Список сокращений

АИКК — антиингибиторный коагулянтный комплекс

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения

ГА — гемофилия А

ДААТ — двойная антиагрегантная терапия

ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

иГА — ингибиторная гемофилия А

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МААТ — моноантиагрегантная терапия

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ОЦК — объем циркулирующей крови

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

ПШД — препараты шунтирующего действия

ТМА — тромботическая микроангиопатия

ЦВК — системы центрального венозного доступа

FVIII — фактор свертывания крови VIII

rFVIIa — эптаког альфа (активированный)

WFH — Всемирная федерация гемофилии

Введение

Операции и инвазивные процедуры представляют особый риск для пациентов с гемофилией. Однако эти процедуры могут быть безопасно выполнены при обеспечении тщательного предоперационного планирования, надлежащего гемостаза, а также оптимального послеоперационного восстановления и реабилитации [1].

В настоящее время в России эмицизумаб одобрен в качестве терапевтической опции для пациентов с ингибиторной, тяжелой неингибиторной формой и средней формой гемофилии А с тяжелым фенотипом кровотечений. С 2021 г. препарат стал широко доступен врачам и пациентам благодаря включению в Программу высокозатратных нозологий.

Эмицизумаб имеет молекулярную структуру, отличную от других препаратов, применяемых ранее при гемофилии А. В связи с этим вопросы оказания хирургической помощи пациентам, получающим эмицизумаб, становятся крайне актуальными для врачей гематологов и хирургов, оказывающих помощь пациентам с гемофилией.

Группой экспертов были разработаны методические рекомендации, целью которых является упростить принятие решения при проведении хирургических вмешательств и инвазивных манипуляций у пациентов с гемофилией А, получающих профилактическую терапию эмицизумабом.

Глава 1. Методология и материалы

1.1. Методология и материалы

Литературный поиск по ключевым словам «hemophilia», «emicizumab» и «surgery» в базе PubMed и GoogleAcademia был проведен и выявил 554 публикации, которые включали в себя рекомендации по ведению пациентов, результаты клинических исследований, описания клинических наблюдений и серий клинических случаев. Дополнительный поиск осуществлен в постерных докладах, представленных на конгрессах American Society of Haematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis и European Association for Haemophilia and Allied Disorders. После исключения публикаций, дублирующих информацию, либо не содержащих информацию о результатах проведения хирургических вмешательств у пациентов, получающих эмицизумаб, финально отобраны 55 публикаций.

На основании полученных данных группой авторов были разработаны главы рекомендаций. После получения комментариев от практикующих врачей, оценки доступности понимания и важности рекомендаций для повседневной практики, окончательная версия методических рекомендаций была оценена по 5-балльной шкале: 5 — строго рекомендовано, 4 — рекомендовано, 3 — сомнительная рекомендация, 2 — не рекомендовано, 1 — строго не рекомендовано. В случае, если 80% и более авторов строго согласны или согласны с рекомендацией, она считается принятой и включается в финальную редакцию документа. Финальная редакция была представлена на совете экспертов и утверждена резолюцией совета.

1.2. Актуализация

На настоящий момент в рамках клинических исследований HAVEN 1—4, STASEY и ATHN7 суммарно проведено 332 малых хирургических вмешательства (стоматологические, эндоскопические, удаление ЦВК и т.д.) и 38 больших хирургических вмешательств (ортопедические операции, абдоминальные операции, аппендэктомия и т.д.) [2—4]. Кроме того, найдены описания клинических случаев 173 малых и 72 больших хирургических вмешательств, включая один случай стентирования коронарных сосудов [5—15]. Таким образом, в настоящий момент найдена опубликованная информация о 505 малых и 110 больших оперативных вмешательствах у пациентов с гемофилией А, получающих эмицизумаб. В России на момент написания настоящих рекомендаций проведено 109 малых и 46 больших хирургических вмешательств, в том числе 14 больших вмешательств не ортопедического профиля.

Существующие в других странах рекомендации и накопленный опыт позволяют сформировать методические рекомендации оказания хирургической помощи пациентам, получающим эмицизумаб.

Глава 2. Классификация операций в соответствии с риском кровотечений

— Рекомендуется проводить оценку риска развития интра- и послеоперационного кровотечения для принятия решения о необходимости и/или определения необходимого объема гемостатической терапии (см. табл.1).

Таблица 1. Классификация инвазивных процедур и оперативных вмешательств в зависимости от ассоциированного риска кровотечений [16]

Глава 3. Общая подготовка к оперативным вмешательствам и анестезиологическое пособие

3.1. Общая информация

— Отмена, изменение дозы или графика введения эмицизумаба перед проведением хирургического вмешательства не требуется независимо от риска послеоперационного кровотечения [15, 17, 18];

— Необходимо оценить риск послеоперационного кровотечения перед проведением оперативных вмешательств для принятия решения об объеме гемостатической терапии (см. главу 2);

— Особые меры предосторожности должны быть приняты у пациентов с гемофилией с ингибиторами FVIII: необходимо подготовить достаточный объем препаратов шунтирующего действия (ПШД), последующее наблюдение должно быть согласовано с гематологом и спланировано заранее [1];

— Плановые вмешательства рекомендуется проводить после завершения пациентом нагрузочного режима введения эмицизумаба [19];

— При проведении экстренного хирургического вмешательства необходимо связаться с гематологом/ЛПУ, указанным в информационной карточке пациента, для согласования тактики ведения пациента [18];

— Плановые хирургические вмешательства рекомендуется проводить в ЛПУ, имеющем опыт оперативных вмешательств у пациентов с гемофилией;

— Плановые оперативные вмешательства рекомендуется проводить в первые дни недели и в начале дня для оптимального обеспечения поддержки лаборатории и с учетом графика заполняемости банка крови;

— При операциях на органах брюшной полости и грудной клетки эндоскопический доступ является предпочтительным как менее травматичный;

— При потребности в проведении нескольких оперативных вмешательств рекомендуется проведение сочетанных операций [20];

— Наблюдение пациента должно осуществляться командой специалистов: хирург, гематолог, анестезиолог-реаниматолог, врач лабораторной диагностики, реабилитолог и медицинская сестра;

— Для пациентов с гемофилией, перенесших хирургическое вмешательство, связанное с ВТЭО, рекомендовано отдавать предпочтение нефармакологическим методам тромбопрофилактики [1];

— При необходимости применения антиагрегантов для тромбопрофилактики у пациентов, получающих эмицизумаб, рекомендовано назначение МААТ (аспирина или клопидогрела) [21];

— Назначение ДААТ/ПОАК для тромбопрофилактики у пациентов, получающих эмицизумаб, не рекомендовано [21]. При необходимости назначения ДААТ/ПОАК пациентам, получающим эмицизумаб, рекомендуется связаться с гематологом.

Комментарии

При выполнении сочетанных операций снижается число госпитализаций, анестезиологическая нагрузка на пациента, требуется меньший суммарный объем заместительной терапии. При этом сочетанные операции имеют сопоставимые показатели по частоте возникновения интра- и послеоперационных осложнений, продолжительности госпитализации и длительности временной нетрудоспособности в сравнении с поэтапными вмешательствами [22].

В отличие от фармакологической тромбопрофилактики, нефармакологические методы тромбопрофилактики не связаны с повышением риска кровотечений. В целом, WFH не рекомендует широкое применение фармакологической тромбопрофилактики у пациентов с гемофилией при проведении обширных хирургических процедур, и решение в пользу антитромботических препаратов должно оцениваться в каждом случае индивидуально и только при высоких рисках тромбоза. Для принятия рационального и взвешенного решения об антикоагулянтной терапии у пациента с гемофилией необходимо оценить индивидуальный риск кровотечения и тромбоза. Для пациентов с гемофилией, у которых соотношение риска кровотечения и тромбоза позволяет назначить антикоагулянты, WFH рекомендует применять те же подходы, что и в общей популяции при условии адекватной заместительной терапии. У пациентов с иГА назначение антитромботической терапии возможно только на фоне применения эмицизумаба [1]. У пациентов с тяжелой гемофилией А без ингибиторов FVIII, получающих эмицизумаб, назначение МААТ возможно и безопасно. В настоящее время недостаточно данных о применении ДААТ или ПОАК у пациентов, получающих эмицизумаб [21].

3.2. Лабораторный контроль

— Необходимо определить наличие/отсутствие ингибиторов FVIII перед любым плановым хирургическим вмешательством, если ранее о наличие ингибиторов FVIII у пациента не сообщалось [1];

— При выявлении ингибитора гемостатическая терапия в предоперационном и послеоперационном периоде осуществляется только препаратами шунтирующего действия (rFVIIa или АИКК);

— При экстренном хирургическом вмешательстве рекомендуется приступить к операции, не дожидаясь результата определения ингибитора FVIII. В случае необходимости — произвести коррекцию гемостатической терапии по результатам теста;

— У пациентов без ингибиторов FVIII до операции рекомендовано повторно провести определение ингибиторов FVIII через 4 и 12 нед после интенсивной терапии препаратами FVIII и проведения хирургического вмешательства [1];

— Не рекомендовано ориентироваться на результаты клоттингового теста АЧТВ у пациентов, получающих эмицизумаб, из-за искажения результатов [23];

— Необходимо применять хромогенный метод с использованием бычьих реагентов для определения активности FVIII и титра ингибитора у пациентов, получающих эмицизумаб или остановивших терапию эмицизумабом менее 6 мес тому назад.

Комментарии

Интенсивная заместительная терапия препаратами FVIII и хирургическое вмешательство являются факторами, повышающими риск развития ингибиторов FVIII. Поэтому, после проведения обширных хирургических вмешательств, особенно при применении интенсивной терапии препаратами FVIII, следует повторно обследовать пациентов на наличие ингибиторов к FVIII через 4 и 12 нед после операции [1].

Эмицизумаб в отличие от FVIII не требует активации тромбином. Так как время, необходимое для активации FVIII, учтено при проведении некоторых одностадийных лабораторных тестов коагуляции, например, АЧТВ, то у пациентов, получающих эмицизумаб, эти тесты будут давать искаженные результаты. Из-за этого все тесты, основанные на АЧТВ, включая одностадийный анализ активности FVIII и анализ Неймегена-Бетезда, будут также давать искаженные результаты. Это необходимо учитывать при назначении и интерпретации результатов лабораторных тестов у больных, получающих эмицизумаб, и тех, кому препарат был отменен менее 6 мес тому назад [24, 25].

3.3. Анестезиологическое пособие

— Нейроаксиальная (эпидуральная, спинальная) анестезия противопоказана пациентам с гемофилией, в том числе тем, кто получает профилактическую терапию эмицизумабом [1, 17].

Комментарии

Сообщения о частоте развития осложнений при проведении нейроаксиальной анестезии у пациентов с гемофилией, имеющиеся в настоящее время, носят противоречивый характер и, учитывая необратимость осложнений, в рутинной практике следует предпочитать более безопасные методы анестезии [26].

Глава 4. Хирургические вмешательства с низким риском кровотечений у пациентов, получающих эмицизумаб

4.1. Лабораторный контроль

— Необходимо определить наличие/отсутствие ингибиторов FVIII перед любым плановым хирургическим вмешательством, если ранее о наличие ингибиторов FVIII у пациента не сообщалось [1]. При выявлении ингибитора гемостатическая терапия в предоперационном и послеоперационном периоде осуществляется только препаратами шунтирующего действия (rFVIIa или АИКК);

— Не рекомендовано ориентироваться на результаты клоттингового теста АЧТВ у пациентов, получающих эмицизумаб, из-за искажения результатов [23];

— Необходимо применять хромогенный метод с использованием бычьих реагентов для определения активности FVIII и титра ингибитора у пациентов, получающих эмицизумаб или остановивших терапию эмицизумабом менее 6 месяцев тому назад.

— У пациентов без ингибиторов FVIII до операции рекомендовано повторно провести определение ингибиторов FVIII через 4 и 12 нед после интенсивной терапии препаратами FVIII и проведения хирургического вмешательства [1].

4.2. Анестезиологическое пособие

— При проведении операций с низким риском кровотечения, анестезиологическое пособие подбирается в соответствии с планируемым объемом операции (в/в, местный, общий наркоз);

— Нейроаксиальная (эпидуральная, спинальная) анестезия противопоказана пациентам с гемофилией, в том числе тем, кто получает профилактическую терапию эмицизумабом [1, 17].

4.3. Гемостатическая терапия

— Отмена или изменение режима введения эмицизумаба в течение предоперационного, интраоперационного и послеоперационного периода не требуется [15, 17, 18];

— Рекомендовано применение транексамовой кислоты в дозе 10 мг/кг внутривенно или 25 мг/кг перорально за 2 ч до вмешательства [27];

— Дополнительного профилактического введения препаратов FVIII/ПШД перед вмешательствами с низким риском кровотечения в большинстве случаев не требуется [1, 28, 29];

— В случае необходимости возможно введение 1 дозы препарата FVIII при вмешательствах с малым риском кровотечений из расчета 30—50 МЕ/кг однократно за 30—40 мин до вмешательства у пациентов с гемофилией А без ингибиторов FVIII;

— В случае необходимости возможно введение rFVIIa при вмешательствах с малым риском в дозе 90 мкг/кг за 15—30 мин до вмешательства у пациентов с иГА [2].

Комментарии

В связи с тем, что период полувыведения эмицизумаба составляет 26,7 дней, полное выведение препарата ожидается не ранее, чем через ~20 нед. Поэтому отмена эмицизумаба перед любым видом вмешательств или манипуляций является нецелесообразной [23].

У пациентов, получающих эмицизумаб, можно применять транексамовую кислоту, независимо от наличия/отсутствия ингибиторов FVIII, так как, согласно современным данным, эмицизумаб не влияет на безопасность и/или эффективность транексамовой кислоты [30, 31].

WFH не рекомендует дополнительное введение препаратов фактора у пациентов с гемофилией А, получающих эмицизумаб, при проведении инвазивных процедур или хирургических вмешательств с низким риском послеоперационного кровотечения. В крайних случаях возможно однократное применение препаратов FVIII или ПШД [1].

4.5. Послеоперационное ведение

— Не требуется дополнительной гемостатической терапии в случае отсутствия или незначительного послеоперационного кровотечения;

— Рекомендовано обеспечить медицинское наблюдение в послеоперационном периоде в течение не менее 24 ч;

— Пациентам с иГА, получающим эмицизумаб, для купирования кровотечения в послеоперационном периоде рекомендовано отдавать предпочтение препаратам rFVIIa;

— При отсутствии препаратов rFVIIa возможно применение АИКК в дозе 15—25 Ед/кг каждые 12 ч, но не более 100 Ед/кг в сутки [28, 30, 32];

— Совместное применение АИКК и транексамовой кислоты противопоказано [33] из-за повышения риска тромбообразования;

— В случае развития чрезмерного послеоперационного кровотечения см. схему №1 для пациентов с гемофилией А без ингибиторов FVIII и схему №2 для пациентов с иГА (глава 9).

Комментарии

В исследовании III фазы HAVEN1 у 8 больных было зарегистрировано 2 тромботических явления и 3 случая ТМА. Все тромботические явления и ТМА произошли у больных, которые самостоятельно вводили АИКК для купирования кровотечений в дозах >100 ед/кг в течение >24 ч [34].

Дальнейшие исследования фармакодинамического взаимодействия эмицизумаба и АИКК in vitro показали, что совместное введение в плазму АИКК и эмицизумаба имеет синергетический эффект и приводит к гиперкоагуляции. Авторы исследования объясняют это наличием в АИКК FIXa и FX, которые являются субстратами для эмицизумаба [35].

Данные тромбоэластографии и анализа образования тромбина in vitro и описания клинических случаев показали, что применение АИКК в дозе 15—25 Ед/кг эффективно у больных иГА, которые получали эмицизумаб [36], и такие дозы могут быть применимы и эффективны для купирования послеоперационных кровотечений, особенно при вмешательствах с низким риском кровотечений.

Глава 5. Хирургические вмешательства с высоким риском кровотечений у пациентов, получающих эмицизумаб

Принципы оказания помощи при вмешательствах с высоким риском кровотечений применимы к операциям как ортопедического, так и не ортопедического профиля.

5.1. Лабораторный контроль и общие рекомендации

— Необходимо определить наличие/отсутствие ингибиторов FVIII перед любым плановым хирургическим вмешательством, если ранее о наличии ингибиторов FVIII у пациента не сообщалось [1];

— При выявлении ингибитора гемостатическая терапия в предоперационном и послеоперационном периоде осуществляется только препаратами шунтирующего действия (rFVIIa или АИКК);

— Перед проведением оперативного вмешательства рекомендовано обеспечить объем препаратов FVIII или ПШД, необходимый для адекватного гемостаза как на период операции, так и на послеоперационный/восстановительный период [1];

— При экстренном хирургическом вмешательстве рекомендуется приступить к операции, не дожидаясь результата определения ингибиторов FVIII. В случае необходимости произвести коррекцию гемостатической терапии по результатам теста;

— При потребности в проведении нескольких оперативных вмешательств рекомендуется проведение сочетанных операций [20];

— Для пациентов с гемофилией, перенесших хирургическое вмешательство, связанное с ВТЭО, рекомендовано отдавать предпочтение нефармакологическим методам тромбопрофилактики [1];

— При необходимости применения антикоагулянтов для тромбопрофилактики у пациентов, получающих эмицизумаб, рекомендовано назначение МААТ (аспирина или клопидогрела) [21];

— Назначение ДААТ/ПОАК для тромбопрофилактики у пациентов, получающих эмицизумаб, не рекомендовано [21]. При необходимости назначения ДААТ/ПОАК пациентам, получающим эмицизумаб, рекомендуется связаться с гематологом.

5.2. Анестезиологическое пособие

— Нейроаксиальная (эпидуральная, спинальная) анестезия противопоказана пациентам с гемофилией, в том числе тем, кто получает профилактическую терапию эмицизумабом [1, 17].

5.3. Проведение эндоскопических процедур

— Рекомендовано применение транексамовой кислоты в дозе 10 мг/кг внутривенно или 25 мг/кг перорально за 2 ч до вмешательства [27]. Дополнительное профилактическое введение препаратов FVIII/ПШД не требуется [37];

— При проведении эндоскопии с биопсией рекомендовано введение препарата FVIII в дозе 40—50 МЕ/кг пациентам без ингибиторов FVIII или rFVIIa в дозе 90 мкг/кг пациентам с иГА перед проведением процедуры для профилактики кровотечения [37].

5.4. Гемостатическая терапия

— Отмена или изменение режима введения эмицизумаба в течение предоперационного, интраоперационного и послеоперационного периода не требуется [15, 17, 18];

— Строго рекомендовано введение препаратов FVIII или rFVIIa (+/–транексамовая кислота) при проведении хирургических вмешательств с высоким риском кровотечений [37];

— При формировании обширных раневых поверхностей рекомендовано применение препаратов, снижающих местное кровотечение и пропитывание тканей: инфильтрационная анестезия местными анестетиками с адреналином, применение фибринового клея, гемостатической губки [38—40].

5.4.1. Гемостатическая терапия у пациентов с гемофилией А без ингибиторов, получающих эмицизумаб

— Предоперационно рекомендовано введение FVIII в дозе в дозе 50—60 МЕ/кг однократно за 30—40 мин до вмешательства +/– транексамовая кислота 10 мг/кг внутривенно за 2 ч до вмешательства [41];

— Интраоперационно при недостаточности гемостаза возможно дополнительное введение FVIII [41] в дозе 30—40 МЕ/кг.

5.4.2. Гемостатическая терапия у пациентов с иГА, получающих эмицизумаб

— Предоперационно рекомендовано введение препаратов rFVIIa в дозе 90 мкг/кг однократно за 15—30 мин до вмешательства +/– транексамовая кислота 10 мг/кг внутривенно за 2 ч до вмешательства [41];

— При необходимости возможно дополнительное введение rFVIIa в дозе 90 мкг/кг через 2—3 ч после первого введения.

5.4.3. Гемостатическая терапия у пациентов с иГА при отсутствии препаратов rFVIIa

— Предоперационно рекомендовано введение АИКК в дозе 15—25 Ед/кг [28, 30, 32];

— Совместное применение АИКК и транексамовой кислоты противопоказано [33] из-за повышения риска тромбообразования.

5.5. Послеоперационное ведение

— Рекомендована установка дренажей при проведении полостных операций сроком на 1 сутки для визуального контроля эффективности гемостаза;

— Общая продолжительность гемостатической терапии определяется клиническим состоянием пациента, объемом оперативного вмешательства и эффективностью гемостаза. Для оценки эффективности гемостаза рекомендовано использовать критерии, указанные в табл. 2;

Таблица 2. Критерии оценки эффективности гемостаза при хирургических вмешательствах у пациентов с гемофилией, в том числе получающих эмицизумаб [42]

— Режим дозирования и продолжительность послеоперационного ведения указаны в табл. 3;

Таблица 3. Дозы препаратов FVIII/rFVIIa и продолжительность послеоперационного введения у пациентов, получающих эмицизумаб [15]

Примечание. * — Для расчета дозы препарата FVIII для разового введения используйте следующую формулу: Разовая доза (МЕ) = вес (кг) · ожидаемое повышение активности FVIII (МЕ/кг) · 0,5

— Пациентам с иГА, получающим эмицизумаб, предпочтение следует отдавать препаратам rFVIIa;

— При отсутствии препаратов rFVIIa возможно применение АИКК в послеоперационном периоде в дозе 15—25 Ед/кг каждые 12 ч. При интенсивном кровотечении или неэффективности/слабой динамике сниженной дозы АИКК возможно повышение дозы до 25—50 Ед/кг, но не более 100 Ед/кг в сутки [28, 30, 32];

— Совместное применение АИКК и транексамовой кислоты противопоказано [33] из-за повышения риска тромбообразования;

— При применении АИКК более 24 ч рекомендовано определение количества эритроцитов и тромбоцитов в общем анализе крови для своевременной диагностики ДВС-синдрома и ТМА. При уменьшении этих показателей рекомендовано определить сывороточные концентрации билирубина, лактатдегидрогеназы, гаптоглобина, показатели функции почек, содержание в периферической крови ретикулоцитов;

— Мониторинг показателей общего анализа крови следует проводить ежедневно, пока пациент получает АИКК, и продолжать в течение 48 ч после введения последней дозы АИКК.

Комментарии

Группы экспертов UKHCDO и Германии приводят данные о том, что начальные дозы АИКК 15—25 Ед/кг могут быть эффективной и безопасной опцией для применения в хирургической практике у пациентов, получающих эмицизумаб [30, 31]. Данные, полученные in vitro (тромбоэластография и анализ генерации тромбина), подтверждают возможность применения и эффективность сниженных доз АИКК: S. Furukawa и соавт. показали, что на фоне применения эмицизумаба введение АИКК в дозе 10 ЕД/кг вызывало коагуляцию, сопоставимую с введением АИКК в дозе 100 ЕД/кг без эмицизумаба [36].

Имеются убедительные данные, что применение транексамовой кислоты вместе с антигемофильными препаратами при проведении хирургических манипуляций у пациентов с гемофилией А приводит к снижению числа интра- и послеоперационных кровотечений. Это, в свою очередь, снижает потребность в заместительной терапии препаратами FVIII и ПШД, меньшей потребности в гемотрансфузиях и снижению объема переливаемых компонентов крови [43]. При этом применение транексамовой кислоты не показало повышения риска тромбозов независимо от объема операции [44].

У пациентов, получающих эмсицизумаб, можно применять транексамовую кислоту, независимо от наличия/отсутствия ингибиторов к FVIII, так как согласно современным данным эмицизумаб не влияет на безопасность и/или эффективность транексамовой кислоты [30, 31].

Глава 6. Экстренные хирургические вмешательства и травмы у пациентов, получающих эмицизумаб [15, 45]

У пациентов, получающих профилактику эмицизумабом, могут возникнуть травмы или ситуации, требующие неотложного вмешательства.

— Врачу отделения неотложной помощи рекомендовано незамедлительно связаться с центром лечения гемофилии или лечащим врачом пациента по номеру, указанному в карточке пациента;

— Рекомендовано незамедлительно ввести препарат FVIII для пациентов с гемофилией А без ингибиторов FVIII в дозе 50—60 МЕ/кг или rFVIIa в дозе 90 мкг/кг для пациентов с иГА в случае тяжелой травмы;

— Пациентам с иГА, получающим эмицизумаб, предпочтение следует отдавать препаратам rFVIIa;

— При отсутствии препаратов rFVIIa возможно применение АИКК в дозе 15—25 Ед/кг, но не более 100 Ед/кг/сут;

— Совместное применение АИКК и транексамовой кислоты строго противопоказано [33] из-за повышения риска тромбообразования;

— Рекомендовано согласовать дальнейшее ведение пациента с гематологом.

Глава 7. Оказание стоматологической помощи пациентам, получающим эмицизумаб

При анализе оперативных вмешательств, проведенных в рамках клинических исследований, обнаружено, что стоматологические манипуляции чаще осложнялись послеоперационными кровотечениями и требовали дополнительной гемостатической терапии [46]. В связи с этим при оказании стоматологической помощи пациентам, получающим эмицизумаб, рациональным выглядит применение антифибринолитических препаратов, независимо от риска послеоперационного кровотечения, и более частое назначение профилактических доз препаратов FVIII или ПШД.

7.1. Профилактика осложнений

— Рекомендовано обучение всех пациентов с гемофилией правилам гигиены полости рта;

— Пациентам с гемофилией следует рекомендовать использование зубной щетки с мягкой или средне-жесткой щетиной для снижения риска травматизации десен;

— Рекомендовано проведение профилактических осмотров полости рта не реже 1 раза в 6 мес;

— Рекомендована профессиональная гигиеническая чистка не реже 1 раза в 6 мес для профилактики развития кариеса;

— В большинстве случаев не требуется профилактическое введение препаратов FVIII/ПШД перед профилактическим осмотром или профессиональной гигиенической чисткой зубов;

— Для снижения риска кровотечения возможно применение транексамовой кислоты при профессиональной гигиенической чистке зубов [47].

Комментарии

Для больных гемофилией важно соблюдение гигиены полости рта, что помогает предотвратить развитие пародонтоза и кариеса [48, 49]. Как международные, так и Российские национальные клинические рекомендации подчеркивают важность регулярного профилактического осмотра и ухода за полостью рта как части лечения гемофилии для детей и взрослых [1, 32].

7.2. Лабораторный контроль

— При проведении стоматологических вмешательств рекомендуется опираться на анамнестические данные и проводить определение наличия/отсутствия ингибитора FVIII только в случае отсутствия данных из анамнеза или при развитии чрезмерного кровотечения после вмешательства;

— У пациентов без ингибиторов FVIII до операции рекомендовано повторно провести определение ингибиторов FVIII через 4 и 12 нед после интенсивной терапии препаратами FVIII и проведения хирургического вмешательства [1];

— Не рекомендовано ориентироваться на результаты клоттингового теста АЧТВ у пациентов, получающих эмицизумаб, из-за искажения результатов [23];

— Необходимо применять хромогенный метод с использованием бычьих реагентов для определения активности FVIII и титра ингибитора у пациентов, получающих эмицизумаб или остановивших терапию эмицизумабом менее 6 месяцев тому назад.

7.3. Анестезиологическое пособие

— Рекомендуется применение местной анестезии по показаниями;

— Процедура местной анестезии не требует дополнительного введения препаратов FVIII или ПШД у пациентов, получающих эмицизумаб [1];

— При проведении анестезии рекомендуется использовать минимально инвазивную буккальную инфильтрацию или интралигаментарные инъекции.

Комментарии

Доступность и эффективность альтернативных путей введения местных анестетиков с низким уровнем риска, таких как интралигаментарная анестезия одного зуба или буккальные инфильтрационные инъекции с 4% раствором артикаина, являются эффективными альтернативами блокаде нижнего альвеолярного нерва и позволяют эффективно проводить стоматологические процедуры [1].

7.4. Гемостатическая терапия при проведении стоматологических манипуляций

— Отмена или изменение режима введения эмицизумаба в течение предоперационного, периоперационного и послеоперационного периода не требуется [15];

— Перед проведением стоматологических вмешательств рекомендовано оценить риск местного кровотечения и принять решение о необходимости дополнительной гемостатической терапии (см. главу 2) [1, 50];

— Рекомендовано применение транексамовой кислоты местно или перорально в дозе 25 мг/кг каждые 6—8 ч при любых стоматологических вмешательствах, независимо от риска послеоперационного кровотечения [1];

— Не рекомендовано дополнительное введение препаратов FVIII или rFVIIa при проведении профилактических осмотров, гигиенической чистке зубов, лечении кариеса и проведении анестезии у пациентов, получающих эмицизумаб [1];

— Рекомендована дополнительная гемостатическая терапия в послеоперационном периоде при проведении стоматологических вмешательств с высоким риском кровотечения (см. главу 2). Режим и продолжительность терапии указаны в табл. 4, 5 и 6;

Таблица 4. Рекомендуемая гемостатическая терапия при проведении стоматологических вмешательств у пациентов с гемофилией А без ингибиторов FVIII, получающих эмицизумаб [52]

Примечание. * — для расчета дозы препарата FVIII для разового введения используйте следующую формулу:

Разовая доза (МЕ) = вес (кг) · ожидаемое повышение активности FVIII (МЕ/кг) · 0,5;

** — ситуационно в зависимости от выраженности повреждения десны, наличия воспаления и т.д.

Таблица 5. Рекомендуемая гемостатическая терапия при проведении стоматологических вмешательств у пациентов с иГА, получающих эмицизумаб

Примечание. * — рекомендовано ввести rFVIIa в дозе 90 мкг/кг, если нет возможности наблюдения за пациентом в послеоперационном периоде

Таблица 6. Рекомендуемая гемостатическая терапия при проведении стоматологических вмешательств у пациентов с иГА при отсутствии препаратов rFVIIa

— Пациентам с иГА, получающим эмицизумаб, предпочтение следует отдавать препаратам rFVIIa;

— При отсутствии препаратов rFVIIa возможно применение АИКК для профилактики/остановки кровотечений в дозе 15—25 Ед/кг [28, 30, 32];

— Противопоказано совместное применение АИКК и транексамовой кислоты [33] ввиду повышения риска тромбообразования;

— После удаления зуба рекомендовано наложение давящей повязки на лунку, местное применение антифибринолитиков и гемостатической губки или наложение швов на рану [1]. Возможно применение гемостатической (желатиновой) губки или марли, пропитанной транексамовой кислотой, для улучшения местного гемостаза [51];

— В послеоперационном периоде пациентам рекомендована мягкая диета в течение 3—5 дней и бережная чистка для сохранения сгустка и заживления раны в лунке зуба [1];

— Пациенту необходимо дать рекомендации о неотложном обращении к врачу/в скорую помощь при продолжительных кровотечениях и/или затруднениях с речью, глотанием или дыханием после стоматологической операции.

Комментарии

Системные или местные антифибринолитики (например, транексамовая кислота) эффективны при проведении стоматологических вмешательств и могут снизить потребность в заместительной терапии факторами или ПШД [47, 53, 54]. I. Hewson и соавт. опубликовали клинические исходы 113 удалений зубов у 37 пациентов с гемофилией и 13 пациентов с болезнью Виллебранда. 31 удаление потребовало хирургического вмешательства. Для профилактики кровотечения применялась транексамовая кислота и ушивание лунки, заместительной терапии не проводилось. Послеоперационное кровотечение наблюдалось только у 4 пациентов из 50 [55].

У пациентов, получающих эмицизумаб, можно применять транексамовую кислоту независимо от наличия/отсутствия ингибиторов к FVIII, так как согласно современным данным эмицизумаб не влияет на безопасность и/или эффективность транексамовой кислоты [30, 31].

Глава 8. Приложения

Схема 1. Этапы планового хирургического вмешательства у пациента, получающего эмицизумаб.

Схема 2. Алгоритм принятия решений при проведении хирургического вмешательства с низким риском послеоперационного кровотечения у пациента, получающего эмицизумаб.

Схема 3. Алгоритм принятия решений при проведении хирургического вмешательства с высоким риском послеоперационного кровотечения у пациента, получающего эмицизумаб.

Схема 4. Алгоритм принятия решений при остановке послеоперационного кровотечения у пациента с иГА, получающего эмицизумаб.

Схема 5. Алгоритм принятия решений при остановке послеоперационного кровотечения у пациента с гемофилией А без ингибиторов FVIII, получающего эмицизумаб.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке методических рекомендаций, получении и анализе фактических данных, написании, редактировании, проверке и утверждении текста методических рекомендаций.

Этическое утверждение. Не требуется.

Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.