристин, Дакарбазин, Ифосфамид, Доксорубицин) по протоколу NB-2004 для группы высокого риска. На КТ после неоадъювантной ПХТ отмечался значительный регресс объема опухоли с 822 см³ до 26 см³ (рис. 3). Образование пересекало срединную линию тела, отмечалось несколько факторов риска при визуализации. Опухоль вовлекала брюшную аорту, в толще проходили верхняя брыжеечная артерия, сосуды правой почечной ножки, также был вовлечен верхний полюс правой почки.

Рис. 3. Компьютерная томограмма органов брюшной полости (корональная проекция) после химиотерапии после неоадъювантой химиотерапии по протоколу NB-2004.

Следующим этапом с целью локального контроля пациенту выполнено оперативное вмешательство в объеме: лапаротомия, удаление опухоли забрюшинного пространства, суммарно более 98% (рис. 4).

Рис. 4. Анастомоз правой почечной артерии.

1 — правая почечная вена; 2 — правая почечная артерия; 3 — нижняя полая вена; 4 — анастомоз правой почечной артерии конец в конец; 5 — правая почка (интраоперационная фотография).

После удаления опухоли интраоперационно отмечалось отсутствие пульсации правой почечной артерии, сужение артерии в средней трети до 1,5 мм. Выполнена аппликация теплой салфеткой с раствором дротаверина на место сужения артерии — без эффекта. Начата системная гепаринизация. Проведена резекция среднего сегмента артерии с наложением анастомоза узловыми швами (Prolene 8-0) конец в конец. Пульсация артерии визуально и пальпаторно в первые минуты после наложения анастомоза удовлетворительная.

Контрольная допплерография: артериальный кровоток в паренхиме правой почки достоверно не определяется. Анастомоз иссечен, получен удовлетворительный антеградный и ретроградный кровоток. Наложен анастомоз «конец-в-конец» непрерывным швом. Пуск кровотока. Пульсация удовлетворительная. При допплерографии артериальный кровоток удовлетворительный. Через 10 мин пульсация не определялась. Артериотомия на уровне сформированного анастомоза, тромбоэкстракция катетером Фогарти из дистальной культи, получен удовлетворительный анте- и ретроградный ток крови. Контрольная допплерография: артериальный кровоток в паренхиме правой почки достоверно не определяется. Вскоре отмечено «спадение» просвета артерии дистальнее анастомоза, отсутствие пульсации. Принято решение о проведении аутотрансплантации правой почки в гетеротопическую позицию. Почечные артерия и вена пересечены, остающаяся культя правой почечной артерии лигирована. Культя правой почечной вены ушита непрерывным швом нитью PDS 5-0. Почка на непересеченном мочеточнике помещена в лоток со льдом (рис. 5). Культя артерии имеет диаметр 2 мм, длину 3 мм, в воротах почки определяется ее трифуркация на сосуды диаметром 1—1,5 мм. Культя вены имеет диаметр 3,5 мм, длину 8 мм. Перфузия почки раствором гепарина через культю артерии, получен удовлетворительный отток перфузата по почечной вене.

Рис. 5. Правая почка на этапе подготовки к имплантации.

1 — правая почечная артерия; 2 — правая почечная вена; 3 — правый мочеточник (интраоперационная фотография).

Общие, наружные и внутренние подвздошные вены и артерии справа выделены на протяжении. Внутренняя подвздошная артерия перевязана, пересечена. Почка помещена в правую подвздошную область. Выявлена диссекция интимы культи почечной артерии на ¹/₃ окружности сосуда. Проведена фиксация интимы к мышечному слою и адвентиции тремя узловыми швами (Prolene 10-0). Сформирован анастомоз между правой внутренней подвздошной артерией и правой почечной артерией с использованием техники «парашют» непрерывным швом PDS 8-0 конец в конец. Сформирован анастомоз между правой общей подвздошной веной и культей правой почечной вены непрерывным обвивным швом PDS 6-0 конец в бок. Пуск кровотока: визуально и пальпаторно пульсация артерии удовлетворительная, венозный отток удовлетворительный (рис. 6). Контроль ультразвуковой допплерографии: в паренхиме почки определяется артериальный и венозный кровоток. Время холодовой ишемии почки составило 60 минут. Проведена резекция мочеточника правой почки с формированием анастомоза «конец-в-конец» узловыми швами (PDS 6-0) на мочеточниковом стенте.

Рис. 6. Аутоимплантированная правая почка в гетеротопическую позицию.

1 — правая общая подвздошная вена; 2 — правая общая подвздошная артерия; 3 — анастомоз почечной вены и правой общей подвздошной вены; 4 — анастомоз почечной вены и правой внутренней подвздошной артерии (интраоперационная фотография).

Ребенок экстубирован и переведен из отделения реанимации и интенсивной терапии в хирургическое отделение на 1-е послеоперационные сутки. В послеоперационном периоде с целью профилактики тромботических осложнений ребенок получал гепарин под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) каждые 6 ч в значениях 60—80 с, на 3-и послеоперационные сутки переведен на низкомолекулярный гепарин. Страховочный дренаж удален на 6-е сутки после операции. По данным КТ, выполненной перед возобновлением цитостатической терапии, правая почка расположена в правой подвздошной области, ее размер составил 31×34×40 мм (размеры левой почки — 42×42×85 мм), контрастирование паренхимы сохранено, однако отмечаются участки с пониженным контрастированием, кортико-медуллярная дифференциация сохранена, чашечно-лоханочные система не расширена, эвакуация контрастного вещества несколько снижена. Подтверждена состоятельность венозного и артериального анастомозов. На 11-е сутки продолжена программная ПХТ, включающая курс N5 с заменой цисплатина на карбоплатин и курс N6 с заменой ифосфамида на циклофосфамид. Терапия была модифицирована с целью снижения риска нефротоксичности, принимая во внимание объем хирургического вмешательства. Следует отметить, что на фоне проведения ПХТ значимых повышений показателей почечной функции (креатинин, мочевина) отмечено не было. Комплексное обследование перед проведением этапа ауто-ТГСК зафиксировало очень хороший частичный ответ, незначительный остаточный компонент опухоли являлся МЙБГ-негативным. Выполненная реносцинтиграфия продемонстрировала снижение функции правой почки, разделительная функция почек в процентном отношении была равна 89,4% слева и 10,6% справа. В последующем пациенту проведены предписанные элементы терапии, включающие ауто-ТГСК (режим треосульфан/мелфалан), дифференцировочную терапию 13-цис-ретиноевой кислотой и иммунотерапию анти-GD2-моноклональными антителами. После завершения лечения у ребенка констатирована ремиссия. От момента операции до последнего катамнестического осмотра прошло 34 мес, на КТ размеры правой почки существенно не изменились, зарегистрирован удовлетворительный кровоток и своевременное констатирование паренхимы аутотрансплантированной почки (рис. 7).

Рис. 7. Компьютерная томограмма органов брюшной полости (корональная проекция) спустя 12 мес после аутотрансплантации правой почки в гетеротопическую позицию.

Обсуждение

Около половины пациентов с диагнозом «нейробластома» статифицируются в группу высокого риска. Несмотря на проведение мультимодальной терапии, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет менее 50% [13]. Хирургическое лечение у пациентов с нейробластомой группы высокого риска, в частности с наличием амплификации гена MYCN, играет немаловажную роль. Однако существуют противоречивые данные о влиянии объема выполненной резекции на прогноз болезни у пациентов с разными стадиями согласно классификации INSS.

J. Fischer и соавт. проанализировали влияние объема хирургического вмешательства при локализованных формах нейробластомы на прогноз заболевания [10]. В исследование вошли 179 пациентов со стадией I—III по INSS в возрасте >18 мес, из которых у 134 (74,9%) пациентов опухоль имела абдоминальную локализацию. Медиана наблюдения составила 10,2 лет (разброс — 0,5—17,3 года). Анализ подгрупп согласно классификации INSS, показал, что всем пациентам с I стадией заболевания выполнено радикальное хирургическое удаление. У пациентов со II стадией достоверной разницы показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) (p=0,901), выживаемости без локального рецидива (p=0,520), ОВ (p=0,446) между полным удалением, субтотальным и неполным удалением не было. Однако у пациентов с III стадией по INSS выявлена статистически значимое влияние степени резекции на показатели БСВ (p=0,032) и выживаемости без локального рецидива (p=0,034), но не на показатели ОВ (p=0,053). При анализе пациентов с III стадией по INSS и наличием амплификации гена MYCN (n=29) объем резецированной опухоли в ходе «лучшей» операции влиял на показатели БСВ (p=0,001), выживаемость без локального рецидива (p=0,001) и ОВ (p=0,002), в то время как у пациентов без амплификации гена MYCN (n=35) похожих результатов не отмечалось (БСВ p=0,411, выживаемость без локального рецидива p=0,177, ОВ p=0,905).

Альтернативные результаты получил S. Thorsten и соавт. на примере 278 пациентов у пациентов с IV стадией нейробластомы [9]. Авторы пришли к выводу, что у пациентов ≥18 мес с IV стадией нейробластомы объем удаленной опухоли не влияет на частоту локального рецидива и общий прогноз.

Несмотря на противоречивые результаты и стремление хирургов всячески снижать хирургические риски, частота повреждений или потери почки при удалении местнораспространенной нейробластомы может достигать 15% [14], так как вовлечение сосудов почки является наиболее частым фактором риска при визуализации (IDRF) [15, 16].

Аутотрансплантация почек у детей описана в мировой хирургии и может применяться в некоторых случаях при некупируемой ренальной гипертензии, связанной с врожденными аномалиями почечных сосудов [17]. Технические сложности аутотрансплантации почки у ребенка могут возникнуть на этапе формирования сосудистых анастомозов, так как диаметр сосудов мал, что требует микрохирургических навыков в формировании сосудистого шва и наличие дополнительного инвентаря: операционная оптика, микрохирургический инструментарий и шовный материал.

Профилактика тромботических осложнений играет важную роль в интра- и послеоперационном периоде у детей, которым выполнялись вмешательства на жизненноважных висцеральных ветвях магистральных сосудов. В нашем Центре гепаринопрофилактика начинается интраоперационно, болюсно вводится гепарин 15 Ед/кг/час, далее продолжается продленная инфузия гепарина под контролем АЧТВ каждые 6 ч с целевыми значениями 60—80 с на протяжении первых 3—7 послеоперационных суток. Далее совместно с гемостазиологом проводится подбор индивидуальной дозы низкомолекулярного гепарина, профилактика и лечение которым проводится в индивидуальных сроках, в среднем 1—3 мес. При трансплантации почки сосудистый тромбоз возникает, как правило, в первые 7 дней после операции, чем обусловлено применение интенсивной гепаринизации в первые сутки после вмешательства [18]. Однако общепризнанная схема гепаринопрофилактики у детей, перенесших трансплантацию почки, как и у пациентов которым выполнялись реконструкции почечных и иных висцеральных сосудов, отсутствует [19—22]. K. Buder и соавт. провели опрос среди 80 центров из 37 стран, практикующих трансплантацию почки у детей, о применении тромбопрофилактики после трансплантации [23]. В 96% учреждений проводится послеоперационная тромбопрофилактика, наиболее часто применяют низкомолекулярный гепарин (89%), реже нефракционированный гепарин (69%) и ацетилсалициловую кислоту в 55%. Предложены 10 различных схем тромбопрофилактики: в 51% случаев использовался один препарат и в 48% — два препарата последовательно. Тромбопрофилактика начиналась в первые 24 ч от момента трансплантации почки. В выводах авторы подчеркнули отсутствие единой схемы тромбопрофилактики у детей при трансплантации почки и преимущество низкомолекулярных гепаринов при данном оперативном вмешательстве. Однако стоит отметить, что применение низкомолекулярных гепаринов в раннем послеоперационном периоде после удаления опухоли, включая циторедукцию при нейробластоме, чревато неконтролируемым кровотечением, учитывая продолжительность действия низкомолекулярных гепаринов (в среднем 6—8 ч) [24]. Таким образом, в первые 3—7 дней после оперативного вмешательства мы используем нефракционированный гепарин (период полувыведения — 30—60 мин) для снижения риска массивного неконтролируемого кровотечения в раннем послеоперационном периоде. В мировой литературе встречаются единичные наблюдения аутотрансплантации органов у детей с солидными опухолями, наиболее часто данная методика применяется у пациентов с билатеральной нефробластомой [25].

Резюмируя вышесказанное, остается спорным объем оперативного вмешательства у пациентов с нейробластомой различной стадии, группой риска и генетическими маркерами, однако при возникновении хирургического конфликта в сосудах почки аутотрансплантация может стать альтернативной нефрэктомии, но применение данного метода требует определенных навыков и оснащения.

Заключение

Таким образом, аутотрансплантация почки при удалении местнораспространенной нейробластомы с хирургическими факторами риска может быть альтернативой нефрэктомии при наличии сосудистого конфликта и вовлечении почечной ножки в опухоль. Однако эта операция является вынужденной необходимостью при хирургии нейробластомы и не рекомендуется к рутинному использованию, т. к. требует специального хирургического оснащения, опыта членов операционной бригады и имеет риск тромботических или геморрагических осложнений в послеоперационном периоде вследствие отсутствия единого подхода антитромботической профилактики в педиатрической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.